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雌激素受体α和β在人乳腺组织的表达及其在激素替代治疗中的意义

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雌激素受体α和β在人乳腺组织的表达及其在激素替代治疗中的意义

作者：张丹浙江大学

学位级别：硕士

背景激素替代治疗（Hormone Replacement Therapy，HRT）可缓解绝经期症状，减少骨质疏松性骨折、冠心病、老年性痴呆及结肠癌的危险性;但临床流行病学研究表明，长期持续HRT可能增加乳腺癌发生的危险。如何 ... 详细信息

背景激素替代治疗（Hormone Replacement Therapy，HRT）可缓解绝经期症状，减少骨质疏松性骨折、冠心病、老年性痴呆及结肠癌的危险性;但临床流行病学研究表明，长期持续HRT可能增加乳腺癌发生的危险。如何选择性发挥HRT的保护作用、尽量减少对乳腺、子宫的刺激，即选择性HRT，是一研究热点。雌激素的作用由雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）所介导。ER是核受体大家族中的一员，是由配体活化的转录因子，很久以来 ER被认为只有一种存在形式，直至1996年在大鼠、人和小鼠中发现新的雌激素受体、称为ERβ，将经典的雌激素受体称为ERα。国外研究表明，ER β与ERα都具有配体活化的转录激活作用，但受体后效应及功能活性存在差异，ERβ与ERα的组织学分布有所不同，与不同配体的亲和力也各有高低。经典的ERα与乳癌的关系已多有报道，而有关ERβ在乳癌发生发展中的作用、与ERα的相互作用及可能的机制，迄今尚不清楚。国外已有研究表明，乳癌中ERα和ERβ的表达存在改变及比例失调，可能参与乳腺肿瘤 12001年浙江大学硕土学位论文 l l 的发生发展。国内夫于 ERQ和 ERD在乳腺的分布、在乳癌中的表达改变及 l l 研究目的本课题分两部分：第一部分用 RT－PCR法检测不同乳腺组织中 ER lpthRNA和ERQlllRNA的表这并订柏对定量分析，明确具分布和表达量百l y 何差异。第二部分用免疫组化法检测不同乳腺组织的 ERD和 ERa蛋白，l D 明确其组织细胞学定位并行半定量分析。结合临床资料，探讨ER何种受体D l 向为远挣住HRT厕少SL腺癌危险性提供买验怔掂。l l 用——六吧勺十【体特n百茗气7441 QTh 口mHNAf个人二1 以吕印二Xm！3巨工厂l D 对象与万活远择20皿年6 H全2001年1 月十浙江大学医学院附属二院酉D l 附属妇阮搂党乎不治厅的回7例女性原友性乳腺癌（乳癌组）、17例良性乳腺l D 病变（包括纤维腺瘤和乳腺增生症，良性组）和16例良性瘤旁下常乳腺织织D l（瘤旁组），术时取新鲜标本冻存，用 TAIZ。l试剂一步法提取总 RNA，采用 l D 逆转录．聚合酶链反应（RT．PCR）扩增其 ERp mRNA和 ER a mRNA，并 D D 以p－actin作内参照进行相对定量分析。D D 结果1．人正常乳腺、纤维腺瘤、乳腺增生症和乳腺癌组织均可表达ER p D lthRNA和 ER Q iRNA。l 12．瘤旁正常乳腺 ERp mRNA的阳性率高于 ER a mRNA，瘤旁组的 ER la mRNA阳性率显著性低于良性组及乳癌组（P＜0．of）。ERp mRNA的阳性 l D 率在乳癌组显著性降低（P＜0．05）、在瘤旁组和良性组之间则无明显差异。D 13．乳癌与良性乳腺病变及正常乳腺组织相比，ERa表达量显著性增高 l D 二D 2001年浙江大学硕士学位论文

关键词：受体，雌激素 RNA，信使蛋白乳腺激素替代

雌激素受体阻断剂三苯氧胺对胃癌组织中雌激素信号传递体系及细胞凋亡调控基因表达的影响

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雌激素受体阻断剂三苯氧胺对胃癌组织中雌激素信号传递体系及细胞...

作者：戚士芹安徽医科大学

学位级别：硕士

目的：研究胃癌患者给予雌激素受体阻断剂三苯氧胺后，雌激素受体、雌激素信号通路下游蛋白孕激素受体以及凋亡调控基因bcl-2蛋白表达的变化，以了解胃癌雌激素受体阻断后对雌激素信号传递体系及细胞凋亡调控基因表达的影响。方法：选... 详细信息

目的：研究胃癌患者给予雌激素受体阻断剂三苯氧胺后，雌激素受体、雌激素信号通路下游蛋白孕激素受体以及凋亡调控基因bcl-2蛋白表达的变化，以了解胃癌雌激素受体阻断后对雌激素信号传递体系及细胞凋亡调控基因表达的影响。方法：选取40例胃镜确诊的胃癌病人作为实验组，术前口服三苯氧胺20mg，tid，5—7天后手术，另取10例临床特征类似的胃癌病人做空白对照。免疫组化SP法配对检测胃镜活检标本和手术标本中雌激素受体、孕激素受体及bcl-2蛋白的表达。结果：1．实验组、空白对照组术前术后组织学分级变化均无差异(P分别大于0.20、0.25)。2．实验组用药后雌激素受体较用药前明显下调(P＜0.05)，空白对照组术前术后无差异(P＞0.25)。3．实验组凋亡抑制基因bcl-2蛋白用药后较用药前显著下调(P＜0.05)，空白对照组术前术后无差异(P＞0.25)。4．实验组、空白对照组孕激素受体术前术后变化均无差异(P分别大于0.25、0.20)。5．实验组术前胃镜标本证实雌激素受体阳性病人用药前后孕激素受体、bcl-2蛋白变化均无差异(P分别大于0.20、0.10)。结论：1．三苯氧胺能拮抗胃癌组织中的雌激素受体，促使雌激素受体下调，从而发挥抗肿瘤作用。2．三苯氧胺亦可下调bcl-2蛋白的表达，可能部分是通过阻断雌激素受体而下调bel-2蛋白，从而促进肿瘤细胞的凋亡而发挥抗肿瘤作用。3．三苯氧胺对雌激素信号通路下游蛋白孕激素受体的调节不显著，其对整个雌激素信号通路的影响仍有待进一步研究。

关键词：胃肿瘤受体，雌激素受体，孕激素 bcl-2

茵陈蒿对肝内胆汁淤积孕鼠血清雌三醇、胎盘超微结构及ER表达的影响

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茵陈蒿对肝内胆汁淤积孕鼠血清雌三醇、胎盘超微结构及ER表达的影...

作者：赵君湖北中医学院

学位级别：硕士

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠中晚期特有的并发症,临床上以皮肤瘙痒、黄疸为特征。该病主要对胎儿造成较大的危害,易引起自发性早产、孕期羊水胎粪污染、胎儿宫内窘迫、胎死宫内等不良预后,... 详细信息

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠中晚期特有的并发症,临床上以皮肤瘙痒、黄疸为特征。该病主要对胎儿造成较大的危害,易引起自发性早产、孕期羊水胎粪污染、胎儿宫内窘迫、胎死宫内等不良预后,现在已被列入高危妊娠。本课题试图从血清雌三醇(estriol,E)、胎盘雌激素受体(estrogen receptor,ER)的表达和胎盘组织病理学改变等方面来研究茵陈蒿对ICP的治疗作用及其可能的作用机制。第一部分肝内胆汁淤积孕鼠动物模型的建立及单味茵陈蒿对肝内胆汁淤积孕鼠血清雌三醇的影响 [目的]探讨雌、孕激素诱导的肝内胆汁淤积孕鼠血生化指标、肝脏病理改变,为成功建立ICP大鼠模型提供生化和病理学实验依据。另外,探讨中药茵陈蒿的应用对雌、孕激素诱导的肝内胆汁淤积孕鼠血清E的影响。 [方法]采用苯甲酸雌二醇和黄体酮诱导妊娠期肝内胆汁淤积症大鼠模型,将60只孕鼠随机分为正常组、模型组、茵陈蒿高、中、低剂量组和熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)组。各组孕鼠均于妊娠21天摘眼球法取全血,颈椎脱臼处死后正常组和模型组孕鼠取肝脏组织2块常规制备肝脏组织光镜、电镜标本。所有孕鼠检测血清E,正常组和模型组孕鼠还需检测血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、总胆酸值。 [结果]模型组的各项生化指标水平升高,与正常组相比有极显著性差异(P＜0.01)肝脏组织病理学研究显示:光镜下可见正常组肝细胞结构清晰,无变性与坏死;模型组部分肝细胞排列紊乱,细胞内有空泡样变性;肝窦间隙狭窄明显;部分区域有少量肝细胞坏死。电镜下可见正常组肝细胞、毛细胆管超微结构无明显改变;模型组可见毛细胆管扩张,扩张的毛细胆管中见微绒毛变少或消失,其中可见高电子致密物沉积,滑面内质网不同程度扩张,线粒体肿胀,嵴断裂或消失。模型组血清E的改变与正常组相比有显著性差异(P＜0.01);茵陈蒿高、中剂量组和UDCA组血清E的改变,与模型组相比有显著性差异(P＜0.01,P＜0.05);茵陈蒿低剂量组与模型组相比,血清E无显著性差异(P＞0.05);茵陈蒿高剂量组血清E与正常组相比无统计学差异(P＞0.05)。 [结论]肝脏组织病理观察提示实验处理后孕鼠肝脏呈肝内胆汁淤积,说明本实验已成功复制妊娠期肝内胆汁淤积症动物模型。茵陈蒿可能通过改善血清E水平,而达到治疗ICP的目的。第二部分单味茵陈蒿对肝内胆汁淤积孕鼠胎盘ER表达的影响 [目的]通过检测各组孕鼠胎盘ER的表达,探讨茵陈蒿的疗效及其可能的作用机理。 [方法]孕鼠胎盘组织经石蜡切片后采用免疫组化法检测ER的表达。 [结果]模型组胎盘ER表达与正常组相比有显著性差异(P＜0.01),茵陈蒿低剂量组与模型组相比无显著性差异(P＞0.05),其他各治疗组与模型组相比有显著性差异(P＜0.05,P＜0.01);茵陈蒿高剂量组与正常组相比无统计学差异(P＞0.05),与UDCA组相比有统计学差异(P＜0.05)。 [结论]茵陈蒿能够抑制ICP孕鼠胎盘ER的上调,提示茵陈蒿对于妊娠期肝内胆汁淤积症孕鼠胎盘功能的改善有一定的效果,可能是通过调节胎盘ER的表达发挥其治疗作用。第三部分茵陈蒿对肝内胆汁淤积孕鼠胎盘病理改变的影响 [目的]通过观察肝内胆汁淤积孕鼠胎盘病理改变来探讨茵陈蒿对于妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗作用。 [方法]各组孕鼠于妊娠第21天颈椎脱臼处死后,剖宫取胎盘组织2块常规制备胎盘组织光镜、电镜标本。 [结果]胎盘组织病理学研究显示:光镜下正常组胎盘绒毛无肿胀,绒毛内毛细血管丰富,滋养层细胞无明显增生。模型组绒毛肿胀,绒毛间隙狭窄,滋养层细胞增生,以合体滋养层细胞增生更为显著,部分绒毛毛细血管空虚、塌陷。茵陈蒿高剂量组与正常组无显著差异。茵陈蒿中剂量组和UDCA组绒毛肿胀,绒毛毛细血管病变较明显,滋养层细胞增生不明显。茵陈蒿低剂量组与模型组病理改变无显著差异。电镜下可见正常组合体滋养层细胞表面有大量的发育良好的微绒毛,毛细血管丰富;细胞质内含有丰富致密的粗面内质网、大量线粒体及其它多胞体;细胞核形态规则。模型组合体滋养层细胞表面微绒毛空泡样变性,部分合体滋养层细胞微绒毛缺失,毛细血管内皮细胞增生;细胞质内粗面内质网明显扩张,线粒体肿胀,部分嵴断裂;核不规则。茵陈蒿高剂量组合体滋养层细胞与正常组无显著差异。茵陈蒿中剂量组和UDCA组合体滋养层细胞表面微绒毛空泡样变性,细胞质内粗面内质网扩张,线粒体肿胀,核不规则。茵陈蒿低剂量组合体滋养层细胞病理改变与模型组无显著差异。 [结论]茵陈蒿可以改善ICP孕鼠胎盘病理学形态,提示茵陈蒿对于妊娠期肝内胆汁淤积症胎盘功能的改善有一定的效果。

关键词：茵陈蒿胆汁淤积，肝内受体，雌激素超微结构，胎盘组织

清胆滋肾方治疗大鼠妊娠期肝内胆汁淤积症的实验研究

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清胆滋肾方治疗大鼠妊娠期肝内胆汁淤积症的实验研究

作者：骆黎静湖北中医学院

学位级别：硕士

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是以妊娠期发生皮肤瘙痒、黄疸为主要症状，伴胆酸、肝酶等生化异常，产后各种症状迅速消失为特征的妊娠期并发症。该病主要对胎儿造成较大的危害，易引起早产、养水... 详细信息

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是以妊娠期发生皮肤瘙痒、黄疸为主要症状，伴胆酸、肝酶等生化异常，产后各种症状迅速消失为特征的妊娠期并发症。该病主要对胎儿造成较大的危害，易引起早产、养水胎粪污染、胎儿宫内窘迫、胎死宫内等不良预后，现在已被列入高危妊娠。目前，ICP的临床治疗以药物治疗为主，西医以熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)、消胆胺，苯巴比妥，地塞米松等为主要治疗药物。这些药物治疗虽可取得缓解症状作用，但停药后症状反复，若临床长期使用均有不良反应，且对胎儿的毒性作用较大。中医药在临床治疗ICP方面有其独到调节治疗作用，且至今未见明显不良反应报道。清胆滋肾方是在临床名老中医经验用方基础上自拟而成，本课题试图从血生化指标、胎鼠成活率和肝组织病理学改变、肝细胞间黏附分子-1(intercellular adhension molecule-1，ICAM-1)和胎盘雌激素受体(estrogen receptor,ER)的表达、胎盘细胞凋亡及凋亡调控基因Bax、Bcl-2的表达等方面来研究清胆滋肾汤对ICP的治疗作用及其可能的作用机制。第一部分清胆滋肾汤对肝内胆汁淤积孕鼠血清生化指标、胎鼠成活率及肝脏组织病理学改变的影响 [目的]探讨ICP大鼠血清生化指标、胎鼠成活率及肝脏组织病理学改变的影响，为清胆滋肾汤治疗ICP提供生化和病理学实验依据。 [方法]采用苯甲酸雌二醇(Estradioli Benzoas，EB)来诱导大鼠妊娠期肝内胆汁淤积症的模型，设立正常组、模型组、清胆滋肾汤高剂量组、中剂量组、低剂量组和UDCA组六个组，造模的同时连续给药，中药治疗组灌胃至临产，西药治疗组连续灌胃5天。各组均于见阴道血性分泌物时终止妊娠，摘眼球法取血，断头处死后留取2块新鲜肝脏和1块胎盘组织，待做光镜和电镜标本。剖宫取出胎鼠，观察胎鼠成活率。运用全自动生化分析仪测定各组孕鼠血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、总胆酸(total bile acid，TBA)值。 [结果]模型组的各项生化指标水平升高，与正常组相比有极显著性差异(P＜0.01)，经治疗后，高剂量组的AST、ALP水平无显著改善(P＞0.05)，其ALT、TBIL、TBA水平则显著降低(P＜0.05或P＜0.01)。其它各治疗组相关生化指标均有极显著性下降(P＜0.01)。在对ALT、AST、ALP、TBIL的改善上，中剂量组疗效最好，与正常组相比无统计学差异(P＞0.05)，中剂量组ALP、TBIL的水平显著低于UDCA组(P＜0.05)，而中剂量组ALT、AST的水平与UDCA组相比无显著差异(P＞0.05);在对TBA的改善上，UDCA组效果最好，与正常组相比无显著差别(P＞0.05)，中药治疗组中中剂量组效果最好，与UDCA组相比无统计学差异(P＞0.05)，与正常组相比亦无明显差异(P＞0.05)。胎鼠成活率结果显示：模型组的胎鼠成活率降低，与正常组相比有极显著性差异(P＜0.01)，除高剂量组外，各治疗组均可非常显著地提高ICP孕鼠的胎鼠成活率(P＜0.01)，且与正常组相比无统计学差异(P＞0.05)，尤以中剂量组效果最好，但与UDCA组相比无显著差异(P＞0.05)。肝脏组织病理学研究显示：光镜下可见正常组肝细胞结构清晰，无变性与坏死。模型组肝细胞肿胀，部分呈空泡样变性，肝窦间隙狭窄明显，少数肝毛细胆管扩张，内有胆拴形成。清胆滋肾汤高剂量组孕鼠肝脏光镜下可见肝细胞结构较紊乱，肝窦间隙较狭窄，但未见明显胆栓形成。中、低剂量组和UDCA组光镜下观察与正常组无显著差异。电镜下可见，正常组肝细胞线粒体嵴正常，毛细胆管不扩张，无胆盐沉积，超微结构无明显改变;模型组部分毛细胆管扩张，微绒毛脱落，内见电子密度高的无定形物(可能为胆汁淤积)。 [结论]清胆滋肾汤可能通过改善ICP大鼠的血清生化指标，影响其肝脏病理学形态，从而提高胎鼠的成活率。提示该方药具有良好的治病安胎之功效。第二部分清胆滋肾汤对肝内胆汁淤积孕鼠肝脏ICAM-1及胎盘ER表达的影响 [目的]通过检测各组孕鼠肝脏ICAM-1及其胎盘ER的表达，来探讨清胆滋肾汤的疗效及其可能的作用机理。 [方法]孕鼠肝组织和胎盘组织石蜡切片采用免疫组化SABC法分别检测ICAM-Ⅰ和ER的表达。 [结果](1)模型组ICAM-1的表达增强，与正常组相比较有极显著性差异(P＜0.01);各中药组ICAM-1的表达降低，与模型组相比均有极显著性差异(P＜0.01)，与正常组和UDCA组相比均无显著

关键词： @清胆滋肾汤胆汁淤积，肝内细胞间黏附分子受体，雌激素凋亡