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化学疗法所致卵巢损伤的防治研究进展

浙江大学学报（医学版） 2024年第3期53卷 288-296页

作者：查雨欣李阳吕卫国浙江大学医学院附属妇产科医院肿瘤科浙江杭州310006 浙江省妇产疾病临床医学研究中心浙江杭州310006 浙江省女性生殖健康研究重点实验室浙江杭州310006

化学疗法(简称化疗)是治疗恶性肿瘤的重要方法,但其在发挥疗效的同时,也导致许多副作用,包括对女性内分泌和生育能力的影响。除了现存的卵巢保存措施,防治卵巢功能损伤更为关键。化疗致卵巢功能损伤的机制包括卵泡及支持细胞的直接凋亡... 详细信息

化学疗法(简称化疗)是治疗恶性肿瘤的重要方法,但其在发挥疗效的同时,也导致许多副作用,包括对女性内分泌和生育能力的影响。除了现存的卵巢保存措施,防治卵巢功能损伤更为关键。化疗致卵巢功能损伤的机制包括卵泡及支持细胞的直接凋亡、卵泡“耗竭效应”、卵巢基质和微血管损伤,并与患者初诊年龄、初始低水平抗米勒管激素、化疗药物毒性和剂量、化疗方案等因素有关。防治卵巢功能损伤的措施包括应用促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗氧化剂、鞘氨醇-1-磷酸、神经酰胺-1-磷酸、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂、粒细胞集落刺激因子、干细胞疗法和人工卵巢等。本文通过文献综述以期为化疗所致卵巢损伤的防治提供思路和参考。

关键词：化学疗法卵巢损伤卵巢保护机制综述

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卵巢损伤的理化因素及防治

中国计划生育和妇产科 2024年第6期16卷 21-23,31页

作者：宋丽楠穆晓峰白文佩首都医科大学附属北京世纪坛医院妇产科北京100038 首都医科大学附属北京世纪坛医院放疗科北京100038

卵巢损伤(injury of ovary)是指女性卵巢受到遗传或后天因素的影响,功能失调、提前衰退乃至衰竭的情况。近年来,随着社会、心理压力的增长,以及环境污染等多方面因素影响,卵巢损伤发病率逐年升高。长时间接触放射性物质、应用损害卵巢... 详细信息

卵巢损伤(injury of ovary)是指女性卵巢受到遗传或后天因素的影响,功能失调、提前衰退乃至衰竭的情况。近年来,随着社会、心理压力的增长,以及环境污染等多方面因素影响,卵巢损伤发病率逐年升高。长时间接触放射性物质、应用损害卵巢功能的药物以及某些疾病等,均可导致卵巢受损。以下介绍卵巢损伤的常见物理、化学因素及防治。

关键词：卵巢损伤物理因素化学因素

不同松花粉提取物对环磷酰胺诱导大鼠卵巢损伤的保护作用

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食品科学 2023年

作者：刘其耸陈阳杨长军何毓婕陈秋铭何志勇王召君陈洁曾茂茂烟台新时代健康产业有限公司食品科学与资源挖掘全国重点实验室江南大学

环磷酰胺是临床上针对多种肿瘤及自身免疫性疾病应用较为广泛的一种烷化剂药物，会造成患者卵巢损伤，严重至不育及危害终身健康。松花粉作为我国传统的药食两用物质，其全粉已被证实具有对环磷酰胺诱导的卵巢损伤的保护作用。然而，松... 详细信息

环磷酰胺是临床上针对多种肿瘤及自身免疫性疾病应用较为广泛的一种烷化剂药物，会造成患者卵巢损伤，严重至不育及危害终身健康。松花粉作为我国传统的药食两用物质，其全粉已被证实具有对环磷酰胺诱导的卵巢损伤的保护作用。然而，松花粉中对卵巢损伤起到保护作用的主要成分尚不明确。本文通过制备松花粉水提物、水提大分子化合物（> 5 kDa）、乙醇提物和乙醇提小分子化合物（卵巢保护作用。结果表明，相对模型组，松花粉乙醇提物及乙醇提小分子化合物组有效提升了卵巢指数（分别相对提升了34.94%和33.70%）、成熟卵泡数量、卵巢抗氧化酶活力（T-AOC、CAT、GSH-Px和SOD分别相对提升了16.03%、25.81%，138.42%、237.09%，104.31%、109.90%和91.62%、120.63%）和抗细胞凋亡蛋白表达，及抑制闭锁卵泡和卵巢脂质氧化（MDA分别相对降低了53.42%和48.43%）等，效果优于松花粉水提物及水提大分子化合物组，但松花粉水提物及水提大分子化合物可以通过降低促炎因子TNF-α（分别相对降低了61.73%和61.11%）保护卵巢。本研究可为进一步探明松花粉的卵巢保护作用机制提供理论基础，为开发基于松花粉提取物的新产品提供技术指导。

关键词：松花粉水提物乙醇提物水提大分子化合物乙醇提小分子化合物卵巢损伤

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医疗相关卵巢损伤的防治策略和方法

实用妇产科杂志 2022年第2期38卷 94-97页

作者：李烨黄小莉孙蓬明福建医科大学附属福建省妇幼保健院妇产科福建福州350001 福建医科大学附属第一医院妇产科福建福州350005

医疗相关卵巢损伤主要是指手术、化疗、放疗对卵巢结构和功能所造成的损害,既往也称医源性卵巢损伤。因此类损伤多为医疗过程中不可避免的并发症,并非医疗行为直接导致,为避免法律或伦理上的混淆,故更名。医疗相关卵巢损伤可见于妇科良... 详细信息

医疗相关卵巢损伤主要是指手术、化疗、放疗对卵巢结构和功能所造成的损害,既往也称医源性卵巢损伤。因此类损伤多为医疗过程中不可避免的并发症,并非医疗行为直接导致,为避免法律或伦理上的混淆,故更名。医疗相关卵巢损伤可见于妇科良恶性疾病的治疗过程中。来自圣玛丽安娜医科大学和东京生育诊疗所的数据显示,在827例早发性卵巢功能不全的患者中有131例(15.8%)可能为医源性因素所导致。多数医疗相关卵巢损伤(64%)发生在卵巢手术后(双侧卵巢切除术除外),其中,卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术是卵巢功能不全的危险因素,可在术后较长时间出现。放化疗也是引起卵巢毒性损伤的一个常见的原因,放疗后出现卵巢损伤的风险取决于放疗区域大小(腹盆腔照射、全身照射)、射线剂量以及患者年龄。化疗所导致的卵巢毒性很大程度上依赖于药物的类型、剂量,同样与患者的年龄相关。

关键词：卵巢损伤医源性因素卵巢手术良恶性疾病卵巢毒性腹盆腔全身照射射线剂量

不同时机电针对卵巢损伤大鼠卵巢储备功能的影响

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中国中医基础医学杂志 2022年第8期28卷 1254-1258页

作者：俞舒丹何欣史航毓刘志顺王伟明中国中医科学院广安门医院北京100053 北京中医药大学北京100029

目的:基于血清与卵巢组织抗缪勒氏管激素(anti-müllieus hormones,AMH)表达探讨造模前和造模中电针对卵巢损伤大鼠卵巢储备功能的调控作用。方法:经阴道涂片法检测具有规则动情周期的32只SD雌性大鼠,随机分为空白组、模型组、模前组、... 详细信息

目的:基于血清与卵巢组织抗缪勒氏管激素(anti-müllieus hormones,AMH)表达探讨造模前和造模中电针对卵巢损伤大鼠卵巢储备功能的调控作用。方法:经阴道涂片法检测具有规则动情周期的32只SD雌性大鼠,随机分为空白组、模型组、模前组、模中组,每组8只,除空白组外的3组以连续15d腹腔注射去氧乙烯基环己烯(4-vinylcyclohexene diepoxide,VCD)160 mg/kg造模,其中模前组连续进行4周的电针预处理然后进行造模给药,模中组在造模用药的第1天即开始电针处理并连续电针干预4周,2电针组治疗频率均为前2周5次/周,后2周3次/周,模型组无电针干预。在模型组造模成功后,比较各组大鼠卵巢各级卵泡数,检测各组大鼠血清AMH水平以及卵巢组织AMH蛋白和mRNA表达。结果:与空白组比较,模型组原始卵泡、初级卵泡数相对降低,闭锁卵泡数相对增多,卵巢组织AMH蛋白明显降低(均P卵巢组织mRNA表达均明显降低(P卵巢原始卵泡、初级卵泡数相对增加,闭锁卵泡相对减少(均P卵巢组织AMH蛋白和mRNA表达均相应升高(P卵巢损伤大鼠卵巢储备功能均有一定保护作用,造模前电针可能通过抑制卵泡发育、稳定AMH基因转录表达发挥保护卵巢储备功能的作用。

关键词：电针卵巢损伤卵巢储备功能大鼠 AMH

GnRHa在预防化疗源性卵巢功能损伤的临床疗效评价：一项系统综述和meta分析

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GnRHa在预防化疗源性卵巢功能损伤的临床疗效评价：一项系统综述...

作者：杨志逸重庆医科大学

学位级别：硕士

目的:评价促性腺激素释放激素激活剂(gonadotropin releasing hormone analogues,Gn RHa)预防化疗药物源性卵巢损伤的临床疗效,指导Gn RHa在保存年轻化疗患者生育力方面的应用。方法:检索英文数据库Medline、Embase、Cochrane Library,... 详细信息

目的:评价促性腺激素释放激素激活剂(gonadotropin releasing hormone analogues,Gn RHa)预防化疗药物源性卵巢损伤的临床疗效,指导Gn RHa在保存年轻化疗患者生育力方面的应用。方法:检索英文数据库Medline、Embase、Cochrane Library,中文数据库CBM、CNKI、万方,检索时间跨度自建库时间起至2021年1月。收集研究Gn RHa保护化疗患者卵巢功能的临床随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),按文献纳入和排除标准筛选有关化疗联合Gn RHa或单独化疗后卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)率、月经复潮(resumption of menstruation,ROM)率和妊娠率(pregnancy rate)的研究。对符合纳入标准的研究使用Cochrane系统评价推荐的“偏倚风险评估工具”对纳入研究的偏倚风险进行评价。提取数据使用R语言4.10版本meta包进行数据统计分析。结果:共纳入19项随机对照试验,共1980例患者,其中化疗联合Gn RHa者992例,单纯化疗者988例。Meta分析结果显示,与单独化疗相比,化疗联合Gn RHa提高了化疗后月经复潮率(6-12月内月经复潮率RR=1.43[1.2,1.66];12-24月内月经复潮率(RR=1.15[1.07,1.25]),亚组分析结果显示,这种卵巢保护效应在乳腺癌(6-12月内月经复潮率RR=1.46[1.22,1.75];12-24月内月经复潮率RR=1.15[1.06,1.25])和卵巢癌患者(6-12月内月经复潮率RR=1.48[1.05,2.08])身上得到体现,但对淋巴瘤患者(12-24月内月经复潮率RR=1.50[0.47,4.76])和SLE患者(RR=1.29[0.99,1.67])却并不显著。此外,联合使用Gn RHa减少了卵巢早衰率(RR=0.39[0.29,0.53]),增加了妊娠率(RR=1.41[1.02,1.95])。结论:与单纯化疗相比,Gn RHa可促进乳腺癌、卵巢癌患者化疗后月经恢复、降低化疗导致的POF并且提升妊娠率,但对于淋巴瘤、SLE患者可能无效。Gn RHa在预防妇科恶性肿瘤化疗源性卵巢中的有效性仍需大样本、多中心、高质量的RCT来进一步证实。

关键词：促性腺激素释放激素激动剂促性腺激素释放激素类似物化疗卵巢储备卵巢损伤

负载三维培养脐带间充质干细胞外泌体的卵巢基质凝胶治疗化疗所致卵巢损伤的研究

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负载三维培养脐带间充质干细胞外泌体的卵巢基质凝胶治疗化疗所致...

作者：张亚萍山东大学

学位级别：硕士

研究背景:近年来,儿童患癌率增加。化疗是癌症的主要治疗方法,但是化疗药在治疗癌症的同时会带来许多副作用。其中,女性癌症患者特别是青春期的患者较为关注的是化疗诱导卵巢的损伤。目前,化疗诱导卵巢损伤的治疗方法都有一定的局限性,... 详细信息

研究背景:近年来,儿童患癌率增加。化疗是癌症的主要治疗方法,但是化疗药在治疗癌症的同时会带来许多副作用。其中,女性癌症患者特别是青春期的患者较为关注的是化疗诱导卵巢的损伤。目前,化疗诱导卵巢损伤的治疗方法都有一定的局限性,需要寻找新的治疗方法。研究目的:1、建立三维(Three-dimensional,3D)培养体系,研究3D培养对脐带间充质干细胞(Umbilical cord mesenchymal stem cells,UC-MSCs)的形态学和生物学功能的影响及其分泌外泌体(Exosomes,Exos)能力的变化。2、探究负载3D-MSC-Exos的卵巢胞外基质(Extracellular matrix,ECM)凝胶对环磷酰胺(Cyclophosphamide,CTX)导致卵巢损伤的作用及可能的机制。研究方法:1、3D培养UC-MSCs体系的建立(1)UC-MSCs的提取与鉴定:从人脐带中提取原代UC-MSCs,通过细胞形态、倍增时间、细胞表面蛋白和诱导分化能力对其进行鉴定。(2)UC-MSCs的3D培养:用低吸附培养皿构建UC-MSCs的3D培养体系,检测3D培养后细胞增殖能力和免疫调节等基因表达的变化。2、Exos的提取与鉴定(1)Exos的提取:采用超速离心法从2D和3D培养的细胞培养上清中提取Exos。(2)Exos的鉴定:使用透射电子显微镜、纳米粒径分析和WB对Exos进行鉴定。3、卵巢ECM的获取与凝胶的制备(1)卵巢ECM的获取与鉴定:通过SDS洗涤卵巢获得卵巢ECM,通过Masson染色进行鉴定。(2)凝胶的制备:将卵巢ECM冻干并消化获得卵巢ECM溶液,制备成卵巢ECM凝胶。将Exos冻干后分别与卵巢ECM凝胶混合制备成2D-MSC-Exos-ECM凝胶和3D-MSC-Exos-ECM 凝胶。4、负载3D-MSC-Exos的卵巢ECM凝胶对CTX导致卵巢损伤大鼠的治疗作用及机制的研究(1)大鼠OGCs的提取与鉴定:从大鼠卵巢中提取原代大鼠OGCs,通过IF进行鉴定。(2)体外作用:使用CCK-8法检测3D-MSC-Exos-ECM凝胶对CTX诱导OGCs凋亡的作用。(3)体内作用:制备CTX损伤卵巢大鼠模型。卵巢原位注射3D-MSC-Exos-ECM凝胶后通过ELISA检测卵巢分泌激素能力,H&E染色计数卵泡数量,IHC检测血管生成和增殖相关指标,以及WB检测凋亡相关蛋白的表达来研究3D-MSC-Exos-ECM凝胶的作用。(4)机制研究:从蛋白水平检测CTX损伤卵巢后其蛋白表达的变化,从基因水平检测注射3D-MSC-Exos-ECM凝胶后卵巢基因表达的变化。5、统计方法:计量资料实验结果均为3次独立的实验得到。数据之间的统计学意义评估采用单因素方差分析或t检验,P卵巢ECM的获取与凝胶的制备(1)卵巢ECM的获取与鉴定:Masson染色显示卵巢ECM仅含有胶原纤维,卵巢脱细胞完全。(2)凝胶制备成功。4、负载3D-MSC-Exos的卵巢ECM凝胶对CTX导致卵巢损伤大鼠的治疗作用及机制的研究(1)大鼠OGCs的提取与鉴定:大鼠OGCs在显微镜下呈多角形,IF显示大鼠OGCs表达FSHR;(2)体外修复作用:CCK-8结果显示3D-MSC-Exos-ECM凝胶能显著抑制CTX诱导的大鼠OGCs凋亡。(3)体内修复作用:成功制备CTX损伤卵巢大鼠模型。卵巢原位注射3D-MSC-Exos-ECM凝胶后大鼠体重增加,动情周期规律恢复,原始卵泡数量显著增加,E2和AMH的分泌显著增加,FSH的分泌显著减少,与增殖和血管生成有关的指标如Ki-67、α-SMA、vWF和PCNA的表达显著增加,凋亡蛋白Bax的表达显著降低。(4)机制研究:蛋白质组学结果显示注射CTX后CUZD1和CLIC3等蛋白表达增加,RABGAP1L和ROBO-1等蛋白表达减少。转录组学结果显示注射3D-MSC-Exos-ECM凝胶能下调CTX卵巢损伤大鼠Hbb-b1和Gpd1等基因的表达

关键词：三维培养人脐带间充质干细胞外泌体卵巢颗粒细胞卵巢损伤环磷酰胺

基于文献挖掘的雷公藤制剂建立卵巢功能障碍动物模型分析

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中药新药与临床药理 2024年第4期35卷 547-552页

作者：程齐丁樱黄欣徐闪闪河南中医药大学儿科医学院河南郑州450046 河南中医药大学第一附属医院儿童医院河南郑州450000

目的研究近20年公开发表的雷公藤制剂建立卵巢功能障碍动物模型的相关文献,为未来应用雷公藤制剂建立有关卵巢功能障碍动物模型标准化提供数据参考。方法在中国生物医学文献数据库、维普期刊中文服务平台、万方数据知识服务平台、中国... 详细信息

目的研究近20年公开发表的雷公藤制剂建立卵巢功能障碍动物模型的相关文献,为未来应用雷公藤制剂建立有关卵巢功能障碍动物模型标准化提供数据参考。方法在中国生物医学文献数据库、维普期刊中文服务平台、万方数据知识服务平台、中国知网及Springer、Embase、Web of Science、Cochrane Library、PubMed数据库进行检索,获取2000—2023年公开发表的与雷公藤制剂建立卵巢功能障碍动物模型主题相关的文献,经人工仔细阅读筛选,运用Excel 2021软件将模型类别、实验动物种类、初始年龄、正式实验前动物的筛选标准、给药剂量、给药周期、成模标准及检测指标等数据录入并建立数据库进行统计分析。结果共纳入278篇文献,其中中文文献270篇、英文文献8篇。纳入文献中应用雷公藤制剂建立的卵巢损伤模型较多的分别是:卵巢早衰(POF;96次,34.53%)、卵巢储备功能低下(DOR;80次,28.78%)、早发性卵巢功能不全(POI;27次,9.71%)等;实验动物多选用Sprague Dawley(SD)大鼠(205次,73.74%)、Wistar大鼠(22次,7.91%),昆明小鼠(21次,7.55%);多数实验开始前对实验动物行阴道脱落细胞检测动物的动情周期;造模药物多数采用雷公藤多苷,给药剂量常见50 mg·kg^(-1)(121次,43.53%)、75 mg·kg^(-1)(47次,16.91%)、40 mg·kg^(-1)(41次,14.75%);模型成功多以动情周期紊乱为标准;涉及的检测指标频次最高的是血清性激素(229次,25.87%)。结论现有的雷公藤制剂建立卵巢损伤动物模型,多选用7~12周龄且动情周期规律的成熟雌性SD大鼠。模型评价指标建议综合动情周期、血清性激素、卵巢和子宫脏器指数、卵巢组织病理等结果。但目前仍缺乏对不同造模方式的比较以及造模所用具体参数的确立,有待进一步探究。

关键词：雷公藤卵巢损伤动物模型文献挖掘基础研究

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左归丸对小鼠自身免疫性卵巢损伤的保护作用

中国中西医结合杂志 2005年第10期25卷 920-924页

作者：朱玲罗颂平许丽绵朱初良南方医科大学中医系广州510515 广州中医药大学第一临床医学院妇科广西柳州市中医院

目的探讨补肾复方左归丸对卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)的影响。方法以SD雌性大鼠卵巢组织制备卵巢抗原,皮下多点注射免疫BALB/C雌性小鼠,建立卵巢早衰模型。于造模过程中不同时间点用左归丸处理小鼠,以泼尼松为阳性对照,... 详细信息

目的探讨补肾复方左归丸对卵巢早衰(premature ovarian failure,POF)的影响。方法以SD雌性大鼠卵巢组织制备卵巢抗原,皮下多点注射免疫BALB/C雌性小鼠,建立卵巢早衰模型。于造模过程中不同时间点用左归丸处理小鼠,以泼尼松为阳性对照,放射免疫法检测外周血卵泡刺激素(FSH)、雌二醇水平(E2),酶联免疫法检测外周血抗卵巢抗体(AoAb),原位杂交法检测卵巢组织生长分化因子-9(GDF-9)mRNA的表达。结果POF小鼠卵巢间质可见淋巴细胞浸润,外周血FSH升高,E2下降,AoAb阳性,卵母细胞GDF-9mRNA阳性细胞数减少,生长卵泡及成熟卵泡数减少。左归丸能减缓POF小鼠外周血FSH升高,提高体内E2水平,抑制AoAb产生,提高卵母细胞GDF-9 mRNA阳性细胞数,使生长卵泡及成熟卵泡数增加,早期用药比后期用药作用显著。结论左归丸能改善卵巢免疫性炎症的损伤,对免疫性卵巢早衰具有治疗作用。

关键词：卵巢早衰左归丸抗卵巢抗体生长分化因子-9 自身免疫性卵巢损伤雌性小鼠卵泡刺激素(FSH) 保护作用生长分化因子