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牛血清白蛋白-Cu^(2+)结合过程中盐酸小檗碱的变构效应

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化学学报 2008年第17期66卷 1967-1973页

作者：刘雪锋李磊方云江南大学化学与材料工程学院无锡214122

用核磁共振(1HNMR)、圆二色谱(CD)、荧光光谱(FS)以及紫外光谱(UV)技术考察了中药有效成分盐酸小檗碱(BC)对牛血清白蛋白(BSA)-Cu2+结合过程的变构效应,得到分别表征BSA内源荧光猝灭、BSA-Cu2+复合物稳定性以及Cu2+在BSA分子上的结合位... 详细信息

用核磁共振(1HNMR)、圆二色谱(CD)、荧光光谱(FS)以及紫外光谱(UV)技术考察了中药有效成分盐酸小檗碱(BC)对牛血清白蛋白(BSA)-Cu2+结合过程的变构效应,得到分别表征BSA内源荧光猝灭、BSA-Cu2+复合物稳定性以及Cu2+在BSA分子上的结合位点发生变构的定量效应参数βQ(βA和βn)和效率参数γQ(γA和γn).结果表明,BC对Cu2+猝灭BSA内源荧光呈负变构效应(0变构效应(βA>1,βn>1);变构效应随BC浓度增加而增强,BC对BSA-Cu2+复合物稳定性的变构效率明显高于其对荧光猝灭和结合位点的变构;BSA分子构象转变是变构效应的主要原因.

关键词：变构效应变构系数变构效率系数盐酸小檗碱牛血清白蛋白

N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚基相关位点的变构效应

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生物物理学报 2011年第7期27卷 596-607页

作者：徐艳兰朱永平浙江大学医学院毒理研究室杭州310058

N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体是中枢神经系统重要的离子型谷氨酸受体,其NR2B亚基通过与细胞内多种蛋白质发生作用,在NMDA受体功能中扮演着重要角色。本文在介绍NMDA受体NR2B亚基结构及表达分布的基础上,重点对其... 详细信息

N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)受体是中枢神经系统重要的离子型谷氨酸受体,其NR2B亚基通过与细胞内多种蛋白质发生作用,在NMDA受体功能中扮演着重要角色。本文在介绍NMDA受体NR2B亚基结构及表达分布的基础上,重点对其变构效应的相关位点进行探讨,并对各位点间的相互联系进行了简单概括。

关键词： N-甲基-D-天冬氨酸受体 NR2B亚基结合位点变构效应

Ⅰ型细胞因子信号与变构效应的关系：IL-21受体动力学模似和IL-2变构区域预测

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Ⅰ型细胞因子信号与变构效应的关系：IL-21受体动力学模似和IL-2...

作者：梅龙灿华中师范大学

学位级别：硕士

白细胞介素-21（IL-21）和白细胞介素-2（IL-2）属于同一家族的Ⅰ型细胞因子,对免疫系统具有调节作用,能够诱导其靶细胞的分裂增殖。IL-21与其受体结合后激活受体,引发一系列下游信号传导,目前其受体信号传导的机理仍不清楚。此外,IL-2... 详细信息

白细胞介素-21（IL-21）和白细胞介素-2（IL-2）属于同一家族的Ⅰ型细胞因子,对免疫系统具有调节作用,能够诱导其靶细胞的分裂增殖。IL-21与其受体结合后激活受体,引发一系列下游信号传导,目前其受体信号传导的机理仍不清楚。此外,IL-2高效突变体的发现并没有解释残基突变引起的结构变化。我们首先从结构方面分析IL-21受体从非激活状态转变为激活状态所发生的构象变化,期望能够帮助我们理解IL-21如何选择不同的信号途径来行使不同的免疫调控功能。IL-21 受体由两条异源受体链组成:IL-21 细胞因子特有的 IL-21Rα 受体和公共受体IL-21Rγ。本文中我们主要研究了静息状态时IL-21受体跨膜区和胞内域的构象状态,以及IL-2中变构效应引起的结构变化。具体内容如下:（1）我们使用计算机模建方法构建出IL-21Rα和IL-21Rγ受体跨膜螺旋结构。在二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）双层膜环境中,我们使用分子动力学模拟的方法模拟两段跨膜螺旋结构从完全分离到二聚化的过程,得到稳定的跨膜区二聚体构象。跨膜区是传递跨膜信号的重要桥梁,从分子模拟获得的静息状态时受体跨膜区可能的构象状态能够帮助我们理解受体激活的分子机理。（2）多类细胞因子受体胞内域与细胞膜的作用已有报道,细胞膜参与调节受体信号传导被广泛关注。我们使用计算方法并结合实验技术（表面等离子共振,核磁共振）探究IL-21Rγ受体胞内域蛋白与细胞膜磷脂的相互作用。结果显示该胞内域蛋白能够特异性地与酸性磷脂发生作用,表明IL-21Rγ受体胞内域很可能与细胞膜内膜结合。（3）核磁实验证明氨基酸残基突变的影响能够在亲环蛋白A（CypA）的动态网络中传播,以至远离突变位点的区域。我们使用计算方法分析蛋白质CypA中的动态网络,验证了计算结果的准确性,并且进一步分析了 IL-2和IL-1β中的动态网络。比较野生型和突变型蛋白质结构的差异,我们发现由残基突变引起的结构变化倾向于发生在动态网络中,证实了蛋白质结构与其动态网络的关联。

关键词：白细胞介素IL-21受体分子模拟表面等离子共振蛋白质与细胞膜的作用残基突变变构效应动态网络

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蛋白质结合小分子（离子）物质及变构效应

蛋白质结合小分子（离子）物质及变构效应

作者：李磊江南大学

学位级别：硕士

小分子（离子）与生物大分子相互作用的研究是探索各类小分子（离子）生物学效应和功能的基本途径之一,此类课题的研究有助于人们从分子层面了解生命过程。采用荧光光谱（FS）、紫外光谱（UV）研究了中药有效成分盐酸小檗碱（BC）... 详细信息

小分子（离子）与生物大分子相互作用的研究是探索各类小分子（离子）生物学效应和功能的基本途径之一,此类课题的研究有助于人们从分子层面了解生命过程。采用荧光光谱（FS）、紫外光谱（UV）研究了中药有效成分盐酸小檗碱（BC）在胃蛋白酶（pepsin）分子上的结合过程,应用核磁共振（1H NMR）技术研究了BC、苯甲酸钠、葡萄糖、维生素C（VC）与牛血清白蛋白（BSA）和胃蛋白酶（pepsin）相互作用的关键结合部位以及咪唑型离子液体与BSA相互作用的关键结合部位。为探讨离子液体的潜在毒性,采用多种光谱手段研究了咪唑型离子液体与BSA的相互作用。考虑到生物体内小分子（离子）在结合蛋白质时相互作用的复杂性,采用光谱手段研究了共存物对中药有效成分七叶内酯-BSA、BC-pepsin相互作用的扰动以及金属离子（Cu2+、Zn2+）、BC与BSA结合过程中的变构效应,并结合圆二色（CD）光谱对其机理进行了探讨。为更准确的获取药物分子-蛋白质相互作用参数,基于同步荧光获得了BC与pepsin分子中色氨酸、酪氨酸相互作用的定量参数;借助SAS软件尝试建立药物小分子-血清白蛋白结合过程构效关系的一般数学规律。在本文实验范围内,主要结论如下: 1. BC对Cu2+猝灭BSA内源荧光呈负变构效应,而对BSA-Cu2+复合物稳定性以及Cu2+在BSA分子上的结合位点呈正变构效应。Cu2+、Zn2+对BC猝灭BSA内源荧光呈正变构效应,而对BSA-BC复合物稳定性以及BC在BSA分子上的结合位点呈负变构效应。 2. BC能够以特定取向方式插入pepsin分子的疏水空腔,且距酪氨酸残基的平均结合距离最近。BC与BSA和pepsin分子的关键结合部位为BC分子中的共轭π体系异喹啉环和苯环结构;苯甲酸钠（SB）、葡萄糖、VC与BSA、pepsin结合的关键部位各有不同,三者在蛋白质分子上的结合部位可能处于临近蛋白质分子表面的亲水区域层。 3.实验所选的共存物对七叶内酯-BSA、BC-pepsin结合过程存在不同程度的扰动,与BSA结合引致BSA分子构象的改变是共存物参与并影响七叶内酯-BSA相互作用过程的共同机制,但各种共存物扰动的具体方式有所不同,如离子架桥（I-）,同位取代（SB）,对药物结合部位的破坏（SDS）,使BSA构象的转变（TW-80、VC、葡萄糖）。 4.咪唑型离子液体与BSA结合的关键部位为其阳离子部分,但阳离子部分不是使BSA内源性荧光产生猝灭的主要基团,且咪唑型离子液体在BSA上的结合部位不深,与BSA的相互作用比较复杂,作用结果使BSA的二级结构发生明显改变。 5. BC猝灭pepsin分子内源性荧光的主要因素为静态猝灭,对色氨酸的猝灭最为显著,BC与色氨酸残基部位的结合最为强烈。 6.药物分子结构参数与药物分子-血清白蛋白结合常数的关系并不严格遵循简单线性关系,单纯从药物分子结构的有限个参数考虑归纳药物分子-蛋白质结合过程的构效关系存在明显的局限性。

关键词：变构效应关键部位扰动机制构效关系

Cu^(2+)/Zn^(2+)对牛血清白蛋白-盐酸小檗碱结合过程的变构效应

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化学与生物工程 2012年第10期29卷 61-66,70页

作者：李磊徐列兵陈世云赵英杰中国石油集团石油职业卫生技术服务中心河北廊坊065000 中国石油管道公司济南输油分公司山东济南250014 廊坊师范学院管理学院河北廊坊065000

分别采用荧光光谱(FS)、紫外可见吸收光谱(UV-Vis)以及圆二色谱(CD)考察了2种金属离子Cu2+、Zn2+对牛血清白蛋白(BSA)-盐酸小檗碱(BC)结合过程的变构效应,得到表征BSA内源荧光猝灭、BSA-BC复合物稳定性、BC在BSA分子上的结合位点数发生... 详细信息

分别采用荧光光谱(FS)、紫外可见吸收光谱(UV-Vis)以及圆二色谱(CD)考察了2种金属离子Cu2+、Zn2+对牛血清白蛋白(BSA)-盐酸小檗碱(BC)结合过程的变构效应,得到表征BSA内源荧光猝灭、BSA-BC复合物稳定性、BC在BSA分子上的结合位点数发生变构的定量变构系数βQ、βA、βn。结果表明,Cu2+/Zn2+对BC猝灭BSA内源荧光呈正变构效应(βQ>1),且变构效应随Cu2+/Zn2+浓度的增大呈现一定的饱和性;而对BSA-BC复合物稳定性以及BC在BSA分子上的结合位点数呈负变构效应(0变构效应随Cu2+/Zn2+浓度的增大呈现不同变化趋势;BSA分子构象转变可能是产生变构效应的主要原因。

关键词：变构效应变构系数金属离子牛血清白蛋白盐酸小檗碱荧光猝灭结合过程

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β-葡萄糖苷酶的糖耐受和促活性质研究

微生物学报 2023年第5期63卷 2007-2019页

作者：李璇刘帅峰孟春雨程尧房伟张寅良张学成肖亚中安徽大学生命科学学院安徽合肥230601 现代生物制造安徽省重点实验室安徽合肥230601 安徽省微生物与生物催化工程技术研究中心安徽合肥230601 安徽大学绿色产业创新研究院安徽合肥230000

【目的】以葡萄糖耐受并促活的β-葡萄糖苷酶Bgl2A为出发材料,寻找与β-葡萄糖苷酶的葡萄糖耐受和促活性质相关的重要氨基酸残基位点并对其进行突变;对突变酶性质进行检测,结合分子对接,探究突变对酶的糖耐受和促活性质的影响及机制;进... 详细信息

【目的】以葡萄糖耐受并促活的β-葡萄糖苷酶Bgl2A为出发材料,寻找与β-葡萄糖苷酶的葡萄糖耐受和促活性质相关的重要氨基酸残基位点并对其进行突变;对突变酶性质进行检测,结合分子对接,探究突变对酶的糖耐受和促活性质的影响及机制;进而对葡萄糖不耐受的Bgl3A(Bgl2A:A22S/V224S)进行分子改造,以获得应用潜能更好的突变酶。【方法】通过序列和结构比对、统计耦联分析和结构分析,选取Bgl2A底物通道口、蛋白质表面以及活性中心附近可能间接影响葡萄糖耐受和促活性质的残基作为突变位点,构建了多个突变酶,并对其酶学性质进行检测。【结果】以Bgl2A为出发酶,D322I、W325A、W126Y、F172N、C173I和N226V的糖耐受和促活性质显著提升。分子对接提示,这些突变可能是通过变构效应影响活性中心与葡萄糖结合的自由能,从而改变酶葡萄糖耐受和促活性质。据此,在Bgl3A分子上对应构建多个突变体,筛选获得了较出发酶在糖耐受和促活性质提升的同时保持较高酶活和稳定性的突变酶N226V和F172N。【结论】除了酶与葡萄糖直接结合的位点,不与葡萄糖直接相互作用的位点也可通过远程作用间接影响β-葡萄糖苷酶的葡萄糖耐受和促活性质,这为β-葡萄糖苷酶的相关理性改造提供了新思路。

关键词： β-葡萄糖苷酶葡萄糖耐受与促活理性改造分子对接变构效应

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GABAB受体天然变体的功能分析

GABAB受体天然变体的功能分析

作者：胡久香华中科技大学

学位级别：硕士

人类基因组中受体的天然遗传变异是个体对药物差异反应的重要原因。G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是重要的药物靶点,但药物对其天然变体的效应缺乏系统分析。C族GPCRγ-氨基丁酸B型受体(γ-aminobutyric acid type ... 详细信息

人类基因组中受体的天然遗传变异是个体对药物差异反应的重要原因。G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)是重要的药物靶点,但药物对其天然变体的效应缺乏系统分析。C族GPCRγ-氨基丁酸B型受体(γ-aminobutyric acid type B receptor,GABAR)是由GB1和GB2亚基组成的异源二聚体,可以偶联G蛋白引起细胞应答,是神经、精神及胃肠道等疾病的药物靶点。baclofen是靶向GABAR的上市激动剂类药物,被用作解痉剂和肌肉松弛剂。相较于正构位点的保守性,GABAR变构剂被认为是更具优势的潜在药物。研究发现GABAR上单个氨基酸突变会引发雷特综合征和癫痫性脑病,这些突变使受体具有高本底活性,并对激动剂失去响应,但天然变体的药理学特性还未被研究。研究GABAR天然变体的药理学将有助于阐明药物对受体的特异性反应,为个性化用药提供理论基础。为了探索GABAR天然变体的功能,本课题对激动剂baclofen和正向变构剂CGP7930、rac-BHFF、GS39783对受体的调控效应进行了研究。首先,本课题结合基因组聚合数据库和现有的受体激活模型进行分析,选择了胞外域以及七次跨膜螺旋上42种天然变体为对象展开研究。接着,本研究采用酶联免疫吸附和生物发光共振能量转移方法分别检测了天然变体的表达和五种药物对其下游G蛋白解离水平的影响,发现baclofen在部分GABAR天然变体中的激活效应呈现显著差异,这些变体大多与捕蝇夹的互作界面和变构剂结合界面的稳定性以及受体的表达和定位相关。同时发现,rac-BHFF、CGP7930、GS39783在变体N698K中的变构调节效应和激动剂活性均被显著抑制,而在V699M、M702L、A708S、A708T和T713A中的药理反应呈现显著差异,暗示Asn698对变构剂的药理学反应至关重要。综上所述,本课题研究了多种人源GABAR天然变体的表达,检测了靶向药物对其天然变体的调控效应,发现了一些天然变体具有不同的药理学特性,这为靶向GABAR的药物设计和个性化用药提供借鉴意义。

关键词： GABAB受体天然变体生物发光共振能量传递正构激活变构效应

基于弹性网络模型的麦芽糖转运蛋白功能残基的识别

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高等学校化学学报 2014年第6期35卷 1311-1317页

作者：周晓峰谢小露张蕾李春华楼姣英刘乃波丁振山中日友好医院泌尿外科北京100029 北京工业大学生命科学与生物工程学院北京100124 北京中医药大学东方医院北京100078

基于弹性网络模型的热力学方法,识别出麦芽糖转运蛋白质体系中的关键残基,探讨了麦芽糖转运蛋白内长程协同效应,研究结果有助于更好地理解该转运体系发挥生物学功能的分子机制.

关键词：麦芽糖转运蛋白弹性网络模型热力学循环变构效应功能残基

5,5′-联硫-2,2′-双硝基苯甲酸及其有关化合物对乙酰胆碱酯酶的别构效应

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Acta Biochimica et Biophysica Sinica 1982年第6期 53-61页

作者：施善平张景园中国科学院上海生物化学研究所

5,5’-联硫-2,2’-双硝基苯甲酸~*(DTNB)及其有关化合物TNB、TNB-Tch都是黄姑鱼肌肉乙酰胆碱酯酶的别构效应剂:1.TNB 非竞争性地抑制、而DTNB 则激活该酶水解乙酰硫代胆碱和丁酰硫代胆碱的活力。对水解乙酰胆碱及α-萘酚乙酯的活力皆无... 详细信息

5,5’-联硫-2,2’-双硝基苯甲酸~*(DTNB)及其有关化合物TNB、TNB-Tch都是黄姑鱼肌肉乙酰胆碱酯酶的别构效应剂:1.TNB 非竞争性地抑制、而DTNB 则激活该酶水解乙酰硫代胆碱和丁酰硫代胆碱的活力。对水解乙酰胆碱及α-萘酚乙酯的活力皆无影响。2.TNB-Tch 比TNB 具有更强的抑制作用。且对该酶水解乙酰胆碱、乙酰硫代胆碱及α-萘酚乙酯的活力皆有抑制作用。抑制类型与作用底物有关。底物在外周的结合能解除其抑制。3.钙离子可以解除TNB 和TNB-Tch 的抑制作用,而箭毒亦能与之对抗。对蛇毒乙酰胆碱酯酶,除了极低浓度(<10 μM)DTNB 和TNB 有微弱的抑制作用外,TNB-Tch 以及较高浓度的DTNB 和TNB 都具有强烈的激活作用。而对猪脑尾核乙酰胆碱酯酶的活力皆无影响。

关键词： DTNB 抑制作用基因互作三甲基烷基铵胆碱化合物真性胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶变构效应别构效应硝基安息香酸抗真菌药苯甲酸