检索结果-南通市图书馆

维普期刊数据库

原花青素b2通过NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴抑制氧化应激减轻H_(2)O_(2)诱导的人少突胶质细胞的损伤

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

中国药理学通报 2024年第9期40卷 1735-1743页

作者：刘健陈莹梁亚杰蒲萌张紫薇郑璐璐柴智肖莹马存根王青山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心山西晋中030619 湖北省武汉市蔡甸区人民医院湖北武汉430100

目的探讨原花青素b2(proanthocyanidins b2,PCb2)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的人少突胶质细胞(MO3.13)氧化损伤和凋亡的保护作用及其机制。方法筛选H_(2)O_(2)和PCb2的最佳作用浓度。分为正常组、PCb2组(100 mg·L^(-1) PCb2处理24 h)... 详细信息

目的探讨原花青素b2(proanthocyanidins b2,PCb2)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的人少突胶质细胞(MO3.13)氧化损伤和凋亡的保护作用及其机制。方法筛选H_(2)O_(2)和PCb2的最佳作用浓度。分为正常组、PCb2组(100 mg·L^(-1) PCb2处理24 h)、H_(2)O_(2)模型组(500μmol·L^(-1) H_(2)O_(2)处理24 h)、H_(2)O_(2)+PCb2组(500μmol·L^(-1) H_(2)O_(2)与100 mg·L^(-1) PCb2共同处理24 h)。FRAP法检测PCb2的抗氧化能力;CCK-8法检测各组细胞存活率,LDH法进行细胞毒性检测;微量酶标法和ELISA法检测各组细胞中LDH、NO、H_(2)O_(2)含量以及CAT、SOD活力;免疫荧光和Western blot分别检测各组细胞中NRF2、xCT、HO-1、Ferritin、GPX4的蛋白表达水平。亚铁离子荧光探针(FerroOrange)检测细胞内亚铁离子(Fe 2+)含量。结果H_(2)O_(2)能诱导MO3.13氧化损伤并导致细胞铁死亡,PCb2能够减轻MO3.13氧化损伤和铁死亡;与H_(2)O_(2)模型组相比,PCb2干预能够明显升高MO3.13内LDH含量,降低NO、H_(2)O_(2)含量,提高SOD、CAT活力;上调NRF2、xCT、HO-1、Ferritin、GPX4的蛋白表达水平。结论PCb2能够通过NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴增强细胞抗氧化能力,减轻H_(2)O_(2)诱导的MO3.13氧化损伤。

关键词：原花青素b2 MO3.13 H_(2)O_(2) 氧化损伤 NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴铁死亡

原花青素b2在双环己酮草酰二腙诱导脱髓鞘模型中调节铁代谢和减轻氧化应激促进髓鞘再生作用机制研究

维普期刊数据库评论

在线全文

维普期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

中国新药杂志 2024年第8期33卷 825-835页

作者：苑舒文陈莹刘健梁亚杰李彦青柴智肖保国马存根王青山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心晋中030619 复旦大学附属华山医院神经内科医学神经生物学国家重点实验室上海200025

目的:探究原花青素b2(proanthocyanidins b2,PC-b2)促进双环己酮草酰二腙(cuprizone,CPZ)诱导的小鼠脱髓鞘模型髓鞘再生的作用机制。方法:选用40只C57bL/6雄性小鼠,随机分为4组,给予0.2%(质量分数)的CPZ构建脱髓鞘小鼠模型;采用旷场、T... 详细信息

目的:探究原花青素b2(proanthocyanidins b2,PC-b2)促进双环己酮草酰二腙(cuprizone,CPZ)诱导的小鼠脱髓鞘模型髓鞘再生的作用机制。方法:选用40只C57bL/6雄性小鼠,随机分为4组,给予0.2%(质量分数)的CPZ构建脱髓鞘小鼠模型;采用旷场、T迷宫和高架十字迷宫观察小鼠行为学变化;通过固蓝染色(luxol fast blue,LFb)和免疫荧光染色观察胼胝体区域髓鞘、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein,MbP)、降解髓鞘碱性蛋白(degraded myelin basic protein,dMbP)、腺瘤样息肉抗体(adenomatous polyposis coli,CC1)、铁蛋白(ferritin)、胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、离子化钙结合适配分子1(ionized calcium binding adapter molecule 1,Iba1)的变化;采用ELISA法检测脑匀浆中过氧化氢酶(catalase,CAT)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)以及亚铁离子和总铁的表达水平;分别采用RT-PCR和Western blot检测转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TfR1)、核受体辅活化子4(nuclear receptor coactivator 4,NCOA4)、ferritin、膜铁转运蛋白l(ferroportin 1,FPN1)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1(nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase-1,Nrf2/HO-1)通路的表达情况。结果:与CPZ+NS组比较,PC-b2能够促进小鼠脑内胼胝体区域髓鞘再生,改善CPZ诱导的脑内铁代谢异常和脂质过氧化反应,增强CAT,SOD和GSH-Px活性,增加少突胶质细胞和星形胶质细胞的数量,减少小胶质细胞的数量,降低TfR1,NCOA4的表达,增加ferritin,FPN1,GPX4以及Nrf2/HO-1的表达。结论:PC-b2可能通过激活Nrf2/HO-1信号通路,改善CPZ小鼠脑内的铁代谢紊乱和氧化应激,发挥髓鞘修复作用。

关键词：原花青素b2 双环己酮草酰二腙脱髓鞘铁代谢氧化应激核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1通路

维普期刊数据库

原花青素b2对高糖诱导SH-SY5Y细胞铁死亡的抑制作用及机制

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

食品科学 2024年

作者：王佳琪陈秀婷夏星周金玲广西中医药大学药学院广西高校中药神经-代谢及免疫药理重点实验室

目的：研究原花青素b2对高糖诱导SH-SY5Y分化细胞铁死亡的神经保护作用及相关机制。方法：以45 mmol/L的葡萄糖处理分化后的SH-SY5Y细胞构建高糖损伤体外细胞模型。随机分为正常对照组、高糖模型组、高浓度原花青素b2治疗组、低浓度原... 详细信息

目的：研究原花青素b2对高糖诱导SH-SY5Y分化细胞铁死亡的神经保护作用及相关机制。方法：以45 mmol/L的葡萄糖处理分化后的SH-SY5Y细胞构建高糖损伤体外细胞模型。随机分为正常对照组、高糖模型组、高浓度原花青素b2治疗组、低浓度原花青素b2治疗组、利普司他汀-1（阳性对照药）组。采用CCK8法检测细胞活力，流式细胞术检测Fe2+和脂质过氧化物（LPO）水平，免疫荧光法检测脂质ROS水平，JC-1染色法检测细胞线粒体膜电位，透射电镜观察细胞线粒体铁死亡特征性形态改变，利用Western blot法检测铁死亡相关蛋白SLC7A11和TFRC水平变化。结果：与正常对照组比较，高糖模型组的细胞活力、细胞线粒体膜电位、GSH/GSSG比值以及SLC7A11蛋白表达水平显著下降，细胞内Fe2+、LPO、脂质ROS和TFRC蛋白水平上升。与高糖模型组比较，原花青素b2明显上调细胞活力、细胞线粒体膜电位、GSH/GSSG比值以及SLC7A11蛋白表达水平，同时下调了LPO、脂质ROS水平。透射电镜结果显示原花青素b2明显改善了高糖引起的细胞线粒体萎缩、脊断裂、消失等畸变现象。结论：原花青素b2能够保护高糖诱导SH-SY5Y分化细胞的脂质过氧化损伤，其作用机制与其通过调节谷胱甘肽途径抑制铁死亡有关。

关键词：原花青素b2 高糖损伤铁死亡 SH-SY5Y细胞神经保护

原花青素b2通过NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴抑制氧化应激减轻HO诱导的人少突胶质细胞的损伤

在线全文

同方期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

中国药理学通报 2024年 1735-1743页

作者：刘健陈莹梁亚杰蒲萌张紫薇郑璐璐柴智肖莹马存根王青山西中医药大学国家中医药管理局多发性硬化益气活血重点研究室神经生物学研究中心湖北省武汉市蔡甸区人民医院

目的探讨原花青素b2 （proanthocyanidins b2,PCb2）对过氧化氢（H2O2）诱导的人少突胶质细胞（MO3.13）氧化损伤和凋亡的保护作用及其机制。方法筛选H2O2和PCb2的最佳作用浓度。分为正常组、PCb2组(100 mg·L-1PCb2处理24 h)、H2O2... 详细信息

目的探讨原花青素b2 （proanthocyanidins b2,PCb2）对过氧化氢（H2O2）诱导的人少突胶质细胞（MO3.13）氧化损伤和凋亡的保护作用及其机制。方法筛选H2O2和PCb2的最佳作用浓度。分为正常组、PCb2组(100 mg·L-1PCb2处理24 h)、H2O2模型组(500μmol·L-1H2O2处理24 h)、H2O2+PCb2组(500μmol·L-1H2O2与100 mg·L-1PCb2共同处理24 h)。FRAP法检测PCb2的抗氧化能力;CCK-8法检测各组细胞存活率,LDH法进行细胞毒性检测;微量酶标法和ELISA法检测各组细胞中LDH、NO、H2O2含量以及CAT、SOD活力;免疫荧光和Western blot分别检测各组细胞中NRF2、xCT、HO-1、Ferritin、GPX4的蛋白表达水平。亚铁离子荧光探针（FerroOrange）检测细胞内亚铁离子(Fe2+)含量。结果 H2O2能诱导MO3.13氧化损伤并导致细胞铁死亡,PCb2能够减轻MO3.13氧化损伤和铁死亡;与H2O2模型组相比,PCb2干预能够明显升高MO3.13内LDH含量,降低NO、H2O2含量,提高SOD、CAT活力;上调NRF2、xCT、HO-1、Ferritin、GPX4的蛋白表达水平。结论 PCb2能够通过N RF2/HO-1/xCT/GPX4轴增强细胞抗氧化能力,减轻H2O2诱导的MO3.13氧化损伤。

关键词：原花青素b2 MO3.13 H O 氧化损伤 NRF2/HO-1/xCT/GPX4轴铁死亡

原花青素b2对HO诱导的HT22细胞铁死亡的影响及机制研究

在线全文

同方期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

中药药理与临床 2024年

作者：苑舒文司建超陈雪齐珂瑢杨胜昌河北中医药大学生理学教研室广州中医药大学基础医学院中西医结合基础研究中心河北省中医药结合氢医学技术创新中心

目的：探讨原花青素b2对过氧化氢(H2O2)诱导小鼠海马神经元（HT22）细胞铁死亡的影响及机制。方法：以HT22细胞为研究对象，分为空白对照组、模型对照组、原花青素b2 100 μg/mL组、铁死亡诱导剂组和铁死亡诱导剂+原花青素b2 100 μg/m... 详细信息

目的：探讨原花青素b2对过氧化氢(H2O2)诱导小鼠海马神经元（HT22）细胞铁死亡的影响及机制。方法：以HT22细胞为研究对象，分为空白对照组、模型对照组、原花青素b2 100 μg/mL组、铁死亡诱导剂组和铁死亡诱导剂+原花青素b2 100 μg/mL组；CCK-8和LDH筛选H2O2和原花青素b2的最佳作用浓度；试剂盒检测细胞内Fe2+和总铁水平；ELISA法检测细胞内过氧化氢酶（CAT）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力或含量；透射电子显微镜观察细胞线粒体形态变化；免疫荧光法检测细胞内活性氧（ROS）积累水平；流式细胞术检测细胞线粒体膜电位变化；RT-qPCR和Western blot检测细胞铁死亡标志物及核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）通路的mRNA和蛋白表达变化情况；确证H2O2能够诱导铁死亡的同时验证原花青素b2的保护作用，随后进一步探究原花青素b2改善HT22细胞铁死亡的分子机制。结果：与正常对照组相比，模型对照组细胞Fe2+、总铁含量以及核受体辅活化子4（NCOA4）、环氧化酶-2（COX-2）、Nrf2/HO-1的表达明显升高，膜铁转运蛋白l（FPN1）、铁蛋白重链1（FTH1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达明显降低，CAT、SOD、GSH-Px的表达下调，MDA和ROS的表达上调（p原花青素b2能够显著改善细胞内铁累积，增加CAT、SOD、GSH-Px的水平，降低MDA和ROS的水平，上调FPN1、FTH1、GPX4的表达，下调NCOA4、COX-2的表达，并进一步激活Nrf2/HO-1的表达（p2O2组显著增强（p原花青素b2处理后可见一定程度的改善（p原花青素b2通过平衡细胞内的铁稳态和氧化应激水平，抑制脂质过氧化损伤，改善H2O2诱导的HT22细胞铁死亡，其作用机制可能与其激活Nrf2/HO-1通路有关。

关键词：原花青素b2 过氧化氢小鼠海马神经元细胞铁死亡氧化应激核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1通路

原花青素b2通过miR⁃499⁃5p促进骨骼肌慢肌纤维基因的表达

在线全文

同方期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

西南民族大学学报（自然科学版） 2024年第3期50卷 259-267页

作者：龙青焘王文静陈本莉徐孟刁慧西南民族大学青藏高原动物遗传资源保护与利用教育部重点实验室四川成都610041 西南民族大学动物科学国家民委重点实验室四川成都610041 四川省畜牧科学研究院动物遗传育种四川省重点实验室四川成都610066 四川省畜科集团有限公司畜禽生物制品四川省重点实验室四川成都610066

旨在探究原花青素b2(Proanthocyanidins b2,Pb2)是否通过miR⁃499⁃5p调控骨骼肌慢肌纤维基因的表达.在小鼠C2C12细胞和猪骨骼肌卫星细胞诱导分化形成肌管后,分别向肌管中添加0μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL和10μg/mL的Pb2,探究不同浓度Pb... 详细信息

旨在探究原花青素b2(Proanthocyanidins b2,Pb2)是否通过miR⁃499⁃5p调控骨骼肌慢肌纤维基因的表达.在小鼠C2C12细胞和猪骨骼肌卫星细胞诱导分化形成肌管后,分别向肌管中添加0μg/mL、2.5μg/mL、5μg/mL和10μg/mL的Pb2,探究不同浓度Pb2对慢肌纤维基因表达的影响.在机制研究试验中,分别向C2C12肌管和猪肌管中添加10μg/mL的Pb2,同时转染200 nM的miR⁃499⁃5p inhibitor抑制miR⁃499⁃5p的表达.结果表明,不同添加剂量的Pb2均可促进C2C12肌管MyHC I基因的表达(Pb2显著增加猪肌管MyHC I基因的表达(Pb2上调C2C12肌管和猪肌管miR⁃499⁃5p的表达水平(Pb2对miR⁃499⁃5p、MyHC I mRNA和慢型MyHC蛋白表达的促进作用.以上研究表明,Pb2可以通过miR⁃499⁃5p促进骨骼肌慢肌纤维基因的表达.

关键词：慢肌纤维基因原花青素b2 miR⁃499⁃5p

维普期刊数据库博看期刊

原花青素b2促进老龄小鼠骨折损伤愈合机制研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

中华实验外科杂志 2022年第2期39卷 321-324页

作者：冯立徐斌夏波田宝方周东生济宁市第一人民医院创伤外科　272000 山东省立医院创伤骨科，济南　250021

目的:探讨原花青素b2对老龄小鼠骨折损伤后愈合过程的影响及其作用机制。方法:将老龄C57bL/6J小鼠分为假手术组(Sham组，未行骨折处理)、模型组(Model组，构建骨折模型)、低浓度原花青素b2组(PCb2-L组，小鼠构建骨折模型术后灌胃1 mg/m... 详细信息

目的:探讨原花青素b2对老龄小鼠骨折损伤后愈合过程的影响及其作用机制。方法:将老龄C57bL/6J小鼠分为假手术组(Sham组，未行骨折处理)、模型组(Model组，构建骨折模型)、低浓度原花青素b2组(PCb2-L组，小鼠构建骨折模型术后灌胃1 mg/ml的原花青素b2)和高浓度原花青素b2组(PCb2-H组，小鼠构建骨折模型术后开始灌胃10 mg/ml的原花青素b2)。采用酶联免疫吸附法检测各组小鼠血清骨钙素(bGP)和骨碱性磷酸酶(bALP)浓度;计算机断层成像检测各组小鼠骨痂中骨小梁数量、最大长度和最小长度变化;生物力学检测各组小鼠骨痂的生物力学强度变化;采用实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测各组小鼠可聚蛋白多糖(Aggrecan)、X型胶原α1链(Col10a)、骨形态发生蛋白-2(bMP-2)、骨钙蛋白(OCN)和骨桥蛋白(OPN)基因表达。应用SPSS 18.1统计软件分析，两组间比较行 t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK检验。结果:Model组老龄小鼠术后7、14、21 d血清中bGP和bALP浓度均显著低于Sham组小鼠，差异有统计学意义( t＝16.235、7.482、12.276、20.388、15.221、8.912，均 Pb2-H组老龄小鼠骨折损伤后7、14、21 d bGP和bALP浓度均显著高于PCb2-L组小鼠，差异有统计学意义( t＝16.235、7.482、12.276、20.388、15.221、8.912，均 Pb2-H组老龄小鼠骨折损伤后骨小梁数量和力学强度高于PCb2-L组小鼠[(6.59±1.51)个比(5.23±1.18)个、3.56±0.29比2.83±0.27]，骨痂最大长度[(2.11±0.19) mm比(2.74±0.26) mm]和最小长度[(1.86±0.12) mm比(1.99±0.15) mm]均显著低于PCb2-L组小鼠，差异有统计学意义( t＝16.238、14.009、10.562、13.682，均 Pb2-H组老龄小鼠骨折损伤后Aggrecan和Col10a基因mRNA表达低于PCb2-L组小鼠(0.58±0.07比0.83±0.18、0.43±0.05比0.74±0.16)，bMP-2、OCN和OPN基因mRNA表达高于PCb2-L组小鼠(2.78±0.18比1.93±0.11、3.24±0.21比1.88±0.12、2.86±0.17比1.99±0.15)，差异有统计学意义( t＝6.811、10.932、9.209、13.477、15.761， P原花青素b2可促进老龄小鼠骨折损伤后愈合，其机制可能与调控Aggrecan、Col10a、bMP-2、OCN和OPN等成骨相关基因表达有关。

关键词：原花青素b2 骨折成骨相关基因机制

维普期刊数据库

原花青素b2抗棕榈酸诱导的HepG2细胞损伤的作用研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

原花青素B2抗棕榈酸诱导的HepG2细胞损伤的作用研究

作者：李翊铭广州中医药大学

学位级别：硕士

目的:非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)又称为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),是代谢综合征的肝脏表现,以肝细胞异位脂质积聚为特征。NAFLD已严重威胁到人类健康,... 详细信息

目的:非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)又称为代谢相关性脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),是代谢综合征的肝脏表现,以肝细胞异位脂质积聚为特征。NAFLD已严重威胁到人类健康,全球患病率超过25%,但迄今为止尚未有批准用于临床治疗的药物。既往研究表明,以桂枝(Cinnamomum cassia)为君药的经方苓桂术甘汤在NAFLD相关临床与基础研究中表现出较好的疗效。桂枝中的活性成分——原花青素b2(procyanidin b2,PCb2)也表现出良好的肝脏保护作用,但其机制尚不明确。本研究旨在初步探讨PCb2对棕榈酸(palmitic acid,PA)诱导人肝癌细胞株HepG2损伤的保护作用及其机制。方法:1.用不同浓度PA(50～250 μM)孵育HepG2细胞8、16、24小时,CCK-8评估损伤模型。2.用PA和不同浓度的PCb2(2.5、5、10μM)处理HepG2细胞24小时,CCK-8和乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)试剂盒评估PCb2的抗损伤作用,同时观察PCb2的细胞毒性;Annexin V/PI和TUNEL染色实验分别经流式细胞仪和荧光显微镜检测细胞凋亡,明确PCb2的抗凋亡效应。3.测定氧化应激和钙离子(calcium,Ca2+)稳态相关指标,如活性氧(reactive oxygenspecies,ROS)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、胞质 Ca2+等。4.蛋白免疫印迹(Western blot)测定内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)通路、核因子-κb(nuclearfactorkappab,NF-κb)通路以及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体相关蛋白水平;用ERS抑制剂4-苯基丁酸(4-phenylbutyric acid,4-PbA)和 ERS 激动剂毒胡萝卜素(thapsigargin,TG)干预以验证PCb2的药效机制。结果:1.125μM PA孵育HepG2细胞24小时,细胞存活率下降至66.477±5.300%(P0.05)。流式细胞术和TUNEL染色均表明PCb2显著拮抗PA诱导的细胞凋亡(PbP 同源蛋白(C/EbP homologousprotein,CHOP)表达水平(Pbcl-2/bax比率(PbA增加细胞存活率,下调GRP78和CHOP的蛋白表达,这与PCb2的效应相似;而ERS激动剂TG则相反,降低细胞存活率并上调GRP78和CHOP表达,且一定程度上抵消了 PCb2的保肝作用。此外,PCb2通过下调p-IKKα/β、p-NF-κb p65、NLRP3、cleaved caspase-1 和 IL-1β 蛋白表达(Pb2抗PA诱导HepG2细胞损伤的机制。在ERS介导下,线粒体途径细胞凋亡和NLRP3炎症小体共同参与PA诱导的HepG2细胞损伤。PCb2抑制氧化应激和内质网应激,恢复抗氧化酶活性和细胞Ca2+平衡,抑制NF-κb通路和NLRP3/caspase-1/IL-1β通路相关炎症和bcl-2蛋白家族依赖的细胞凋亡,从而促进HepG2细胞存活。这些数据可能为NAFLD的临床治疗提供初步的药理学依据。

关键词：棕榈酸 HepG2细胞原花青素b2 内质网应激炎症小体

原花青素b2对阿霉素肾病综合征小鼠的保护作用：改善肾小球滤过选择性损伤的多效机制

同方学位论文库评论

在线全文

同方学位论文库

学校读者我要写书评

暂无评论

原花青素B2对阿霉素肾病综合征小鼠的保护作用：改善肾小球滤过选...

作者：赵川平河北大学

学位级别：硕士

背景:肾病综合征(Nephrotic syndrome,NS)以全身性水肿、低蛋白血症、高脂血症和大量蛋白尿为特征,是肾小球疾病最常见的表现之一。尽管在预防、诊断和治疗方面取得了不错的进展,但NS在全球仍然具有高发病率和高死亡率的特征。NS的发病... 详细信息

背景:肾病综合征(Nephrotic syndrome,NS)以全身性水肿、低蛋白血症、高脂血症和大量蛋白尿为特征,是肾小球疾病最常见的表现之一。尽管在预防、诊断和治疗方面取得了不错的进展,但NS在全球仍然具有高发病率和高死亡率的特征。NS的发病机制复杂,目前尚未完全了解,然而确切的证据表明NS的发生和进展与肾小球选择透过性受损有着密切的关系。维持肾小球选择透过性功能生理基础之一的足细胞作为肾脏持续损伤发生的重要靶点,容易受到氧化应激和炎症等多种损伤模式的攻击。目前通过糖皮质激素等免疫抑制剂改善免疫性炎症是治疗NS的首选方案。然而这些疗法可能导致许多严重的不良反应,并且免疫抑制剂在不同病例个体的治疗反应性不同。此外部分群体对免疫抑制剂存在耐受性,导致干预效果不佳。因此有必要寻找不同的替代或者补充策略。大量的研究表明多酚类活性成分原花青素b2(Procyanidin b2,Pb2)表现出抗炎和协调氧化应激的多效性。因此提示Pb2可能是治疗NS的候选活性成分。目的:本研究旨在通过系统药理学探究原花青素b2对NS小鼠模型肾损伤的保护作用及其可能的分子机制。方法:根据实验设计,160只昆明小鼠(18-22 g)按照每组32只随机分为5组,正常组NC,肾病综合征模型组ADR,阳性药物氯沙坦组SIR,高剂量组Pb2H和低剂量组Pb2L。整个实验周期持续5周。ADR,SIR,Pb2H和Pb2L组小鼠在第1天按照4mg/kg剂量通过尾静脉注射阿霉素,第8天同时再次注射3.5 mg/kg,同时NC组通过尾静脉注射等量0.9%Na Cl。整个实验周期内NC和ADR组小鼠每天灌胃0.9%Na Cl,SIR组小鼠给予氯沙坦(6.5mg/kg,0.9%Na Cl溶解)。Pb2H和Pb2L组小鼠分别每天按照50 mg/kg和25 mg/kg的剂量灌胃治疗。每天记录摄食摄水和体重,每周通过代谢笼收集小鼠24h尿液。结果:药效学评估中,通过常规摄食摄水,尿蛋白、尿钠以及血清中肾功相关生化指标结合组织病理学获得不同组小鼠肾脏损伤情况。生化和病理多角度证实了Pb2治疗可以有效的改善ADR诱导的肾病综合征小鼠中的肾损伤的进一步恶化。随后,我们的研究结果证明了多酚化合物Pb2可以通过调节肾脏NOX4/ROS和Hsp90/NF-κb信号轴在NS小鼠体内表现出抗氧和抗炎的活性。我们还发现Pb2通过调节足细胞间的裂孔隔膜蛋白(Slit diaphragms,SLDs)水平间接激活PI3K/Akt轴,诱导足细胞凋亡和自噬功能正常化。此外,血浆白蛋白丢失诱发的肾脂毒性也可以被Pb2通过PPARα/β介导的脂质稳态和固醇外排功能所改善。有趣地是,我们在NS小鼠中观察到水肿的发生伴随着血液Na和K元素稳态失衡,Pb2可能通过抑制足细胞的恶化来减轻血清白蛋白的丢失,从而有助于NS小鼠体内对元素稳态异常的纠正。结论:我们的研究证实了Pb2对ADR诱导的NS小鼠肾损伤具有抑制作用,这种保护作用是多因素的,包括抑制肾脏氧化应激和炎症反应的加剧、改善足细胞凋亡和自噬功能障碍,从整体上抑制肾小球滤过膜的选择透过性损伤,从而改善由于肾小球滤过膜选择透过性受损导致的肾脂毒性、电解质紊乱和水肿。意义:我们的结果证实了多酚类化合物Pb2对ADR诱导的NS小鼠肾脏足细胞的损伤有明显的改善作用,为临床提供了治疗NS的补充策略及其可能的分子机制。

关键词：肾病综合征原花青素b2 肾小球选择透过性足细胞