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TUDCA缓解小鼠肠炎对内质网应激与双氧化酶2表达的研究

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胃肠病学和肝病学杂志 2017年第1期26卷 40-44页

作者：梁君高强崔梅花郁卫东侯晓琳杨成李想北京大学航天临床医学院航天中心医院消化科北京100049 河南科技大学第一附属医院消化科北京大学人民医院临床分子生物学研究所北京大学人民医院动物实验室

目的探讨特异性内质网应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸(Tauroursodeoxycholate,TUDCA)缓解DSS诱导的小鼠肠炎对内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)蛋白与肠黏膜过氧化氢产生酶双氧化酶2(dual oxidase2,Duox2)表达的研究。方法 7周C57BL/6J雄性小鼠适应喂养1周后随机分为对照组、炎症组、干预组。炎症组和干预组饮用2.5%葡聚糖硫酸钠(dextran sulphate sodium,DSS)溶液诱导小鼠肠炎,干预组再以500 mg/kg的TUDCA灌胃。8 d后处死小鼠,收集结肠作HE和免疫组化染色,Western blotting检测Duox2及ERS相关蛋白Grp78、Atf6、P-Ire1α/Ire1α、Ire1β、P-Perk/Perk的表达。结果 TUDCA明显减轻DSS诱导的小鼠肠炎。Western blotting结果显示炎症组Grp78、P-Perk/Perk蛋白及Duox2表达均升高,干预组这三种蛋白表达恢复到对照组水平,其余ERS相关蛋白表达无变化。免疫组化结果显示Grp78和Duox2三组表达水平与Western blotting结果相一致。结论 TUDCA缓解小鼠肠炎可能与抑制内质网Grp78-Perk通路有关,该通路与Duox2表达相互影响。

关键词：溃疡性结肠炎内质网应激牛磺熊去氧胆酸双氧化酶2

DUOX2对结直肠癌细胞氟尿嘧啶敏感性的影响

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中国肿瘤生物治疗杂志 2020年第12期27卷 1365-1371页

作者：张雪刘妍周欣亮范志松韩晶冯莉左静王贵英河北医科大学第四医院肿瘤内科河北石家庄050011 河北医科大学第四医院外二科河北石家庄050011 河北医科大学第三医院胃肠外科河北石家庄050051

目的:探讨双氧化酶2(dual oxidase 2,DUOX2)对结直肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)药物敏感性的影响。方法:选用CRC细胞系DLD-1、SW480、HCT116、SW620与正常肠上皮细胞株NCM460,用qPCR法检测细胞中DUOX2的表达水平。利用慢病毒感染技术,稳定敲降HT-29与HCT116细胞中DUOX2表达,qPCR法和WB法检测敲降效率。用不同浓度(0、5、10、20、40、80、120μg/ml)5-FU处理sh-Control组与sh-DUOX2组细胞,用CCK-8法、流式细胞术分别检测5-FU对细胞增殖、细胞凋亡和细胞周期的影响。构建裸鼠HT29细胞移植瘤模型,观察DUOX2基因对5-FU疗效的影响。结果:DUOX2 mRNA在CRC细胞中的表达水平显著高于NCM460细胞(P2基因后,与sh-Control组相比,sh-DUOX2组HT29和HCT116细胞中DUOX2 mRNA和蛋白表达水平明显下降(均P2期与S期比例显著下降(均P2组裸鼠移植瘤体积及质量比较差异均无统计学意义(均P>0.05),经5-FU治疗的sh-DUOX2+5-FU组移植瘤体积及质量明显低于sh-Control+5-FU组(均P2基因可显著增强CRC细胞对5-FU的敏感性。

关键词：双氧化酶2 5-氟尿嘧啶结直肠癌 HT29细胞 HCT116细胞增殖凋亡

DUOX2在先天性甲状腺功能减退症患者中的突变筛查及遗传模式分析

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中华内分泌代谢杂志 2017年第7期33卷 567-573页

作者：孙凤张俊秀杨长仪宋克义陈刚朱文斌赵双霞万月月张瑞佳张漫漫宋怀东上海交通大学医学院附属上海市第九人民医院临床医学研究中心、内分泌代谢病科 200011 亳州市妇幼保健院内分泌科福建省妇幼保健院内分泌科亳州市人民医院内分泌科福建省人民医院内分泌科

目的探讨中国先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism, CH）患者的双氧化酶2（dualoxidase2,DUOX2）基因突变情况及其遗传模式.方法从91例CH患儿外周血白细胞中提取基因组DNA,采用靶向二代测序的方法对DUOX2全部外显子和... 详细信息

目的探讨中国先天性甲状腺功能减退症（congenital hypothyroidism, CH）患者的双氧化酶2（dualoxidase2,DUOX2）基因突变情况及其遗传模式.方法从91例CH患儿外周血白细胞中提取基因组DNA,采用靶向二代测序的方法对DUOX2全部外显子和外显子-内含子交界区进行基因突变检测,并且通过构建三联家系研究DUOX2基因的遗传模式.结果在91例患儿中发现54例患儿携带DUOX2基因突变,突变率为59.34%.其中36例携带DUOX2双等位基因突变,通过对其中12个携带双等位基因突变的患者的三联家系分析,发现患者携带的双等位基因突变分别来自于父亲和母亲,且父母亲甲状腺功能正常.结论 DUOX2突变是中国人群CH的常见致病基因,且其遗传模式是常染色体隐性遗传.

关键词：先天性甲状腺功能减退症双氧化酶2 突变隐性遗传

克氏原螯虾Eiger在肠道菌群稳态中的功能研究

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克氏原螯虾Eiger在肠道菌群稳态中的功能研究

作者：王昊山东大学

学位级别：硕士

生物的肠道内寄宿着大量的菌群,其中既包括有利于宿主的益生菌,也包括不利于宿主的条件致病菌,但宿主通常并不会患病,原因在于肠道内的菌群受到宿主免疫系统的严格限制。节肢动物的肠道中存在两种重要的免疫策略,即共生菌维持免疫缺陷(I... 详细信息

生物的肠道内寄宿着大量的菌群,其中既包括有利于宿主的益生菌,也包括不利于宿主的条件致病菌,但宿主通常并不会患病,原因在于肠道内的菌群受到宿主免疫系统的严格限制。节肢动物的肠道中存在两种重要的免疫策略,即共生菌维持免疫缺陷(Immune deficiency,Imd)/Relish通路表达抗菌肽(Antimicrobial peptide,AMP),而致病菌诱导双氧化酶2(Dualoxidase2,Duox2)产生细胞外的活性氧(Reactive oxygen species,ROS)。Imd/Relish 通路和 Duox2/ROS 系统分别靶向共生菌或致病菌,在肠道免疫中发挥互补作用。这两种免疫策略被认为是相互独立的免疫分支,它们之间是否存在着机制联系是未知的。我们以克氏原螯虾(Procambarus clarkii)为实验动物开展研究,发现肿瘤坏死因子(Tumour necrosis factor,TNF)的同源物PcEiger的表达由共生菌和Imd/Relish途径维持,而敲低PcEiger的表达导致了肠道中细菌丰度和细菌群落组成的改变,这种变化是由肠道氧化状态的变化引起的。我们进一步研究发现,PcEiger和TNF受体(TNF receptor,TNFR)结合后招募生长因子受体结合蛋白(Growth factor receptor-bound protein 2,Grb2)激活细胞外调节激酶(Extracellular regulated kinase,Erk),后者活化转录激活因子 2(Activating transcription factor 2,Atf2),调控Duox2转录和表达,导致ROS产生。共生菌和Imd/Relish通路通过调控PcEiger表达介导了对Duox2/ROS系统的调节。本研究揭示,在螯虾中,Imd/Relish通路对维持基础水平的Duox2/ROS系统是必要的,而细胞因子PcEiger在其中发挥关键中介作用。本研究提供了关于Imd/Relish通路和Duox2/ROS系统这两种节肢动物中重要肠道免疫策略之间的相互作用的新见解。

关键词：节肢动物双氧化酶2 肠道活性氧 Relish

DUOX2+ACE2+胆管细胞亚群在原发性胆汁性胆管炎中的研究

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DUOX2+ACE2+胆管细胞亚群在原发性胆汁性胆管炎中的研究

作者：肖金滔中南大学

学位级别：硕士

背景:原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)属于自身免疫性肝病,以选择性破坏肝内中小胆管伴肝内肉芽肿形成为特征。目前研究认为PBC的发病与遗传因素、环境因素、肠道菌群和免疫调节有关。单细胞RNA测序(single cell R... 详细信息

背景:原发性胆汁性胆管炎(Primary biliary cholangitis,PBC)属于自身免疫性肝病,以选择性破坏肝内中小胆管伴肝内肉芽肿形成为特征。目前研究认为PBC的发病与遗传因素、环境因素、肠道菌群和免疫调节有关。单细胞RNA测序(single cell RNA sequencing,sc RNA-seq)是目前的一种先进技术,可以从单细胞的角度分析转录组的表达。在不到10年的时间里,已被广泛应用于肿瘤、免疫学、胚胎学、神经生物学、干细胞研究等领域。基于单细胞转录组学视角研究PBC的病理生理机制,可以为PBC的治疗提供新的靶点和理论依据。方法:用对照组(control,CTR)和PBC患者的肝脏样本进行scRNA-seq并进行相关的生物信息学分析。并进一步采用荧光激活细胞分选(fluorescence activated cell sorting,FACS)、实时定量聚合酶链反应(quantitative real time polymerase chain reaction,q-PCR)和多重免疫荧光(multiplex immunofluorescence)分析验证特异性双氧化酶-2(dual-oxidase-2,DUOX2)阳性和血管紧张素转化酶-2(angiotensin-converting-enzyme-2,ACE2)阳性胆管细胞亚群的表达及与疾病的相关性分析。此外,采用腺相关病毒8-double-floxed逆向开放阅读框(AAV8-Cre-DIO)系统使DUOX2ACE2胆管细胞部分缺失,用2-辛酸(2-Octynoic acid,2-OA)偶联牛血清白蛋白(Bovine Serum Albumin,BSA)构建PBC小鼠模型,研究此胆管细胞亚群在PBC进展中的功能。结果:scRNA-seq对CTR及PBC构建了肝脏细胞各个亚群的图谱,提示肝脏可以分为30个亚群的细胞系,明确了11种大类细胞的分布;sc RNA-seq揭示了每种细胞在正常和疾病中的变化趋势,胆管细胞和肝细胞等比例呈现下降,而相关免疫细胞的占比增加。生物信息学显示T细胞和B细胞在PBC中活化,胆管细胞亚群介导的免疫反应增强;sc RNA-seq进一步显示胆管细胞可以分为8个亚群;其中,DUOX2ACE2胆管细胞亚群具有高胆汁分泌及胆汁酸转运的功能,在PBC中减少,但继发性硬化性胆管炎(secondary sclerosing cholangitis,SSC)、梗阻性胆汁淤积(Obstructive cholestasis,OC)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患者中未观察到此现象。在PBC小鼠模型中部分敲除DUOX2ACE2胆管细胞亚群可在一定程度上促进PBC的发生发展。结论:构建了CTR和PBC的肝脏各类细胞的图谱,并利用生物信息学对细胞亚群进行了功能分析。发现了DUOX2ACE2胆管细胞亚群,并在人和鼠肝脏中验证了此胆管细胞亚群的表达和功能。同时发现PBC患者肝脏中DUOX2ACE2胆管细胞亚群选择性减少。DUOX2ACE2胆管细胞亚群部分选择性敲低与PBC模型小鼠的严重程度和胆汁淤积有关。提示DUOX2ACE2胆管细胞亚群可能作为PBC疾病的靶细胞而发挥作用。图18幅,表16个,参考文献87篇

关键词：原发性胆汁性胆管炎单细胞RNA测序胆管细胞双氧化酶2 血管紧张素转化酶2

先天性甲状腺功能减退症患儿TSHR基因突变筛查及DUOX2基因突变致病机理研究

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先天性甲状腺功能减退症患儿TSHR基因突变筛查及DUOX2基因突变致...

作者：张文慧青岛大学

学位级别：硕士

先天性甲状腺功能减退症(CH)是婴幼儿最常见的内分泌疾病之一,主要表现为甲状腺功能部分或完全丧失导致的生长发育落后和智力发育迟缓。80%-85%的CH患者继发于甲状腺发育异常,与促甲状腺激素受体(TSHR)等基因突变有关;其余15%-20%的患... 详细信息

先天性甲状腺功能减退症(CH)是婴幼儿最常见的内分泌疾病之一,主要表现为甲状腺功能部分或完全丧失导致的生长发育落后和智力发育迟缓。80%-85%的CH患者继发于甲状腺发育异常,与促甲状腺激素受体(TSHR)等基因突变有关;其余15%-20%的患者则是由甲状腺激素合成缺陷导致,其中,双氧化酶2(DUOX2)基因突变后因不能氧化NADPH提供H202,致使碘的有机化障碍,最终导致CH。本实验第一部分以89例山东地区甲状腺异位导致CH的患儿为研究对象,采集外周血提取DNA, PCR扩增第10外显子,采用直接测序的方法对TSHR基因进行突变筛查。在89例研究对象第10外显子测序结果中,发现1个错义突变c.1269G>A(p.V424I),1个SNP位点(rs1991517,c.2181G>C,变异频率18.5%)。对小鼠、大鼠、猫、猪、牛、斑马鱼和人的TSHR蛋白进行同源性比较,发现第424密码子编码的氨基酸位于TSHR的保守区,该位点的缬氨酸被异亮氨酸取代(p.V4241),表明山东地区甲状腺异位导致CH的患者中,TSHR基因第10外显子突变率较低。在前期的研究中,本课题组对10例甲状腺功能减退伴甲状腺肿大的患儿进行DUOX2基因突变筛查,共发现2个DUOX2基因新的错义杂合突变：c.106OC>T (p. R354W)和c.G3616A(p.A1206T)。本实验第二部分对新发现的2个突变进行功能学研究,以阐明DUOX2基因突变导致甲减的致病机理。构建DUOX2野生型或突变型以及DUOXA2野生型真核表达载体,转染293T细胞,转染后48h加入50uM Amplex Red reagent和0.2U/ml辣根过氧化物酶,37℃避光孵育2h,利用多功能酶标仪监测595nm荧光强度,计算H202浓度;以DUOX2野生型或突变型与DUOXA2野生型真核表达载体共转染Hela细胞,36h后加入终浓度为100μg/ml的放线菌酮(CHX)阻断细胞内蛋白质合成,之后0-24h内取5个时间点分别裂解细胞,提取总蛋白,用Western blot技术对DUOX2进行定量检测,研究DUOX2突变后蛋白半衰期的改变。结果表明：无论野生型还是突变型DUOX2质粒单独转染293T细胞后都不能生成H202,而与DUOXA2共转染293T细胞后,野生型产生H202能力显著提高,而突变型生成H202能力则表现为部分缺陷型;DUOX2基因突变后表达的蛋白半衰期缩短,可能与突变蛋白更易降解有关。

关键词：先天性甲状腺功能减退症促甲状腺素受体双氧化酶2 双氧化酶A2 突变

金银花对轻型新型冠状病毒肺炎治疗的药理价值

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新发传染病电子杂志 2021年第3期6卷 181-188页

作者：郭津含陈建林葛岚岚万浩强杨天庆缪雨阳肖凌云凌云志曾小斌暨南大学第二临床学院深圳市人民医院龙华分院超声科广东深圳518120 暨南大学第二临床学院深圳市人民医院龙华分院普外科广东深圳518120 暨南大学第二临床学院深圳市人民医院龙华分院中心实验室广东深圳518120 暨南大学第二临床学院深圳市人民医院感染内科广东深圳518120

目的探讨金银花提取物对轻度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的潜在治疗药理价值,为轻型COVID-19提供中医药防治新思路。方法利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)筛选出金银花活性成分及作用靶点。SwissADME和pkCSM数据库预测成分药物代谢动... 详细信息

目的探讨金银花提取物对轻度新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的潜在治疗药理价值,为轻型COVID-19提供中医药防治新思路。方法利用中药系统药理学分析平台(TCMSP)筛选出金银花活性成分及作用靶点。SwissADME和pkCSM数据库预测成分药物代谢动力学特性。基因表达综合(GEO)数据库收集轻型COVID-19转录测序组数据。数据质控,DEGs鉴定及富集分析由R工具包实现。STRING和Cytoscape构建蛋白相互作用网络,利用cytoHubba插件筛选核心DEGs。运用PyMOL软件进行分子对接。结果金银花7种活性成分具有较好的口服吸收利用度和类药性特征。与轻型COVID-19相关的靶点3个:COL20A1、一氧化氮合酶2(NOS2)、双氧化酶2(DUOX2)。其共同显著富集通路5条,包括过氧化物代谢,活性氧生物合成及代谢,血红素、四吡咯结合等途径。结论金银花治疗轻型COVID-19具有多靶点多通路作用的特点。其可能作用机制是通过NOS2、DUOX2表达调控轻型COVID-19发展过程中的活性氧与血红素相关过程对这类患者进行干预。

关键词：金银花活性氧血红素加氧酶-1 一氧化氮合酶2 双氧化酶2 轻度新型冠状病毒肺炎

DUOX2在结肠腺癌中的表达及其对SW620和HCT116细胞恶性行为的影响

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中华临床医师杂志（电子版） 2021年第11期15卷 897-903页

作者：张雪于淼韩晶胡旭华刘嘉寅李丹刘妍冯莉王贵英 050011 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科 050011 石家庄，河北医科大学第四医院外二科 050017 石家庄，河北医科大学基础医学院 050017 石家庄，河北医科大学基础医学院；050051 石家庄，河北医科大学第三医院胃肠外科

目的探讨双氧化酶2(DUOX2)在结肠癌组织中的表达及其对结肠癌细胞恶性生物学行为的影响。方法选取2018年10月至2019年10月于河北医科大学第四医院接受手术治疗的97例结肠癌患者的结肠癌组织与配对的癌旁正常组织,采用实时荧光定量聚合... 详细信息

目的探讨双氧化酶2(DUOX2)在结肠癌组织中的表达及其对结肠癌细胞恶性生物学行为的影响。方法选取2018年10月至2019年10月于河北医科大学第四医院接受手术治疗的97例结肠癌患者的结肠癌组织与配对的癌旁正常组织,采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT-PCR)检测配对结肠癌组织及癌旁正常组织中DUOX2的表达水平,并分析其表达与临床病理学参数之间的相关性。应用小干扰RNA(siRNA)敲低结肠癌细胞SW620和HCT116中DUOX2的表达。MTS实验测定细胞增殖能力,Transwell及划痕实验测定细胞的迁移及侵袭能力。结果结肠癌组织中DUOX2基因相对表达量明显高于癌旁正常组织[0.0265(0.0061,0.0869)vs0.0087(0.0017,0.0385),P2基因表达与患者性别、T分期、淋巴结转移、TNM分期相关(P2表达后,结肠癌细胞SW620和HCT116的迁移与侵袭能力显著下降(P0.05)。结论DUOX2在结肠癌组织中显著高表达,作为癌基因促进结肠癌细胞的迁移、侵袭能力,提示DUOX2可能是结肠癌患者预测转移的生物标志物及治疗的潜在靶点。

关键词：结肠癌双氧化酶2 侵袭转移