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DAA-i与心脉通对大鼠心衰疗效作用机制的研究

DAA-I与心脉通对大鼠心衰疗效作用机制的研究

引用

作者：梅少群暨南大学

学位级别：硕士

目的: 充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是大多数心血管疾病的严重阶段,也是心血管疾病最主要的死亡原因。心肌收缩蛋白的异常是造成心肌舒缩功能下降的主要原因之一。本研究采用阿霉素复制大鼠心力衰竭疾病模型,以心脏功... 详细信息

目的: 充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF)是大多数心血管疾病的严重阶段,也是心血管疾病最主要的死亡原因。心肌收缩蛋白的异常是造成心肌舒缩功能下降的主要原因之一。本研究采用阿霉素复制大鼠心力衰竭疾病模型,以心脏功能、血浆心钠素(ANP)、醛固酮(ALD)、心肌肌球蛋白轻链、谷胱甘肽过氧化物酶和Na-K-ATPase为观察指标。研究去天冬氨酸血管紧张素Ⅰ(des-aspartic acid-an-giotensinⅠ,DAA-Ⅰ)与心脉通中药合剂对实验性心力衰竭防治作用及可能机制。方法: 1.动物模型复制与实验分组: 实验用SPF级SD大鼠106只,体重220-250g,雌雄不拘随机分成7组:(1)正常对照组、(2)模型组、(3)DAA-Ⅰ组、(4)DAA-Ⅰ+消炎痛组、(5)消炎痛组(6)心脉通组;(7)DAA-Ⅰ+心脉通组。正常对照组10只,其他每组16只。除正常对照组外,其他各组均用阿霉素致心肌损伤方法复制实验性大鼠心力衰竭疾病模型,并依照分组进行相应治疗。 2.各组动物左心室功能检测: 左心室功能检测:每组模型在第56天进行左心室功能检测,具体方法:颈部正中切开,暴露并钝性分离左颈总动脉,经肝素化后(4000U/ml),将导管经左颈总动脉插入左心室,导管另一端连接压力传感器,通过生物信号采集分析系统记录相关数值。 3.各组心肌肌球蛋白轻链含量,谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase,GPX)活性、Na-K-ATPase活性、血浆ANP和ALD含量测定,心功能检测完毕后按照上述指标检测要求取相应材料进行检测。结果: 1.大鼠左心室功能检测: 与正常对照组相比较,模型组左心室功能下降,其差异有统计学意义(p＜0.05)。与模型组相比较,DAA-Ⅰ组、心脉通组、DAA-Ⅰ+心脉通组左心室功能都有不同程度改善,其差异有统计学意义(p＜0.05);DAA-Ⅰ+消炎痛组、消炎痛组无明显改善,其差异无统计学意义(p＞0.05)。DAA-Ⅰ、心脉通组、DAA-Ⅰ+心脉通组左心室功能相比较,DAA-Ⅰ+心脉通组优于DAA-Ⅰ组,DAA-Ⅰ组优于心脉通组,其差异有均统计学意义(P＜0.05)。 2.血浆ANP含量测定: 放射免疫法对模型大鼠血浆ANP含量(pg/ml)测定表明:与正常对照组(122.00±17.739)相比较,模型组(265.00±47.422)血浆ANP含量升高,其差异有统计学意义(p＜0.05)。与模型组相比较,DAA-Ⅰ组(133.00±23.627)、消炎痛组(138.50±20.641)、心脉通(112.44±8.233)、DAA-Ⅰ+心脉通组(125.50±47.084)均有不同程度下降,其差异均有统计学意义(p＜0.05);DAA-Ⅰ+消炎痛组(315.09±83.62)升高,其差异有统计学意义(p＜0.05)。DAA-Ⅰ、心脉通组、DAA-Ⅰ+心脉通组相比较,DAA-Ⅰ通组高于DAA-Ⅰ+心脉通组,DAA-Ⅰ+心脉通组高于心脉同组,其差异均有统计学意义(P＜0.05)。 3.血浆ALD含量测定: 放射免疫法对模型大鼠血浆ALD含量(pg/ml)测定表明:与正常对照组(116.00±24.459)相比较,模型组(268.56±27.139)血浆ANP含量升高,其差异有统计学意义(p＜0.05)。与模型组相比较,DAA-Ⅰ组(87.64±19.765)、心脉通(116.29±7.296)、DAA-Ⅰ+心脉通组(115.00±23.324)均有不同程度下降,其差异均有统计学意义(p＜0.05);DAA-Ⅰ+消炎痛组(1048.00±765.752)、消炎痛组(293.91±53.810)升高,其差异均有统计学意义(p＜0.05)。DAA-Ⅰ、心脉通组、DAA-Ⅰ+心脉通组相比较,DAA-Ⅰ+心脉通组与心脉通组无明显差别(p＞0.05),二者高于DAA-Ⅰ组,其差异均有统计学意义(p＜0.05)。 4.心肌肌球蛋白轻链含量测定: 酶联免疫吸附实验(enzyme linked immunosorbent assay,ELiSA)对模型大鼠心肌肌球蛋白轻链含量(ug/gprot)检测结果表明:与正常对照组心肌肌球蛋白轻链含量(35.433±6.913)相比较,模型组的肌球蛋白轻链含量(8.621±1.804)明显下降(p＜0.05)。与模型组的心肌肌球蛋白轻链含量相比较,DAA-Ⅰ组(18.203±5.445)、心脉通组(13.573±2.108)、DAA-Ⅰ+心脉通组(28.898±9.948)的心肌肌球蛋白轻链含量均有不同程度升高,均有统计学意义(p＜0.05);DAA-Ⅰ+消炎痛组(8.730±1.618)、消炎痛组(8.656±1.939)的心肌

关键词：去天冬氨酸血管紧张素i 心脉通消炎痛慢性心力衰竭心钠素醛回酮心肌肌球蛋白轻链谷胱甘肽过氧化物酶钠泵酶

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DAA-i的一般药理学及与丹参素的协同作用研究

DAA-I的一般药理学及与丹参素的协同作用研究

引用

作者：李树成暨南大学

学位级别：硕士

目的：以天冬氨酸血管紧张素Ⅰ(DAA-Ⅰ)的一般药理学实验为主体,观察DAA-Ⅰ在低、中、高浓度应用时对动物正常情况下生命体征的影响,以评价该药物的安全性与可应用性。其次,观察DAA-Ⅰ单用和与丹参素联合应用时对实验性慢性心力衰竭(CHF... 详细信息

目的：以天冬氨酸血管紧张素Ⅰ(DAA-Ⅰ)的一般药理学实验为主体,观察DAA-Ⅰ在低、中、高浓度应用时对动物正常情况下生命体征的影响,以评价该药物的安全性与可应用性。其次,观察DAA-Ⅰ单用和与丹参素联合应用时对实验性慢性心力衰竭(CHF)大鼠疾病模型死亡率的影响,以评价DAA-Ⅰ与丹参素合用时的安全性,进而评价两种药物联合应用时是否具有优势。以期为新药开发研究提供科学实验依据。方法：1、以完全随机法设立DAA-Ⅰ高浓度组(4053pmol/ml)、DAA-i中浓度组(1013pmol/ml)、DAA-Ⅰ低浓度组(506pmol/ml)和生理盐水对照组4组小鼠,以腹腔注射给药,分别在给药15、30、60、120分钟后,观察其一般行为活动表现变化、用SMART—1小动物行为记录分析系统检测其自发活动变化、用爬杆实验观察DAA-Ⅰ对小鼠协调运动的变化。2、以完全随机法设立DAA-Ⅰ高浓度组(4053pmol/ml)、DAA-i中浓度组(1013pmol/ml)、DAA-Ⅰ低浓度组(506pmol/ml)和生理盐水对照组4组大鼠,麻醉大鼠后,行气管插管和颈动脉插管,接压力换能器、张力换能器和心电图导联与BL—420E生物机能实验系统相连后,以腹腔注射给药,通过BL—420E生物机能实验系统记录用药后15、30、60、120分钟后的心电图(ECG)、心率、呼吸频率、呼吸动度、收缩压和舒张压的变化。3、以完全随机法设立丹参素组、DAA-Ⅰ中浓度组(1013pmol/ml)、DAA-i+丹参素组、单纯CHF模型组、生理盐水对照组5组大鼠。先行复制CHF模型,除生理盐水对照组外,各组均予以阿霉素(ADR)(用生理盐水稀释)腹腔注射用药(2mg/kg),每3天用药一次,连续5次后,每7天注射一次,累计用量20mg/kg;生理盐水对照组则予以等量生理盐水同样方法注射,累计用药7周。各组经ADR处理四周后,第五周起给予丹参素组(50mg/kg.d)、DAA-i中浓度组(1013pmol/kg.d)、DAA-Ⅰ+丹参素组(丹参素50mg/kg.d, DAA-i 1013pmol/kg.d)中的大鼠行腹腔注射用药,累计用药4周至实验结束,实验期间观察其食量、尿量和一般行为、精神状态变化及死亡率情况,实验观察持续8周。结果：1、小鼠一般行为活动表现：DAA-Ⅰ高浓度组、DAA-Ⅰ中浓度组、DAA-Ⅰ低浓度组和生理盐水对照组的小鼠均皮毛平顺,瞳孔大小如常、转动灵活,行动自如,步态正常,未见流涎、肌肉颤动、恐慌窜跳、大小便明显增多等异常举动。2、小鼠自发活动：生理盐水对照组的静息时间与DAA-Ⅰ低浓度组和DAA-Ⅰ高浓度组比较有差异,生理盐水对照组的的静息时间更长(α=0.05,P0.05)3、小鼠协调运动：DAA-Ⅰ高浓度组、DAA-Ⅰ中浓度组、DAA-Ⅰ低浓度组和生理盐水对照组中的所有小鼠均达到0级标准,未见向下滑行、掉落、翻正反射消失等协调运动异常表现。4、大鼠ECG、心率、呼吸频率、呼吸动度：各给药组的ECG、心率、呼吸频率、呼吸动度与生理盐水对照组及各组两两之间比较均无明显差异(α=0.05,P>0.05)5、大鼠收缩压：DAA-Ⅰ中浓度组和DAA-Ⅰ高浓度组的收缩压有明显的下降,DAA-Ⅰ中浓度组和生理盐水对照组比较有差异(α=0.05,P0.05)。6、大鼠舒张压：DAA-Ⅰ中浓度组和DAA-Ⅰ高浓度组的舒张压有明显的下降,和生理盐水对照组比较有显著差异(α=0.05,P0.05)。7、复制CHF模型后,生理盐水对照组大鼠均无明显异常。其余四组从第3周起,开始出现不同程度的行动迟缓、饮食减少、腹泻等CHF早期表现。至第4周和第5周期间,单纯CHF模型组及各给药组开始出现腹水,单纯CHF模型组相对较早出现,症状严重者可见大鼠嘴唇四周发绀,眼结膜苍白,呼吸急促或微弱,毛发脱落,步态不利或趴伏不动,并出现个别死亡。给药组开始进行给药后,随着给药时间延长,大鼠开始减少死亡,CHF相关症状表现得到改善,尤以DAA-Ⅰ+丹参素组治疗效果较为明显。模型组症状未见明显改善。8周后,解剖模型组大鼠,可见肝脏重度肿大或硬化萎缩,由腹膜炎所导致的纤维性改变,网膜、肠管粘连增生,腹壁结节形成,肠道出现水肿和淤血等,偶而可见血性腹水,与相关文献报道的由ADR诱导所造之C

关键词：去天冬氨酸血管紧张素i 丹参素阿霉素小鼠自发活动爬杆实验大鼠颈动脉插管心电图心率呼吸频率呼吸动度收缩压舒张压慢性心力衰竭

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DAA-i及合丹参素对心肌缺血性损伤大鼠TNF-α和NF-κB表达的影响

DAA-I及合丹参素对心肌缺血性损伤大鼠TNF-α和NF-κB表达的影响

引用

作者：王玉玺暨南大学

学位级别：硕士

目的：本研究旨在通过皮下注射异丙肾上腺素(iSO)建立心肌缺血性损伤动物模型,观察心肌损伤状态下DAA-Ⅰ对大鼠TNF-a血清含量,心肌组织NF-KB基因表达情况的影响,从而评价DAA-Ⅰ及联用丹参素抗心肌缺血性损伤作用,以期为药物的临床研究... 详细信息

目的：本研究旨在通过皮下注射异丙肾上腺素(iSO)建立心肌缺血性损伤动物模型,观察心肌损伤状态下DAA-Ⅰ对大鼠TNF-a血清含量,心肌组织NF-KB基因表达情况的影响,从而评价DAA-Ⅰ及联用丹参素抗心肌缺血性损伤作用,以期为药物的临床研究提供实验依据。方法：1.实验动物分组：SPF级SD系大鼠(雌雄各半)采用随机化分组,设立正常对照组、模型组、DAA-Ⅰ防治组、DAA-Ⅰ治疗组、DAA-Ⅰ+丹参素组、丹参素治疗组、缬沙坦治疗组。2.疾病动物模型复制：利用iSO对心脏的正性肌力和明显缩率作用,连续两天对大鼠行iSO s.c.注射,首次用量4mg／kg,二次用量2mg／kg,诱导大鼠发生心肌缺血性损伤。3.实验动物给药：自iSO处理第6天起,正常对照组、模型组大鼠给予等容量0.9%NSi.p.注射,DAA-Ⅰ治疗组、DAA-Ⅰ+丹参素组、丹参素组大鼠分别予DAA-i(1013pmol/kg/d)、丹参素(50mg／kg／d)i.p.注射,缬沙坦组大鼠予缬沙坦(30mgm／kg／d)灌胃治疗,共给药7天;DAA-Ⅰ防治组大鼠自iSO处理第1天起连续给予DAA-Ⅰ(1013pmol／kg／d),共12天。4.实验指标检测：各实验组大鼠分别给予相关药物处理后,于制模后第13天,腹主动脉取血以ELiSA法检测血清TNF-α含量,取左心室作心肌组织病理切片,并以RT-PCR方法测定左室心肌NF-κB p65基因表达。结果：1.模型组大鼠血清TNF-α的含量为46.37±7.47(ng／L),显著高于正常对照组水平(P0.05)。2.与正常对照组比较,模型组NF-κB p65 mRNA的表达显著增加(0.568±0.085,Pin灰度比值分别为0.462±0.057、0.479±0.073,其它治疗组NF-κB的基因表达均有显著差异性(P0.05)。3.正常对照组大鼠左心室组织心肌纤维结构清晰、排列规则、核染色均匀,心肌细胞间隙紧密而无水肿及纤维化改变;模型组大鼠心肌可见明显水样变性,细胞水肿,核染色呈深染,伴血管出血、炎症细胞浸润,心肌纤维萎缩、排列紊乱,心肌细胞间隙增宽等病理损伤改变;DAA-Ⅰ防治组、DAA-Ⅰ治疗组、DAA-Ⅰ+丹参素组、缬沙坦组及丹参素组大鼠心肌病理损伤均较模型组有所改善。结论：***-Ⅰ具有抗iSO致大鼠心肌缺血损伤的作用,这种心血管保护作用可能与抑制NF-κB、TNF-α等因子的释放、基因表达有关。***-Ⅰ对心肌细胞缺血缺氧过程中的早期干预可能产生积极影响,对于改善RAAS病理生理的不良趋向不亚于ARB类药物。3.丹参素、缬沙坦单用均有改善缺血损伤的效果,丹参素与DAA-Ⅰ联合应用具有显著的叠加疗效,对于提高iHD的治疗效果,开拓中西医结合防治心血管疾病的临床思路具有一定的实用意义。

关键词：去天冬氨酸血管紧张素i 心肌缺血异丙肾上腺素肿瘤坏死因子-α 核转录因子-κB 丹参素

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DAA-Ⅰ与丹参素抗心衰大鼠心肌细胞凋亡的机制研究

DAA-Ⅰ与丹参素抗心衰大鼠心肌细胞凋亡的机制研究

引用

作者：麦瑞林暨南大学

学位级别：硕士

目的:观察去天冬氨酸血管紧张素i(DAA-i)及丹参素防治阿霉素性心衰大鼠的治疗作用,探讨其抗衰竭心脏中氧化损伤与心肌凋亡的心肌保护机制,评价DAA-i及丹参素对心肌细胞的保护作用与防治心衰等心血管疾病的效应,为临床研究提供临床前实... 详细信息

目的:观察去天冬氨酸血管紧张素i(DAA-i)及丹参素防治阿霉素性心衰大鼠的治疗作用,探讨其抗衰竭心脏中氧化损伤与心肌凋亡的心肌保护机制,评价DAA-i及丹参素对心肌细胞的保护作用与防治心衰等心血管疾病的效应,为临床研究提供临床前实验依据。方法:以腹腔注射阿霉素复制SD系大鼠心衰实验动物模型,28天后随机设立正常对照组、模型对照组、DAA-i组、丹参素组、DAA-i+丹参素组、消炎痛组、DAA-i+消炎痛组、缬沙坦组,同时开始给予DAA-i等药物进行干预,连续28天。56天后,各组大鼠行颈动脉插管至左心室以检测LVSP、LVEDP、±dp/dtmax等血流动力学指标;放射免疫法检测血浆TNF-a;取左心室组织匀浆检测左心室组织中SOD、MDA、CAT等氧化损伤指标;取左心室作病理切片,显微镜下观察左心室病理形态学的改变;以TUNEL技术检测左心室心肌细胞凋亡情况(Ai);以免疫组化SABC法检测心肌组织中Bcl-2、Bax、caspase-3基因表达的变化。结果: 1.血流动力学:模型组大鼠LVSP、±dp/dtmax明显下降,而HR、LVEDP则呈明显上升的趋势,与正常组比较具有明显的差异(P＜0.01)。与模型组比较,DAA-i组、DAA-i+丹参素组及缬沙坦组及丹参素组大鼠HR、LVEDP明显降低,LVSP、±dp/dtmax则明显为升高,各治疗组血流动力学以上指标均与模型组有明显差异,并以DAA-i+丹参素组改善最为显著(P＜0.01);消炎痛组与DAA-i+消炎痛组与模型组比则没有明显差异(P＞0.05);2.光镜下病理形态学:光镜观察正常组大鼠左心室组织心肌纤维结构清晰、排列规则、核染色均匀,心肌无明显病理性改变,心肌之间间隙紧密而无水肿及纤维化改变;模型组心肌可见明显空泡化或水肿等细胞变性、核染色呈深染,可见心肌纤维化、伴炎症细胞浸润,心肌纤维萎缩、排列紊乱,心肌细胞间间隙增宽;DAA-i组、DAA-i+丹参素组、缬沙坦组及丹参素组均有所改善。 3.细胞因子TNF-a的变化:与正常组比较,模型组大鼠血循环中TNF-a的含量显著高于正常组,约接近正常组的四倍(P＜0.01);与模型组比较,除了消炎痛组、DAA-i+消炎痛组没有明显差异外(P＞0.05),DAA-i组、DAA-i+丹参素组、缬沙坦组TNF-a的含量均显著性下降(P＜0.01),其中尤以DAA-i组、DAA-i+丹参素组下降最为明显并接近正常组水平(P＞0.05),丹参素组虽然呈下降趋势,但并没有达到统计学意义(P＞0.05)。 4.氧化损伤指标:在模型组心肌组织匀浆中SOD、CAT活性较正常组明显降低(P＜0.01),而脂质过氧化反应产物MDA含量则较正常组显著增高(P＜0.01);与模型组比较,各治疗组均能提高心肌中SOD、CAT活性及降低MDA含量,均具有明显差异性(P＜0.01),其中以DAA-i组、DAA-i+丹参素组组最明显;而消炎痛组、DAA-i+消炎痛组没有明显差异(P＞0.05)。 5.心肌组织中Bcl-2、Bax、Caspase-3基因表达:与正常组比较,模型组Bax基因呈高表达而Bcl-2基因弱阳性表达,Bcl-2/Bax比值降低,具有显著性差异(P＜0.01);与模型组比较,各治疗组均能抑制大鼠心肌组织中Bax基因表达及促进Bcl-2基因表达而上调Bcl-2/Bax比值,具有显著性差异(P＜0.01),尤以DAA-i组、DAA-i+丹参素组更为显著(P＜0.01),但两者之间并没有明显差异(P＞0.05);与模型组比较,消炎痛组、DAA-i+消炎痛组无明显差异(P＞0.05)。与正常组相比,模型组心肌组织中Caspase-3蛋白呈高表达水平(P＜0.01);与模型组比较,各治疗组均能抑制大鼠心肌组织中Caspase-3蛋白表达(P＜0.01),而消炎痛组、DAA-i+消炎痛组无统计学意义(P＞0.05)。 ***检测心肌细胞凋亡率(Ai):与正常组比较,模型组心肌细胞凋亡率呈高水平具有显著性差异(P＜0.01);与模型组相比,各治疗组能有效抑制心肌细胞凋亡,有显著性差异(P＜0.01),尤以DAA-i组、DAA-i+丹参素组最为显著(P＜0.01),但两者之间并没有明显差异(P＞0.05);与模型组比较,消炎痛组、DAA-i+消炎痛组则没有明显抑制心肌细胞凋亡(P＞0.05)。 7.死亡率:实验结束时统计各组大鼠死亡率,正常组大鼠全部存活,与模型组病死率比较,各治疗组均能降低心衰大鼠病死率而改善心衰预后。结论: 1.心力衰竭的病理生理进程与氧化损伤及心肌细胞凋亡机制有着密切关系,及时采取抗氧化损伤及心肌凋亡等措施对逆转衰竭心脏心肌重构及避免或延缓失代偿进程具有重要临床意义。 ***-i能明显改善心衰大鼠LVSP

关键词：去天冬氨酸血管紧张素i 丹参素消炎痛缬沙坦心力衰竭氧化损伤细胞凋亡阿霉素大鼠 TUNEL

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