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农药 2019年第10期58卷 703-707页

作者：李君君戴玲玲黄文化毕亚玲安徽科技学院资源利用与植物保护专业安徽凤阳233100 安徽科技学院农学院安徽凤阳233100 安徽省凤阳县板桥农业技术推广站安徽凤阳233123

原卟啉原氧化酶是创制新型除草剂品种的主要靶标之一,在市场上占有相当大的比例。该类抑制剂具有选择性、高活性、低毒、对后茬作物无污染,对环境污染较小等特点。简要概述了原卟啉原氧化酶抑制剂的作用机理、主要除草剂品种及其抗性发... 详细信息

原卟啉原氧化酶是创制新型除草剂品种的主要靶标之一,在市场上占有相当大的比例。该类抑制剂具有选择性、高活性、低毒、对后茬作物无污染,对环境污染较小等特点。简要概述了原卟啉原氧化酶抑制剂的作用机理、主要除草剂品种及其抗性发生现状和治理措施。

关键词：杂草原卟啉原氧化酶作用机制抗药性除草剂

原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂对水葫芦的影响和安全性评估

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江西农业大学学报 2020年第4期42卷 821-828页

作者：尹鑫赵尊康王惠明俞莹周春火江西农业大学国土资源与环境学院/江西省农业废弃物资源化利用与面源污染防控产教融合重点创新中心/南昌市农业农田养分资源管理与农业面源污染防控重点试验室江西南昌330045 江西省农业生态与资源保护站江西南昌330046

【目的】水葫芦是我国重大外来入侵生物之一,其综合防治研究具有十分重要的意义。期望通过考察不同类型的原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂对水葫芦不同部位的影响,筛选合适的水葫芦抑制剂,并对该类抑制剂进行水体安全性评估,为水葫芦的化学... 详细信息

【目的】水葫芦是我国重大外来入侵生物之一,其综合防治研究具有十分重要的意义。期望通过考察不同类型的原卟啉原氧化酶(PPO)抑制剂对水葫芦不同部位的影响,筛选合适的水葫芦抑制剂,并对该类抑制剂进行水体安全性评估,为水葫芦的化学防治提供理论基础和数据支撑。【方法】通过盆栽实验分别考察氟磺胺草醚、乙氧氟草醚、丙炔氟草胺和苯嘧磺草胺对水葫芦鲜质量、分蘖、叶面、叶柄、根长和新根的影响,考察其对水葫芦的综合防效;分别考察这4种抑制剂对四尾栅藻生长速率的影响,根据其应急毒性和半抑制浓度评估对抑制剂进行安全性评估。【结果】首先,草胺类PPO抑制剂丙炔氟草胺和苯嘧磺草胺对水葫芦的鲜质量、分蘖、根长、新根、叶面和叶柄的防效均强于二苯醚类抑制剂氟磺胺草醚和乙氧氟草醚;其次,施加氟磺胺草醚后30 d,水葫芦的枯叶指数和枯柄指数分别只有65.4%和44.0%,反而低于第20天的77.6%和48.9%,表现出一定的返青现象;再次,施加乙氧氟草醚、丙炔氟草胺和苯嘧磺草胺30 d后对水葫芦枯叶和枯柄防效均达到了100%;最后,当抑制剂浓度为3.0 mg/L时,氟磺胺草醚、乙氧氟草醚、丙炔氟草胺和苯嘧磺草胺对四尾栅藻的生长抑制率分别为73.0%、75.7%、27.0%和16.2%。【结果】结果显示,相比二苯醚类PPO抑制剂,草胺类抑制剂对水葫芦的防效更好,毒性更低。

关键词：水葫芦原卟啉原氧化酶抑制剂防效安全性评估

原卟啉原氧化酶的抑制剂：吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-苯并噁嗪酮的设计合成及结构优化

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原卟啉原氧化酶的抑制剂：吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-苯并噁嗪...

第十一届全国化学生物学学术会议

作者：于淑一王大伟牛聪伟席真元素有机化学国家重点实验室南开大学化学学院化学生物学系

原卟啉原氧化酶（protoporphyrinogen oxidase, PPO）是亚铁血红素和叶绿素生物合成途径中的最后一个共同酶,能够将原卟啉原IX催化氧化成原卟啉IX。在植物体内,原卟啉原氧化酶是光依赖型除草剂的作用靶标,除草剂与底物发挥竞争性抑制作... 详细信息

原卟啉原氧化酶（protoporphyrinogen oxidase, PPO）是亚铁血红素和叶绿素生物合成途径中的最后一个共同酶,能够将原卟啉原IX催化氧化成原卟啉IX。在植物体内,原卟啉原氧化酶是光依赖型除草剂的作用靶标,除草剂与底物发挥竞争性抑制作用,从而导致绿色植物组织的干枯与白化,并最终死亡。以原卟啉原氧化酶作为靶标的除草剂具有诸多优势,例如广谱杂草控制,低毒高效,环境友好。本课题组在此研究中,鉴于抑制剂与烟草原卟啉原氧化酶的结合方式,设计了一系列新颖的吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-苯并恶嗪酮类化合物。化合物1-11q的Ki值为0.0074μM,是商品化除草剂丙炔氟草胺（Ki=0.046μM）的六倍以上,而且在37.5-150 g ai/ha具有良好的广谱除草效果,出苗前后都有抑制效果,且对棉花和花生安全。在此基础上通过建立CoMFA模型设计得到第二系列化合物,其中化合物2-24j,Ki值为0.0080μM,在75-150 g ai/ha对棉花和花生具有选择性,对玉米安全。本研究发现了一种有效的原卟啉原氧化酶抑制剂吡哆并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮-苯并噁唑酮,在除草剂研究中具有重要意义。

关键词：原卟啉原氧化酶抑制剂吡啶嘧啶苯并恶嗪酮

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新型原卟啉原氧化酶抑制剂的药物设计研究

新型原卟啉原氧化酶抑制剂的药物设计研究

作者：赵姗姗贵州医科大学

学位级别：硕士

目的:原卟啉原氧化酶作为血红素和叶绿素合成途径中最后一种共同酶,在医学和农学领域都起着关键作用,在人体中原卟啉原氧化酶应用光动力学治疗肿瘤具有广阔前景。植物中原卟啉原氧化酶活性的抑制在可见光的条件下会导致植物迅速漂白并死... 详细信息

目的:原卟啉原氧化酶作为血红素和叶绿素合成途径中最后一种共同酶,在医学和农学领域都起着关键作用,在人体中原卟啉原氧化酶应用光动力学治疗肿瘤具有广阔前景。植物中原卟啉原氧化酶活性的抑制在可见光的条件下会导致植物迅速漂白并死亡,因此原卟啉原氧化酶也是多年来除草剂研究的热点靶标。基于以上分析,我们拟通过计算机辅助药物设计的方法期望发现潜在新型原卟啉原氧化酶抑制剂。方法:1.为了获得选择性PPO抑制剂使用基于对接的虚拟筛选方法对Specs和Maybridge数据库进行虚拟筛选,由于PPO产物原卟啉Ⅸ的最大激发波长为410nm,最大发射波长为630 nm,因此可以通过荧光实验测定PPO活性对筛选得到的苗头化合物进行生物活性实验验证。基于体外生物活性结果通过分子对接、分子动力学模拟和结合自由能计算分析化合物对nt PPO和h PPO产生选择性的原因以及与选择性相关的关键氨基酸残基。2.基于配体的药物设计主要分为以下三个模块:1).原卟啉原氧化酶抑制剂的3D-QSAR研究:通过查阅文献得到了32个人源原卟啉原氧化酶抑制剂,随机分配为包含25个化合物的训练集和包含7个分子的测试集,对接之后选择训练集分子的优势构象在Sybyl-2.0软件中进行建模,得到结果可靠的Co MSIA模型分析构效关系;2).基于配体结构相似的虚拟筛选,以商品化的原卟啉原氧化酶抑制剂作为参考分子,通过Schr?dinger软件中的shape＿screen模块对Chem Div数据库进行结构相似性筛选并选择相似度打分大于0.8的分子做进一步筛选;3).基于片段的药物设计,以人源原卟啉原氧化酶共晶化合物Acifluorfen作为片段生长的初始片段,应用Mol AICal软件进行片段生长以期得到骨架新颖的候选化合物。3.基于受体的药物设计主要分为基于靶点的虚拟筛选和基于受体药效团模型的药物设计两部分。1).基于靶点结构的药物设计:使用Schr?dinger软件中的虚拟筛选模块,通过HTVS、SP以及XP对接模式对Chem Div数据库进行筛选,从中发现对接打分优秀并且结合模式较佳的候选化合物;2).基于受体的药效团模型的药物设计:使用Discovery Studio对人源原卟啉原氧化酶蛋白活性位点结构进行分析,生成活性位点的特征相互作用图,根据特征相互作用图聚类结果选择活性位点特征药效团元素进行模型构建,通过测试集验证模型可靠性后对Specs和Drugbank数据库进行筛选,将筛选得到的化合物做进一步的模拟分析。最后将以上通过不同方法筛选和设计得到的候选化合物做进一步的体外生物活性验证。结果:通过虚拟筛选结合生物活性验证我们得到的13个对不同种属PPO生物选择性在10倍以上的选择性PPO抑制剂。以筛选得到的生物活性选择性最佳的化合物ZINC70338作为研究对象进行分析(烟草原卟啉原氧化酶的K为2.21μM,人源原卟啉原氧化酶的K>250μM),选择性研究发现种属选择性的差别主要在于与活性位点关键残基ARG之间的氢键个数和强度、PHE之间形成的π-π相互作用以及活性空腔的体积有关。对原卟啉原氧化酶抑制剂进行3D-QSAR研究,训练得到了具有显著相关性和预测能力的Co MSIA模型(q为0.537,r为0.921,r为0.525),场贡献结果表明疏水场、氢键受体场以及静电场贡献较高对活性影响较大,构效关系分析发现化合物与ARG97之间的氢键作用是影响其活性的关键作用。通过基于配体的结构相似性的虚拟筛选和片段生长的方法共获得19个候选化合物,选择了10个代表化合物进行结合自由能计算,所有代表化合物都显示出优于阳性对照的结果,经过分子动力学模拟有5个化合物结合自由能高于-50kcal/mol,表现出与原卟啉原氧化酶较强的结合力。这5个化合物分别为8016-6270、F383-0097、8020-5713、Y050-2394和F4,有望成为新型人源原卟啉原氧化酶抑制剂。通过基于分子对接的虚拟筛选得到了9个候选化合物,基于受体药效团模型的药物设计得到了10个候选化合物,随后的动力学模拟结果发现基于对接筛选得到的化合物ZINC40268048、ZINC8932889、ZINC13351411、ZINC9722453、ZINC64892950、ZINC13351311和基于药效团筛选的化合物ZINC2184810与蛋白之间形成强氢键,表现出较高的结合力,有可能成为潜在的靶向人源原卟啉原氧化酶的先导化合物。结论:本论文应用分子对接、虚拟筛选、药效团模型构建、3D-QSAR研究以及分子动力学模拟等计算机辅助药物设计的方法,筛选得到多个具有潜在原卟啉原氧化酶抑制活性的候选化合物,其中ZINC70338和ZINC1150585对烟草原卟啉原氧化酶抑制活性分别为2.21和2.29μM,对不同种属PPO的生物选择性分别达到了113倍和83倍,均可作为新型选择性PPO抑制剂的先导化合物做进一步的改

关键词：原卟啉原氧化酶计算机辅助药物设计虚拟筛选选择性药物设计

原卟啉原氧化酶催化机理及其抑制动力学的研究

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原卟啉原氧化酶催化机理及其抑制动力学的研究

作者：王志芳华中师范大学

学位级别：硕士

原卟啉原氧化酶（protoporphyrinogen oxidase, Protox/PPO, EC 1.***.3.4）是叶绿素和亚铁血红素相同生物合成步骤中的最后一个酶,其广泛存在于动物、植物、真菌和细菌中。在原卟啉原氧化酶的催化作用下,无色的原卟啉原IX被氧化,失掉六... 详细信息

原卟啉原氧化酶（protoporphyrinogen oxidase, Protox/PPO, EC 1.***.3.4）是叶绿素和亚铁血红素相同生物合成步骤中的最后一个酶,其广泛存在于动物、植物、真菌和细菌中。在原卟啉原氧化酶的催化作用下,无色的原卟啉原IX被氧化,失掉六个电子生成共轭的光敏性物质原卟啉IX。研究表明原卟啉原氧化酶定位在叶绿体和线粒体中,对于叶绿素和亚铁血红素的合成具有重要的作用,这就决定了它在生命体系中具有重要的意义。在人体中,该酶的缺损会造成显性遗传疾病——混合型卟啉症（Variegated Porphyria, VP）的产生,这种病又称杂色卟啉病,为一种常染色体显性遗传疾病。这种疾病患者的数量和发病地域正在不断扩大,因此对该酶的研究具有重要的医学意义。在植物体内,原卟啉原氧化酶是光依赖性除草剂的作用靶标,除草剂与底物竞争性抑制的结果会导致绿色植物组织的干枯与白化,从而死亡。这在研发新型的抑制剂上引起了农药学家的关注,因而对该酶的研究具有重要的农学意义,我们希望从酶水平利用分子生物学手段,研究抑制剂与酶的作用机制,从而指导新型抑制剂的合成与研发。基于原卟啉原氧化酶在医学和农学中的重要性,我们主要进行了以下四方面的工作：一、通过对多种蛋白晶体培养条件的摸索优化,对人体PPO晶体进行培养,得到了分辨率为1.9A的人体PPO与其抑制剂三氟羧草醚（AF）的复合物晶体结构,为理解人体混合型卟啉症的发病机制和PPO催化机理的研究提供了重要的结构信息。二、在结构和模拟计算支持的前提下,识别了在人体PPO活性空腔中对催化过程有重要作用的氨基酸残基,采用Dpn I突变方法建立了基因突变体系,并对其活性进行测定,验证了这些氨基酸残基的重要性。三、对原卟啉原氧化酶的氧化机理进行了进一步的研究,并且采用stopped-flow的方法测得了02加速酶反应的速率常数,提出了PPO新的催化氧化机制。四、通过高通量筛选对PPO类抑制剂的抑制动力学进行了研究,寻找出了活性更高的化合物,在这些化合物结构的基础上,通过计算机模拟对不同官能团的影响进行总结,对高效新型抑制剂的研发具有指导意义。综上所述,本文从结构生物学的角度对人体原卟啉原氧化酶进行研究,所得到的实验结果对抑制剂的分子设计和VP卟啉症的研究具有指导作用。在此基础上结合计算化学对原卟啉原氧化酶与底物、抑制剂、辅助因子之间的相互作用进行了研究。本文通过对抑制剂合理的分子设计和高通量筛选,为设计高效专一、开发新型抑制剂提供重要的理论指导和新思路。

关键词：原卟啉原氧化酶定点突变动力学常数氧化机理停流技术抑制剂

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原卟啉原氧化酶的活性预测研究

原卟啉原氧化酶的活性预测研究

第八届全国化学生物学学术会议

作者：余沁泓王白帆文欣席真南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室

原卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase,Protox/PPO,EC 1.***.3.4)是血红素和叶绿素相同生物合成通路上最后一个共有酶,它催化原卟啉原IX氧化为原卟啉IX。由于血红素和叶绿素在生物体的能量代谢和防御机制中发挥关键作用,因此PPO在... 详细信息

原卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase,Protox/PPO,EC 1.***.3.4)是血红素和叶绿素相同生物合成通路上最后一个共有酶,它催化原卟啉原IX氧化为原卟啉IX。由于血红素和叶绿素在生物体的能量代谢和防御机制中发挥关键作用,因此PPO在生物体中也有不可或缺的重要性。在农学上,一类超高效除草剂通过抑制PPO杀死杂草;在医学上,人类的PPO突变导致其功能丧失,产

关键词：原卟啉原氧化酶分子动力学模拟 MB-QSAR

新型原卟啉原氧化酶（PPO）抑制剂Y11049除草活性及作用特性研究

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新型原卟啉原氧化酶（PPO）抑制剂Y11049除草活性及作用特性研究

作者：林方锐浙江农林大学

学位级别：硕士

我国非耕地上登记的除草剂品种近年来因抗性、安全性问题日益突出,新型灭生性除草剂的研发越来越受到重视。本文研究的化合物Y11049(建议名称:苯噻嘧草酯)是以原卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase,PPO)为作用靶标的新型嘧啶二酮... 详细信息

我国非耕地上登记的除草剂品种近年来因抗性、安全性问题日益突出,新型灭生性除草剂的研发越来越受到重视。本文研究的化合物Y11049(建议名称:苯噻嘧草酯)是以原卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase,PPO)为作用靶标的新型嘧啶二酮类化合物。为明确Y11049的除草活性及作用特性,本文采用农药生测常规方法对其杀草谱、毒力、田间药效、环境因子影响及其作用特性开展了系统研究,为其开发应用提供科学依据。研究结果如下:1.除草活性试验结果表明,Y11049具有较广的杀草谱,在60 g a.i./hm剂量下,对供试的37种阔叶和莎草科杂草高度敏感,除草活性为80～100%;对马齿苋、异型莎草和稗草的ED分别为19.68 g a.i./hm、18.27 g a.i/hm和98.28 g a.i./hm。可见,阔叶草和莎草科杂草对其更为敏感。2.在120 g a.i./hm剂量下,Y11049对非耕地生长旺盛期阔叶杂草和莎草的平均防效为93.14%和87.62%;且具有较好的速效性和触杀活性。3.温度、光照强度和降雨等环境因子对Y11049的除草活性皆有影响,在15℃～35℃温度条件下,Y11049除草活性与温度呈显著正相关,35/30℃条件下;30 g a.i./hm的Y11049对供试杂草的活性为95.67%。显著高于15℃/10℃和25℃/20℃;在8427 lux光照强度下,60 g a.i./hm的Y11049对牵牛的鲜重抑制率为95.22%,显著高于中光照4200 lux和低光照5 lux,其为需光型除草剂;耐雨水冲刷试验发现,在施药后4 h模拟降雨,其除草活性达到85%以上。4.作用特性研究了Y11049的作用方式、施药适期和吸收传导性,结果表明,其芽前土壤处理无除草活性,在30 g a.i./hm剂量下对芽后2、4、6、8叶期的苘麻和反枝苋的杂草活性达到86%～98.6%和86.51%～96.17%,施药适期较长;该化合物可以通过植株根、芽、茎、叶各部位吸收,但双向传导能力较弱。5.本文开展了该Y11049对敏感植株的生理指标影响研究,作为破坏光合作用的PPO抑制剂,7.5g a.i./hm的Y11049导致供试杂草苘麻叶片的细胞膜不可逆受损,且叶绿体结构被破坏,植株无法进行光合作用;同时发现植株的MDA含量、叶绿素含量、POD活性、SOD活性及部分荧光参数指标发生异常。

关键词：原卟啉原氧化酶 Y11049 除草活性作用特性非选择性除草剂

原卟啉原氧化酶与黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的关系研究

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原卟啉原氧化酶与黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的关系研究

第六届全国化学生物学学术会议

作者：谭英孙璐王志芳杨光富席真南开大学元素有机国家重点实验室化学生物学系

＜正＞原卟啉原氧化酶（PPO,EC 1.***.3.4）是生物体中一种含黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的重要的生物酶,在合成叶绿素和血红素中起着重要的作用,其催化原卟啉原Ⅸ到原卟啉Ⅸ的转化过程。植物中PPO酶的缺失会阻碍叶绿素的合成,导致绿色植... 详细信息

＜正＞原卟啉原氧化酶（PPO,EC 1.***.3.4）是生物体中一种含黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）的重要的生物酶,在合成叶绿素和血红素中起着重要的作用,其催化原卟啉原Ⅸ到原卟啉Ⅸ的转化过程。植物中PPO酶的缺失会阻碍叶绿素的合成,导致绿色植物见光出现白斑,造成植物对光的敏感,以致干枯死亡,所以近年来PPO酶成为除草剂的重要靶标酶之一。在人体中,原卟啉原氧化酶R59位点

关键词：原卟啉原氧化酶 FAD 催化反应

3-(2-氟-4-氯-5-取代基苯基)-7-甲基-3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4(7H)-酮化合物的合成及其对原卟啉原氧化酶的抑制活性

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有机化学 2009年第6期29卷 909-915页

作者：李华斌朱有全宋晓薇牛子霞胡方中刘斌邹小毛杨华铮南开大学元素有机化学研究所元素有机化学国家重点实验室天津300071

为了发现新型的原卟啉原氧化酶抑制剂,根据生物合理设计方法,设计并合成了一系列的结构新颖的3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮衍生物.利用不同取代的5-氨基-吡唑-4-甲酰氯与取代苯胺反应制得的5-氨基-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物,... 详细信息

为了发现新型的原卟啉原氧化酶抑制剂,根据生物合理设计方法,设计并合成了一系列的结构新颖的3H-吡唑并[3,4-d][1,2,3]三嗪-4-酮衍生物.利用不同取代的5-氨基-吡唑-4-甲酰氯与取代苯胺反应制得的5-氨基-N-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺衍生物,经进一步重氮化得到目标化合物,并对化合物3f进行衍生化.所得目标化合物的结构均经1H NMR,IR和元素分析确证.生物活性测定结果表明,部分化合物对原卟啉原氧化酶有较高的抑制活性,讨论了其结构与活性的关系.

关键词： 3H-吡唑并[3, 4-d][1, 2, 3]三嗪-4-酮合成原卟啉原氧化酶生物活性

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原卟啉原氧化酶及其突变体的酶学性质研究

原卟啉原氧化酶及其突变体的酶学性质研究

中国化学会第26届学术年会化学生物分会场

作者：孙璐文欣谭英李贺阳赵月芳牛聪伟席真南开大学元素有机化学国家重点实验室南开大学元素有机化学国家重点实验室南开大学元素有机化学国家重点实验室南开大学元素有机化学国家重点实验室南开大学元素有机化学国家重点实验室南开大学元素有机化学国家重点实验室南开大学元素有机化学国家重点实验室

＜正＞原卟啉原氧化酶（Protox/PPO,EC1.***.3.4）是叶绿素和亚铁血红素相同生物合成步骤中的最后一个酶,其催化原卟啉原IX氧化生成共轭的光敏物质原卟啉IX[1]。在人体内,PPO酶的缺失会导致遗

关键词：原卟啉原氧化酶枯草芽孢杆菌突变