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生理药动学模型结合全细胞膜片钳技术评价胺碘酮和去乙基胺碘酮的体外心脏安全性

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中国医药 2022年第7期17卷 1061-1064页

作者：杜海燕李静张颖超赵桂平刘之光郭成军苏俊武林阳首都医科大学附属北京安贞医院药事部北京100029 首都医科大学附属北京安贞医院心内科北京100029 首都医科大学附属北京安贞医院小儿心脏中心北京100029

目的通过生理药动学(PBPK)模型结合全细胞膜片钳技术研究胺碘酮及其活性代谢产物去乙基胺碘酮对心肌细胞hERG通道和动作电位的影响,评价其体外心脏安全性。方法基于复合PBPK模型预测胺碘酮、去乙基胺碘酮在人体心肌药动学曲线。选用模... 详细信息

目的通过生理药动学(PBPK)模型结合全细胞膜片钳技术研究胺碘酮及其活性代谢产物去乙基胺碘酮对心肌细胞hERG通道和动作电位的影响,评价其体外心脏安全性。方法基于复合PBPK模型预测胺碘酮、去乙基胺碘酮在人体心肌药动学曲线。选用模型预测的胺碘酮、去乙基胺碘酮浓度(预测胺碘酮血浆浓度0.76 mg/L,心肌浓度17 mg/L)、(预测去乙基胺碘酮血浆浓度0.13 mg/L,心肌浓度8.5、17 mg/L)分别灌流HEK293细胞(hERG)、人干细胞诱导分化心肌细胞,采用全细胞膜片钳技术记录并观察药物对外向钾流、心肌细胞动作电位的影响。结果PBPK模型预测胺碘酮心肌浓度约为血浆浓度的23倍,而去乙基胺碘酮心肌浓度是血浆的约130倍。静脉滴注或口服多次给药后胺碘酮的血浆、心肌浓度均基本保持恒定,而去乙基胺碘酮的血浆、心肌浓度均呈持续升高,消除缓慢,易蓄积。胺碘酮和去乙基胺碘酮均对hERG通道有较强的抑制作用,并呈浓度依赖性;胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下,对hERG通道的抑制率分别为78.9%和95.8%,去乙基胺碘酮在血浆浓度、心肌浓度下(0.13、8.5、17 mg/L)对hERG通道的抑制率分别为28.3%、87.4%和96.7%。胺碘酮、去乙基胺碘酮在血浆浓度下对心肌细胞动作电位的影响不显著,但在心肌浓度下对动作电位幅度、动作电位时程、静息电位均有较强的抑制作用,并使动作电位发放频率加快,且呈现浓度依赖性。结论临床常用剂量下,分布在心肌的胺碘酮、去乙基胺碘酮对钾离子流、心肌动作电位均有明显的抑制作用。这种抑制作用可能对心律失常的心肌在一定程度上有益,但可能具有一定的安全性风险,特别是去乙基胺碘酮在心肌组织的蓄积效应。

关键词：生理药动学模型全细胞膜片钳胺碘酮去乙基胺碘酮心脏安全性

HPLC快速测定胺碘酮及去乙基胺碘酮血药浓度的方法建立

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药物分析杂志 2017年第10期37卷 1763-1768页

作者：金鹏飞徐硕邝咏梅姜文清吴学军徐文峰北京医院药学部国家老年医学中心药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室北京100730

目的:建立高效液相色谱方法,监测血清中胺碘酮及去乙基胺碘酮的血药浓度。方法:以决奈达隆为内标,血清经蛋白沉淀后采用Alltima C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm)进行分析,以乙腈-100 mmol·L^(-1)磷酸二氢钠(磷酸调pH至3.0)(55∶45)为... 详细信息

目的:建立高效液相色谱方法,监测血清中胺碘酮及去乙基胺碘酮的血药浓度。方法:以决奈达隆为内标,血清经蛋白沉淀后采用Alltima C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm)进行分析,以乙腈-100 mmol·L^(-1)磷酸二氢钠(磷酸调pH至3.0)(55∶45)为流动相,流速1.0 mL·min^(-1),柱温30℃,检测波长241 nm。并将测定结果和薄层扫描法的测定结果进行统计分析和比较。结果:方法具有良好的专属性,血清中的内源性物质和临床常见合用药物不干扰测定;胺碘酮质量浓度在0.048~3.842μg·mL^(-1)的范围内线性良好(r=0.999 6),去乙基胺碘酮质量浓度在0.051~4.084μg·mL^(-1)的范围内线性良好(r=0.999 8);胺碘酮和去乙基胺碘酮的最低检测限均为0.02μg·mL^(-1),定量限均为0.05μg·mL^(-1);准确度和精密度良好,相对回收率和绝对回收率均在97.5%~104.2%之间,日内精密度和日间精密度均小于8.0%;稳定性良好,在室温、冻融和冷藏(2~4℃)条件下胺碘酮和去乙基胺碘酮浓度的相对误差(RE)均小于±9%。方法学比较显示:新建的HPLC法和薄层扫描法的测定结果具有良好的相关性,且无显著性差异(P>0.05),但在胺碘酮及去乙基胺碘酮的血药浓度监测方法。

关键词：抗心律失常药胺碘酮去乙基胺碘酮决奈达隆血药浓度监测高效液相色谱

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胺碘酮与其代谢物去乙基胺碘酮的比较研究

中华心血管病杂志 2003年第1期31卷 29-32页

作者：李一石黄一玲汪芳黄洁华潞田蕾宋珍王莉蒋文龚培苏绮王蓓黄岩刘晗边文彦张阴凤姚康宝陶萍中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院临床药理研究室北京100037

目的　研究健康受试者单剂和连续口服胺碘酮后原形药物和活性代谢物去乙基胺碘酮的药代动力学特点及相互关系。方法　 36例健康男性受试者分两组。单剂量组 2 0例 ,服药 80 0mg/次 ;多剂量组 1 6例 ,服药 60 0～ 80 0mg/d ,连续服药至... 详细信息

目的　研究健康受试者单剂和连续口服胺碘酮后原形药物和活性代谢物去乙基胺碘酮的药代动力学特点及相互关系。方法　 36例健康男性受试者分两组。单剂量组 2 0例 ,服药 80 0mg/次 ;多剂量组 1 6例 ,服药 60 0～ 80 0mg/d ,连续服药至停药标准。采用反相HPLC方法同时测定受试者胺碘酮和去乙基胺碘酮血药浓度 ,并计算药代动力学参数。主要药代动力学参数比较采用方差分析。结果　 (1 )单剂量组 :胺碘酮和去乙基胺碘酮的达峰时间 (Tmax)分别为 (5 2± 1 5)h和 (8 6± 3 2 )h ,峰浓度 (Cmax)分别为 (0 764± 0 383)mg/L和 (0 1 2 6± 0 0 71 )mg/L ,0至 48h取样的血药浓度时间曲线下面积 (AUC0 4 8)分别为 (1 0 593± 4 977)mg·h·L- 1 和 (3 936± 1 2 88)mg·h·L- 1 ;(2 )多剂量组 :胺碘酮和去乙基胺碘酮间Tmax和末端消除速率常数 (Ke)差异无显著性 (P >0 0 5) ;其余药代动力学参数Cmax、Tmax、AUC0 4 8等两者之间差异有显著性 (P 胺碘酮 ,其原形药物、去乙基胺碘酮均存在滞后作用。

关键词：胺碘酮代谢物去乙基胺碘酮比较研究药代动力学统计学

胺碘酮活性代谢物去乙基胺碘酮的生物制备及定量分析

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中国现代应用药学 2006年第5期23卷 396-399页

作者：刘学红郭瑞臣王本杰山东省交通医院药剂科济南250031 山东大学齐鲁医院济南250012

目的建立以胺碘酮对照品间接定量去乙基胺碘酮及反相高效液相制备色谱分离、纯化去乙基胺碘酮的方法。方法取胺碘酮分别每日40mg／kg，共10d，30mg／ks，共4d喂服的杂种狗肺组织，经匀浆、萃取、浓缩，在下述条件纯化、定量、定性：Wate... 详细信息

目的建立以胺碘酮对照品间接定量去乙基胺碘酮及反相高效液相制备色谱分离、纯化去乙基胺碘酮的方法。方法取胺碘酮分别每日40mg／kg，共10d，30mg／ks，共4d喂服的杂种狗肺组织，经匀浆、萃取、浓缩，在下述条件纯化、定量、定性：WatersC18制备柱（25mm×250mm，10μm），流速10．0mL／min；依利特分析柱Hypersil ODS2（4．6mm×250mm，5μm），流速1．0mL／min，流动相乙腈-100mmol／L醋酸（含15mmol／L二乙胺）（55：45），检测波长237．5nm，柱温室温；质谱条件，正离子模式，离子源AP-ESI，离子扫描范围300～700aum。结果去乙基胺碘酮摩尔校正因子（fi）与胺碘酮分别为1．104±0．02和1．020±0．01。喂服胺碘酮的狗肺组织，经萃取、浓缩、纯化，可获得纯度较高的去乙基胺碘酮单一化合物。结论从动物组织中提取制备去乙基胺碘酮样品为去乙基胺碘酮生物制备提供了依据；根据摩尔校正因子，胺碘酮对照品可用于间接定量去乙基胺碘酮。

关键词：胺碘酮去乙基胺碘酮高效液相色谱法液相色谱-质谱法定量制备

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血清胺碘酮及去乙基胺碘酮薄层扫描测定法

中国药学杂志 1993年第5期28卷 290-292页

作者：郭郁吴学军杨莉苹南国柱北京医院药检科

用薄层扫描法同时测定血清中胺碘酮(A)及去乙基胺碘酮(DA),并用于临床作常规血浓监测。在血清浓度0.1～4.0mg/L范围内线性方程为:Y_A=1.141X_A+0.105(r=0.9998);Y_(DA)=0.887X_(DA)-0.074(r=0.9989),变异系数:日内A为2.75%,DA为 1.07%(n=6);日间A为6.93%,DA为6.96%(n=30)。12例(男10例,女2例)服用负荷量(0.1～0.6g/d)两周,晨起空腹时血清浓度 A为1.06±0.25(x±s),DA为0.86±0.34(x±s);27例(男23例,女4例)服用维持量(0.1～0.2g/d)60d以上晨起空腹时血清浓度八为0.44±0.15,DA为0.41±0.15。

关键词：胺碘酮去乙基胺碘酮薄层扫描

HPLC法测定人血浆中胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮的浓度

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中国药房 2016年第14期27卷 1919-1921页

作者：沈雄荣宋向明叶勇杨水新湖州市中心医院临床药学科浙江湖州313000

目的：建立测定人血浆中胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮浓度的方法。方法：血浆采用pH 5.4的磷酸二氢钾缓冲液1ml酸化,以乙醚提取后进样,采用高效液相色谱法测定,色谱柱为Ultimate C18,流动相为醋酸-三乙胺缓冲溶液（A）-甲醇（B）（VA... 详细信息

目的：建立测定人血浆中胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮浓度的方法。方法：血浆采用pH 5.4的磷酸二氢钾缓冲液1ml酸化,以乙醚提取后进样,采用高效液相色谱法测定,色谱柱为Ultimate C18,流动相为醋酸-三乙胺缓冲溶液（A）-甲醇（B）（VA/VB=19∶81）,检测波长为242 nm,流速为1.0 ml/min,内标为黄体酮。结果：胺碘酮、去乙基胺碘酮血药浓度分别在0.2-4.0μg/ml（r=0.999 5）、0.24-4.8μg/ml（r=0.999 8）范围内线性关系良好,方法回收率分别为95.63%-100.10%、93.14%-106.70%（RSD≤9.7%）。结论：本方法方便快捷、准确,可操作性强,能快速准确检测出患者的胺碘酮及去乙基胺碘酮血药浓度。

关键词：高效液相色谱法胺碘酮去乙基胺碘酮血药浓度

去乙基胺碘酮—容易被忽视的影响胺碘酮临床使用质量的因素

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药品评价 2014年第4期11卷 15-16,20页

作者：谭蓉杨继红孙为民贵阳医学院附属医院药剂科贵州贵阳550004

药物可通过CYP450同工酶途径影响其底物药物临床使用的安全性和有效性。胺碘酮体内代谢产物去乙基胺碘酮不仅对其治疗作用贡献较大,同时,对CYP450同工酶系的影响也较为广泛,作用也更强。因此,对胺碘酮临床使用的评估,忽视去乙基胺碘酮... 详细信息

药物可通过CYP450同工酶途径影响其底物药物临床使用的安全性和有效性。胺碘酮体内代谢产物去乙基胺碘酮不仅对其治疗作用贡献较大,同时,对CYP450同工酶系的影响也较为广泛,作用也更强。因此,对胺碘酮临床使用的评估,忽视去乙基胺碘酮的影响因素,将影响胺碘酮临床使用的安全性和有效性。

关键词：去乙基胺碘酮胺碘酮细胞色素CYP450 药物使用质量

HPLC法测定小剂量胺碘酮及去乙基胺碘酮血药浓度

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药学与临床研究 2009年第4期17卷 347-349页

作者：张婷吴江彭伟裔照国江苏盐城市第一人民医院盐城224001 江苏盐城市第三人民医院盐城224001

目的：建立RP—HPLC法测定小剂量胺碘酮及去乙基胺碘酮的血药浓度。方法：色谱柱：Nova—Pa—kC18柱（3．9mm×150mm，4μm）；流动相：甲醇-醋酸盐缓冲液（pH4．5）-三乙胺（80：20：0．5），在使用前超声脱气15min；检测波长：242nm... 详细信息

目的：建立RP—HPLC法测定小剂量胺碘酮及去乙基胺碘酮的血药浓度。方法：色谱柱：Nova—Pa—kC18柱（3．9mm×150mm，4μm）；流动相：甲醇-醋酸盐缓冲液（pH4．5）-三乙胺（80：20：0．5），在使用前超声脱气15min；检测波长：242nm；以丹参酮ⅡA为内标。结果：胺碘酮及去乙基胺碘酮在0．4～8．0μg·mL^-1范围内线性关系良好，相关系数分别为0．9987与0．9982，日内、日间RSD均小于10％（n=5）。结论：此方法快速、准确、灵敏、简便，适用于小剂量胺碘酮及去乙基胺碘酮血药浓度测定。

关键词：胺碘酮去乙基胺碘酮血药浓度监测

HPLC法快速测定患者胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮的血药浓度

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中国临床药学杂志 2016年第2期25卷 92-95页

作者：沈雄荣宋向明叶勇杨水新浙江省湖州市中心医院临床药学科湖州313000

目的建立HPLC法,用于测定患者体内血浆中胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮血药浓度。方法采用色谱柱Ultimate C18(250 mm×4.6 mm,5μm)柱;流动相:醋酸-三乙胺缓冲溶液∶甲醇=19∶81;检测波长242 nm;流速1.0 m L·min-1,以黄体酮为内标... 详细信息

目的建立HPLC法,用于测定患者体内血浆中胺碘酮及其代谢产物去乙基胺碘酮血药浓度。方法采用色谱柱Ultimate C18(250 mm×4.6 mm,5μm)柱;流动相:醋酸-三乙胺缓冲溶液∶甲醇=19∶81;检测波长242 nm;流速1.0 m L·min-1,以黄体酮为内标。结果胺碘酮线性关系为y=0.227 7 x-0.000 1,r=0.999 5;去乙基胺碘酮线性关系y=0.220 6x-0.015 6,r=0.999 8,回收率>90%、RSD胺碘酮及去乙基胺碘酮血药浓度,值得推广使用。

关键词： HPLC法胺碘酮去乙基胺碘酮血药浓度