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作者：李博为中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

背景:白癜风是一种常见的获得性色素脱失性皮肤病,全球发病率约0.5%-2%。由于其特殊的临床表现,常给患者带来严重的心理负担。白癜风的发病机制尚不明确,因此缺乏有效的治疗方法。大量研究表明,氧化应激在白癜风的发生发展中发挥关键作... 详细信息

背景:白癜风是一种常见的获得性色素脱失性皮肤病,全球发病率约0.5%-2%。由于其特殊的临床表现,常给患者带来严重的心理负担。白癜风的发病机制尚不明确,因此缺乏有效的治疗方法。大量研究表明,氧化应激在白癜风的发生发展中发挥关键作用。我们及国内外其他课题组发现,氧化应激可以产生包括HO在内的氧自由基,诱导黑素细胞凋亡和免疫异常,形成级联反应,进一步造成黑素细胞损伤。凋亡是一种可调控的程序性细胞死亡,阻断凋亡信号通路,可明显改善氧化应激对黑素细胞的损伤。近来发现,氧化应激不仅引起细胞凋亡,还可以诱导细胞出现另一种程序性死亡方式,即程序性坏死。黑素细胞在氧化应激环境下是否发生程序性坏死尚无报道。受体相互作用蛋白1(RIP1,也叫RIPK1)是RIP家族中第一个成员,最初发现于TNF信号通路。当TNF与细胞膜表面TNF受体(TNFR)结合,TNFR与接头蛋白TRADD相互作用,进而招募RIP1及具有泛素调节功能的TRAF2、IAPs和LUBAC复合体形成复合体I,促进MAPKs和NF-κB活化。当细胞状态改变,受到翻译后修饰,RIP1受到某些蛋白泛素化/去泛素化修饰时,RIP1与FADD、caspase-8形成复合体IIa,诱导凋亡发生;当caspase-8被抑制,RIP1与RIP3形成复合体IIb,即necrosome,并促使RIP3磷酸化,激活的RIP3诱导混合系列蛋白激酶样结构域(MLKL)磷酸化,p-MLKL向细胞膜转位,破坏其完整性,导致细胞死亡,这一过程称为程序性坏死。由此可见,RIP1在细胞的生死存亡中至关重要。有研究表明,高浓度叔丁基过氧化氢(t-BHP)建立的内皮细胞氧化应激模型中,t-BHP促进RIP1和RIP3相互作用,诱导内皮细胞出现程序性坏死。使用siRNA沉默RIP1、RIP3、MLKL或RIP1抑制剂necrostatin-1(Nec-1)、MLKL抑制剂necrosulfonamide(NSA)预处理内皮细胞,均能减少t-BHP诱导的细胞死亡。在小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)和人白血病Jurkat细胞中,敲除RIP1能显著减少HO诱导的细胞死亡。基于以上研究,我们提出如下假说:第一,RIP1在氧化应激诱导黑素细胞程序性坏死中发挥至关重要的作用;第二,白癜风黑素细胞对氧化损伤更敏感,可能与氧化应激上调RIP1、RIP3、MLKL,并促进necrosome形成更多更早有关。目的:1.氧化应激下,正常人和白癜风患者黑素细胞中RIP1及相关程序性坏死信号分子的表达,明确其在黑素细胞氧化损伤中的作用;2.探讨RIP1及其下游分子参与氧化损伤黑素细胞的分子机制。方法:1.通过共聚焦显微镜观察白癜风患者表皮残存的黑素细胞中p-RIP3和p-MLKL的表达情况,明确是否存在程序性坏死。2.用HO处理人永生化黑素细胞系PIG1和白癜风患者永生化黑素细胞系PIG3V,通过CCK-8实验检测细胞活性,流式细胞术检测两种细胞的坏死(PI)率。同时,使用Real-time PCR和Western blot分别检测RIP1 mRNA和蛋白表达情况。3.在PIG1和PIG3V中分别使用慢病毒搭载的RIP1 shRNA(LV-RIP1-shRNA)感染细胞、MLKL干涉片段转染细胞或Nec-1、NSA预处理细胞,通过CCK-8和流式细胞术检测氧化应激下的细胞活力和PI率。4.使用HO处理PIG1和PIG3V,通过共聚焦显微镜观察RIP1和RIP3共定位情况和p-MLKL细胞膜转位情况。5.通过免疫沉淀技术,证实HO处理下PIG1和PIG3V细胞中RIP1和RIP3相互结合。6.在LV-RIP1-shRNA感染或者Nec-1预处理PIG1和PIG3V情况下,给予HO刺激,通过流式细胞术观察线粒体ROS的变化;PIG1和PIG3V给予线粒体ROS清除剂mito-TEMPO预处理,通过CCK-8检测氧化应激下的细胞活力;免疫沉淀技术观察mito-TEMPO预处理对氧化应激条件下,黑素细胞RIP1和RIP3相互作用情况。7.通过Western blot检测1.0mM HO处理下,敲低RIP1或Nec-1预处理后PIG1和PIG3V细胞的MAPKs通路变化。结果:1.组织免疫荧光结果显示,白癜风患者皮损残存的黑素细胞中可检测到程序性坏死相关分子p-RIP3和效应分子p-MLKL,而在正常人表皮的黑素细胞中未检测到p-RIP3和p-MLKL。2.1.0mM HO处理PIG1和PIG3V 24h,PI细胞显著增多,且PIG3V PI细胞多于PIG1。此外,氧化应激模型中,PIG1和PIG3V的RIP1 mRNA和蛋白均上调,呈现时间依赖性。3.敲低RIP1或者Nec-1预处理PIG1和PIG3V均能增加氧化应激下的细胞活力,减少PI细胞;同样,MLK

关键词：受体相互作用蛋白1 黑素细胞氧化应激程序性坏死

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受体相互作用蛋白1及其抑制剂研究进展

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药学进展 2018年第12期42卷 945-951页

作者：王占梅余静郝杰王明慧廖红王进欣中国药科大学江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室江苏南京210009 中国药科大学药物科学研究院新药筛选中心江苏南京210009

受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子,参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此,受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物... 详细信息

受体相互作用蛋白1为细胞程序性坏死通路中极为重要的调节因子,参与缺血性心脑血管疾病、炎症、神经退行性疾病和肿瘤的发生与发展。因此,受体相互作用蛋白1作为一个新型的药物靶标引起了广泛关注。综述受体相互作用蛋白1的结构、生物学作用以及近年来受体相互作用蛋白1激酶抑制剂的研究进展。

关键词：受体相互作用蛋白1 抑制剂程序性坏死疾病

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受体相互作用蛋白1和受体相互作用蛋白3在细胞信号转导通路中的作用

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医学综述 2021年第16期27卷 3154-3159页

作者：魏敏闫言李莉王宝玺中国医学科学院北京协和医学院整形外科医院皮肤科北京100144

受体相互作用蛋白(RIP)家族成员均含有1个丝氨酸-苏氨酸激酶结构域。RIP1被上游信号激活泛素化后可引起下游炎症通路的激活,而RIP1去泛素化并与RIP3结合后可激活下游的凋亡及坏死性凋亡信号通路。因此,研究RIP1和RIP3作为关键分子直接... 详细信息

受体相互作用蛋白(RIP)家族成员均含有1个丝氨酸-苏氨酸激酶结构域。RIP1被上游信号激活泛素化后可引起下游炎症通路的激活,而RIP1去泛素化并与RIP3结合后可激活下游的凋亡及坏死性凋亡信号通路。因此,研究RIP1和RIP3作为关键分子直接参与的炎症、凋亡及坏死性凋亡信号通路,可为治疗炎症性疾病、退行性疾病、肿瘤及衰老等提供新思路。未来作用于RIP相关信号通路的新的化学抑制剂的发现,有助于精细调控细胞信号转导过程,为临床诊疗提供新途径。

关键词：受体相互作用蛋白1 受体相互作用蛋白3 细胞信号转导通路炎症凋亡坏死性凋亡

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受体相互作用蛋白1、3在直肠癌中的表达及临床意义

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微循环学杂志 2019年第3期29卷 34-38页

作者：邓文宏易斌邱振东项明伟何小波王卫星武汉大学人民医院普通外科

目的:探讨受体相互作用蛋白1、3(RIP1、RIP3)在直肠癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系。方法:收集2015-01—2017-01武汉大学人民医院收治的40例直肠癌及20例非直肠癌手术患者的临床病例资料。使用免疫组化检测直肠癌组织及正常组... 详细信息

目的:探讨受体相互作用蛋白1、3(RIP1、RIP3)在直肠癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系。方法:收集2015-01—2017-01武汉大学人民医院收治的40例直肠癌及20例非直肠癌手术患者的临床病例资料。使用免疫组化检测直肠癌组织及正常组织中RIP1、RIP3的表达情况,并分析直肠癌组织中RIP1、RIP3的表达与患者临床病理因素的关系。结果:40例直肠癌样本中,RIP1蛋白阳性表达率为65.00%(26/40),RIP3蛋白阳性表达率为60.00%(24/40);20例正常组织中,RIP1的阳性表达率为70.00%(14/20),RIP3蛋白阳性表达率为60.00%(12/20),直肠癌组织中RIP1、RIP3的阳性表达率与正常组织均无统计学差异(P>0.05)。直肠癌组织低+未分化、Ⅲ+Ⅳ期、合并淋巴结转移、脉管侵犯及神经侵犯的RIP1和RIP3的阳性表达率高于高+中分化、Ⅰ+Ⅱ期、无淋巴结转移、无脉管侵犯及无神经侵犯者(P0.05)。免疫组化半定量分析显示,直肠癌组织中RIP1、RIP3的表达较正常组织减少(P<0.05)。结论:直肠癌组织RIP1、RIP3表达变化可能是判断直肠癌患者预后一个潜在参考指标。

关键词：受体相互作用蛋白1 受体相互作用蛋白3 直肠癌免疫组化

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受体相互作用蛋白1RIP1在食管鳞癌的表达及意义

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解剖学研究 2013年第3期35卷 182-185页

作者：刘复兴庞洪武倩陈拥彬司马学琴宁志丰湖北科技学院基础医学院病理学教研室湖北咸宁437100 湖北科技学院 2009级本科生湖北咸宁437100 湖北科技学院基础医学院解剖学教研室湖北咸宁437100

目的明确受体相互作用蛋白1 RIP1在人食管鳞癌组织中的表达及与临床病理因素、病人预后的关系。方法使用免疫组化SP法检测76例人食管鳞癌组织和相对应的癌旁正常食管黏膜中RIP1的表达状况,并分析与临床病理因素如病人的性别、年龄、肿... 详细信息

目的明确受体相互作用蛋白1 RIP1在人食管鳞癌组织中的表达及与临床病理因素、病人预后的关系。方法使用免疫组化SP法检测76例人食管鳞癌组织和相对应的癌旁正常食管黏膜中RIP1的表达状况,并分析与临床病理因素如病人的性别、年龄、肿瘤大小、浸润深度、临床分期、分级、有无淋巴结转移的关系,并进行了随访。结果76例食管鳞癌中RIP1阳性的病例有53例,占69.7%,癌旁组织RIP1阳性的只有19例,占25%,差异有统计学意义,RIP1的阳性表达与病人的性别、年龄、肿瘤大小无关,与浸润深度、临床分期、分级、有无淋巴结转移成正相关,随访结果表明:食管鳞癌中RIP1阳性率越高,病人生存期越短,预后越差,RIP1蛋白的表达是个预后不良的独立因素。结论 RIP1在食管鳞癌中表达增高,可能参与食管鳞癌的发生。

关键词：食管鳞癌受体相互作用蛋白1 免疫组化SP法

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受体相互作用蛋白1调控乳腺癌细胞的增殖与凋亡

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长治医学院学报 2020年第5期34卷 321-324页

作者：郭伟陈延松张晓静陈晨蚌埠医学院第一附属医院甲乳外科 233003

目的:探讨受体相互作用蛋白1(RIP1)对乳腺癌细胞凋亡和程序性坏死的作用。方法:在MCF7细胞中,通过小干扰RNA沉默RIP1。应用MTT法检测细胞增殖阻抑率;Annxin V/PI双染法检测细胞凋亡;Western blotting分析检测凋亡相关蛋白表达水平。结... 详细信息

目的:探讨受体相互作用蛋白1(RIP1)对乳腺癌细胞凋亡和程序性坏死的作用。方法:在MCF7细胞中,通过小干扰RNA沉默RIP1。应用MTT法检测细胞增殖阻抑率;Annxin V/PI双染法检测细胞凋亡;Western blotting分析检测凋亡相关蛋白表达水平。结果:2组比较,siRNA-RIP1组24 h[(14.03±2.09)vs(4.08±0.35)]、48 h[(27.34±3.51)vs(6.01±1.08)]、72 h[(30.99±3.64)vs(7.98±1.20)]增值阻抑率均明显高于空白对照组,差异有统计学意义(P蛋白Bax表达水平显著高于空白对照组[(1.05±0.16)vs(1.94±0.25)],差异有统计学意义(P蛋白Bcl-2表达水平显著低于空白对照组[(1.35±0.32)vs(2.46±0.42)],差异有统计学意义(P<0.05)。结论:RIP1沉默可抑制MCF7细胞增殖,促进细胞凋亡和程序性坏死。

关键词：乳腺癌受体相互作用蛋白1 凋亡程序性坏死

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受体相互作用蛋白1在异烟肼致小鼠肝细胞坏死中的作用研究

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天津医药 2016年第6期44卷 704-707,805页

作者：赵宏宇胡晓沈海涛郑强中国医科大学附属盛京医院急诊科 110004

目的研究异烟肼(INH)致小鼠肝细胞坏死是否与受体相互作用蛋白1(RIP1)的表达和程序性坏死有关。方法成年雄性昆明鼠18只按随机数字表法均分为3组,对照(C)组腹腔注射0.3 m L生理盐水每天1次;INH组以INH溶于生理盐水中,按100 mg/kg每天1... 详细信息

目的研究异烟肼(INH)致小鼠肝细胞坏死是否与受体相互作用蛋白1(RIP1)的表达和程序性坏死有关。方法成年雄性昆明鼠18只按随机数字表法均分为3组,对照(C)组腹腔注射0.3 m L生理盐水每天1次;INH组以INH溶于生理盐水中,按100 mg/kg每天1次腹腔注射;Nec-1+INH组以Nec-1溶于0.1%二甲基亚砜(DMSO),1 mg/kg腹腔每12 h注射1次,同时INH腹腔注射,剂量同INH组。所有动物均被干预7 d。HE染色观察细胞形态学变化。免疫组化、免疫印迹法和实时荧光定量PCR法检测各组RIP1的表达。比色法检测各组丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)、谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)的含量。结果 C组的肝细胞排列整齐,Nec-1+INH组肝细胞存在变性和坏死,但程度较INH组明显减轻。与C组比较,INH组肝细胞RIP1、ROS和MDA表达均增强,GSH和SOD表达下降(P1+INH组肝细胞坏死明显减轻,肝细胞RIP1、MDA和ROS的表达明显下降,GSH和SOD的表达增加(P1表达增强有关。阻断RIP1的表达,可能是一个预防INH致肝细胞坏死的策略。

关键词：异烟肼肝细胞程序性坏死受体相互作用蛋白1

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利福平致小鼠肝细胞坏死与受体相互作用蛋白1有关

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中国组织化学与细胞化学杂志 2015年第3A期23卷 241-246页

作者：赵宏宇沈海涛胡晓郑强李凤春赵敏中国医科大学附属盛京医院急诊科沈阳110004

目的探讨利福平(RIF)致小鼠肝细胞坏死是否存在程序性细胞坏死,是否与受体相互作用蛋白1(RIP1)有关。方法成年雄性昆明鼠随机(随机数字法)分为4组,对照组(C)、RIF组、苄氧羰酰-缬氨酰-丙氨酰-天冬氨酰-氟甲基酮(zVAD)组和Nec-1组,所有... 详细信息

目的探讨利福平(RIF)致小鼠肝细胞坏死是否存在程序性细胞坏死,是否与受体相互作用蛋白1(RIP1)有关。方法成年雄性昆明鼠随机(随机数字法)分为4组,对照组(C)、RIF组、苄氧羰酰-缬氨酰-丙氨酰-天冬氨酰-氟甲基酮(zVAD)组和Nec-1组,所有组别均处理动物7d。HE染色观察肝细胞形态学变化。免疫组化、免疫印迹和实时荧光定量PCR方法检测各组小鼠肝脏RIP1的表达。结果与RIF组比较,Nec-1组显著减轻肝细胞的坏死,并且显著减少RIP1的表达(P1的表达没有统计学差异(P>0.05)。结论 RIF致小鼠肝细胞坏死与程序性细胞坏死有关,与RIP1表达增强有关。用程序性坏死的特异性抑制剂Nec-1,阻断RIP1的表达,可显著减轻肝细胞坏死,可能为预防RIF致肝细胞坏死提供了一个新思路。

关键词：利福平程序性坏死受体相互作用蛋白1

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结肠癌中受体相互作用蛋白1的表达及临床意义

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临床急诊杂志 2017年第5期18卷 345-347页

作者：易斌邓文宏项明伟王卫星武汉大学人民医院普通外科武汉430060

目的:探讨受体相互作用蛋白1在结肠癌中的表达及其与临床病理特征的关系。方法:使用免疫组织化学检测97例结肠癌组织及癌旁组织中受体相互作用蛋白1的表达情况,结合临床病理资料进行统计学分析。结果:97例结肠癌患者中,癌组织中受体相... 详细信息

目的:探讨受体相互作用蛋白1在结肠癌中的表达及其与临床病理特征的关系。方法:使用免疫组织化学检测97例结肠癌组织及癌旁组织中受体相互作用蛋白1的表达情况,结合临床病理资料进行统计学分析。结果:97例结肠癌患者中,癌组织中受体相互作用蛋白1阳性表达的有41例(42.3%),癌旁组织中阳性表达的有78例(80.4%),差异有统计学意义(P受体相互作用蛋白1的表达与年龄、性别无关,与患者临床分期、病理分级、淋巴结转移相关。结论:结肠癌中受体相互作用蛋白1表达降低可能是判断结肠癌患者预后一个潜在参考指标。

关键词：受体相互作用蛋白1 结肠癌免疫组织化学

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受体相互作用蛋白激酶RIP1在细胞信号传导途径中作用的研究进展

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基础医学与临床 2011年第10期31卷 1165-1167页

作者：李莉闫言中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院皮肤科北京100730

受体相互作用蛋白1是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可以通过激活NF-κB、活化caspase-8、参与活性氧的产生等,在细胞凋亡、细胞存活及细胞程序性坏死等信号传导中起关键作用,其功能受泛素化、锌指蛋白及热休克蛋白等的调节。

关键词：受体相互作用蛋白1 肿瘤坏死因子凋亡程序性坏死

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