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反-prelog规则羰基还原酶产生菌Debaryomyces castellii ZJB-12032产酶条件优化研究

发酵科技通讯 2014年第2期43卷 1-5页

作者：姚震罗希王亚军郑裕国浙江工业大学生物工程研究所浙江杭州310014 生物转化与生物净化教育部工程研究中心浙江杭州310014

6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯是合成阿托伐他汀的关键手性前体。实验室保藏菌株Debaryomyces castellii ZJB-12032能够不对称还原6-氰基-(5R)-羟基-3-羰基己酸叔丁酯β羰基,生成6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯,该生物还原反应符合... 详细信息

6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯是合成阿托伐他汀的关键手性前体。实验室保藏菌株Debaryomyces castellii ZJB-12032能够不对称还原6-氰基-(5R)-羟基-3-羰基己酸叔丁酯β羰基,生成6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯,该生物还原反应符合反-prelog规则。通过优化D.castellii ZJB-12032发酵产酶条件,包括碳源、氮源、磷源、接种量、接种时间、发酵时间,获得其最佳培养基配方:麦芽糖50 g/L、NaNO315 g/L、NaH2PO4·2H2O 0.5 g/L、Na2HPO4·12H2O 0.5 g/L,最适发酵条件:接种量10%,种龄8 h,培养温度30℃,发酵时间24h。在上述最佳发酵条件下,发酵液体积酶活达到10.2 U/L,比酶活1.20 U/g dcw,产物d.e.值99.6%,D.castellii ZJB-12032表现出高差向选择性。

关键词： 6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯羰基还原酶反-prelog规则

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反—prelog还原体系、微水相羟氰化酶工作体系的发现及光学活性化合物的合成

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有机化学 2001年第11期21卷 993-996页

作者：林国强李祖义中国科学院上海有机化学研究所上海200032

我们从土壤中筛选出一株有自主知识产权的霉菌(白地霉G.38),并发现它有独特的还原性能和优越的反应活性.与啤酒酵母作用相比,催化还原羰基,产物的立体化学上是按anti-prelog的构型模式进行的.同时我们还开展了羟氰化酶合成光学活性的氰... 详细信息

我们从土壤中筛选出一株有自主知识产权的霉菌(白地霉G.38),并发现它有独特的还原性能和优越的反应活性.与啤酒酵母作用相比,催化还原羰基,产物的立体化学上是按anti-prelog的构型模式进行的.同时我们还开展了羟氰化酶合成光学活性的氰醇化合物的研究,发现和建立了一种适合粗酶作用的微水相工作体系,在工业上有实用前景.并筛选到3个高活性的(R)-氰醇酶源.

关键词：白地霉G.38 反-prelog规则羟腈化酶光学活性微水相工作体系羰基催化还原氧化还原酶氰醇化合物

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生物催化不对称还原制备(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇研究进展

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应用与环境生物学报 2020年第4期26卷 820-826页

作者：刘艳裴小琼崔璨丁照云吴中柳中国科学院成都生物研究所中国科学院环境与应用微生物重点实验室环境微生物四川省重点实验室成都610041 中国科学院大学北京100049

(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇是合成药物阿瑞匹坦的关键中间体.以羰基还原酶生物催化前手性酮3,5-二(三氟甲基)苯乙酮的方法制备该中间体具有立体选择性优异、反应条件温和、对环境友好等优点,近年来受到广泛关注,目前已报道的高... 详细信息

(R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙醇是合成药物阿瑞匹坦的关键中间体.以羰基还原酶生物催化前手性酮3,5-二(三氟甲基)苯乙酮的方法制备该中间体具有立体选择性优异、反应条件温和、对环境友好等优点,近年来受到广泛关注,目前已报道的高立体选择性酶源(产物ee>99%)有10余种.其中原始菌株生物催化体系能够转化底物的浓度普遍低于200 mmol/L,而利用重组Escherichia coli全细胞或者粗酶液则可催化1 mol/L以上的底物.通过添加离子液体、深共熔溶剂等辅溶剂,羰基还原酶与葡萄糖脱氢酶融合表达以及酶固定化技术等方法优化反应体系可以有效提高底物转化效率.有些羰基还原酶,如LXCAR、KR01、Ch KRED20等,能够催化异丙醇脱氢实现辅酶自循环,其催化体系具有明显优势.未来利用蛋白质工程技术对野生型的潜力酶进行人工进化,可以进一步提高利于工业应用的酶学性能,同时稳定的生产工艺、规模放大、后处理等方面也需要深入开展研究.(图2表3参52)

关键词：羰基还原酶酮还原酶阿瑞匹坦反-prelog规则手性醇定向进化

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反-prelog羰基还原酶产生菌筛选及其催化合成手性醇

反-prelog羰基还原酶产生菌筛选及其催化合成手性醇

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作者：姚震浙江工业大学

学位级别：硕士

阿托伐他汀作为重要的降血脂药物,能强烈竞争性抑制胆固醇合成过程途径中关键酶3-羟基-3-甲基辅酶A还原酶(HMGR)活性,具有高效、安全等优点,已成为全球最畅销药物。本课题主要选择阿托伐他汀关键手性前体6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁... 详细信息

阿托伐他汀作为重要的降血脂药物,能强烈竞争性抑制胆固醇合成过程途径中关键酶3-羟基-3-甲基辅酶A还原酶(HMGR)活性,具有高效、安全等优点,已成为全球最畅销药物。本课题主要选择阿托伐他汀关键手性前体6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯为研究目标,尝试利用反-prelog羰基还原酶产生菌不对称还原6-氰基-(5R)-羟基-3-羰基己酸叔丁酯,建立6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯手性生物合成方法。本论文首先从自然界土壤中筛选到反-prelog羰基还原酶产生菌ZJB-12032,利用分子生物学鉴定及生理生化鉴定,确定其种属为卡斯特德巴利酵母(Debaryomyces castellii)。对筛选的菌株Debaryomyces castellii ZJB-12032的产酶条件进行优化,包括碳源种类及浓度、氮源种类及浓度、磷源种类及浓度、发酵培养基初始pH、接种量、接种时间、发酵温度及发酵时间。结果表明,发酵培养基最优成分为50 g/L麦芽糖、15 g/LNaN0、0.5 g/L NaHP0-2H0、0.5 g/LNa2HPO4·12H2O,pH 7.0;发酵条件为接种量10%、种龄8h、30℃培养24h。在上述条件下,D.castellii ZJB-12032的体积酶活与比酶活分别为10.2 U/L与1.20 U/g,d.e.值99.6%。最后,进行了转化条件的优化,包括共底物、温度、pH、金属离子、有机溶剂、底物浓度等条件。结果表明,以甘油为共底物,30℃,pH 7.0,5g/L6-氰基-(5R)-羟基-3-羰基己酸叔丁酯,1mM CoCl,菌体量100 g cww/L,转化48h,得率96.7%;10 g/L底物转化48h得率为75.0%。为了提高底物反应浓度,并且减少底物材料的浪费,使用分批补加底物和共底物的方式,发现首次投料5 g/L,完全转化后再次添加底物5 g/L,不添加共底物,反应48h,得率为91.2%,与直接一次性投料10 g/L底物相比,得率提高了 16.2%。

关键词：反-prelog规则他汀药物羰基还原酶 6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯

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