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南方医科大学学报 2022年第2期42卷 181-189页

作者：杨淑銮赵文驱彭显如蓝紫涵黄俊文韩慧珊陈颖蔡绍曦赵海金南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科慢性气道疾病实验室广东广州510515

目的探讨转化生长因子β激活激酶1(TAK1)对甲苯二异氰酸酯(TDI)哮喘小鼠气道炎症的影响。方法建立TDI哮喘小鼠模型,为探讨TAK1在TDI哮喘模型中的作用,将32只小鼠随机分为4组(8只/组):AOO组,AOO+5Z-7-Oxozeaenol组,TDI组,TDI+5Z-7-Oxozea... 详细信息

目的探讨转化生长因子β激活激酶1(TAK1)对甲苯二异氰酸酯(TDI)哮喘小鼠气道炎症的影响。方法建立TDI哮喘小鼠模型,为探讨TAK1在TDI哮喘模型中的作用,将32只小鼠随机分为4组(8只/组):AOO组,AOO+5Z-7-Oxozeaenol组,TDI组,TDI+5Z-7-Oxozeaenol组;为进一步探讨RIPK1在体内模型的作用,将另外32只小鼠随机分为4组(8只/组):AOO组,TDI组,TDI+5Z-7-Oxozeaenol组,TDI+5Z-7-Oxozeaenol+Necrostatin-1组。每次激发前使用TAK1抑制剂(5Z-7-Oxozeaenol,5 mg/kg)和/或RIPK1抑制剂(Necrostatin-1,5 mg/kg)。检测各组小鼠气道反应性、气道炎症及气道重塑等指标。体外实验:配制TDI-人血清白蛋白(TDI-HSA)复合物联合TAK1抑制剂处理小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7),通过CCK8检测各组细胞活力,通过Westernblot检测各组TAK1、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)及受体相互作用丝/苏氨酸蛋白酶1(RIPK1)相关信号通路分子表达情况;使用RIPK1抑制剂进一步评估对细胞活力及TDI哮喘模型的影响。结果与单独TDI致敏激发哮喘小鼠相比,TAK1抑制剂加重了小鼠气道炎症、气道高反应性及气道重塑(P<0.05)。抑制TAK1降低了RAW264.7细胞活力,与TDI-HSA共同处理进一步降低(P<0.05)。抑制TAK1降低了TDI-HSA诱导的TAK1磷酸化水平及MAPK信号通路的活化(P<0.05)。TAK1抑制剂与TDI-HSA共同处理后,RIPK1磷酸化水平升高,同时Caspase 8持续活化(P<0.05);使用RIPK1抑制剂可以恢复TAK1抑制剂与TDI-HSA共同处理引起的细胞活力的减低(P<0.05)。体内RIPK1抑制剂亦可以减轻TAK1抑制剂对TDI哮喘小鼠气道炎症的加重(P<0.05)。结论抑制TAK1可能通过增加RIPK1的活性,引起Caspase 8的持续活化而增加巨噬细胞的死亡,参与促进TDI诱导的哮喘小鼠气道炎症。

关键词：甲苯二异氰酸酯哮喘转化生长因子β激活激酶1 受体相互作用丝/苏氨酸蛋白酶1 丝裂原活化蛋白激酶

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