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中国药理学通报 2022年第7期38卷 970-974页

作者：黄晶陈雅文柳毅吕丰汪晖武汉大学中南医院妇产科湖北武汉430071 武汉大学基础医学院药理学系发育源性疾病湖北省重点实验室湖北武汉430071 武汉大学人民医院药剂科湖北武汉430060

孕期药物(如内分泌及神经系统药物)使用不当可致雌性胎儿卵巢发育毒性,并造成出生后卵巢早衰等相关疾病易感。其发生机制主要涉及表观遗传修饰异常、氧化应激损伤、宫内神经内分泌发育编程等。该文系统综述了孕期用药导致的子代卵巢发... 详细信息

孕期药物(如内分泌及神经系统药物)使用不当可致雌性胎儿卵巢发育毒性,并造成出生后卵巢早衰等相关疾病易感。其发生机制主要涉及表观遗传修饰异常、氧化应激损伤、宫内神经内分泌发育编程等。该文系统综述了孕期用药导致的子代卵巢发育毒性及其宫内编程机制,为预防及控制卵巢相关疾病提供依据。

关键词：孕期药物卵巢发育毒性表观遗传修饰氧化应激损伤神经内分泌发育编程

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孕期地塞米松暴露所致子代卵巢雌激素合成功能抑制的跨代遗传效应及编程机制

孕期地塞米松暴露所致子代卵巢雌激素合成功能抑制的跨代遗传效应...

引用

作者：龚肖涵武汉大学

学位级别：硕士

目的:地塞米松已成为临床早产防治的常规用药之一。流行病学调查研究发现,地塞米松治疗所致的新生儿低出生体重与成年后多种慢性疾病的发生关系密切。动物研究也表明,孕期地塞米松暴露(prenatal dexamethasone exposure,PDE)可导致雌性... 详细信息

目的:地塞米松已成为临床早产防治的常规用药之一。流行病学调查研究发现,地塞米松治疗所致的新生儿低出生体重与成年后多种慢性疾病的发生关系密切。动物研究也表明,孕期地塞米松暴露(prenatal dexamethasone exposure,PDE)可导致雌性子代生殖功能异常,卵巢储备减少。本室前期研究表明,PDE可引起胎鼠卵泡发育异常并可延续到F3代。本研究拟在整体动物水平观察PDE所致子代卵巢雌激素合成功能抑制的跨代遗传效应,并在体外大鼠胎卵巢培养及人体细胞水平探究其宫内编程改变的分子机制。方法:受孕Wistar大鼠于孕9天(gestational day,GD9)至GD20给予地塞米松(0.2mg/kg·d)皮下注射。一部分孕鼠于GD20时经异氟烷麻醉,随机处死部分孕鼠并剖宫取雌性胎鼠,另一部分孕鼠自然分娩生产F1代,8周龄(postnatal week 8,PW8)的PDE F1代雌鼠与正常雄鼠合笼,自然生产F2代,以相同方式获取F3代。分别于F1代、F2代、F3代出生后PW 8处死并取血和卵巢组织,同时对部分F1、F2代雌鼠于PW 12进行超排卵处理以获得卵母细胞进行相关检测。放射免疫法检测血清雌二醇(estradiol,E)水平,苏木精-伊红染色观察观察卵巢形态学;在卵巢组织中检测糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)、Runt相关转录因子2(RUNX family transcription factor 2,RUNX2)和细胞色素P450芳香化酶(cytochrome P450 aromatase,P450arom)的基因/蛋白水平,检测卵巢组织及卵母细胞的mi RNA320a-3p的表达。在体外培养的大鼠胎卵巢组织及人卵巢颗粒细胞系(human granulosa-like tumor cell line,KGN)上,我们用500 n M地塞米松给药72 h后进行相关检测,并进一步对调控通路中的关键分子GR/mi RNA320a-3p/RUNX2进行干预,检测与动物实验相对应的指标。结果:动物实验:(1)与对照组相比,PDE可致F1代雌性成年子代大鼠血E水平降低,P450arom m RNA表达抑制(P卵巢颗粒细胞表达,呈现黄色颗粒,PDE组F1代子代卵巢P450arom阳性细胞明显减少,定量分析结果发现,P450arom蛋白表达显著降低(P卵巢次级卵泡数量减少,窦卵泡增加(P卵巢窦卵泡减少和闭锁卵泡增多(P卵巢原始卵泡减少,闭锁卵泡增多(P卵巢mi RNA320a-3p表达抑制(P卵巢颗粒细胞表达,呈现黄色颗粒,PDE组F1代子代卵巢RUNX2阳性细胞明显增多,同时免疫组化定量分析结果发现,PDE组卵巢RUNX2的蛋白表达水平显著升高(P卵巢中RUNX2与P450arom启动子区结合增多(P卵巢中卵母细胞数量未出现明显改变,但卵巢最大横截面积减小(P卵巢P450arom m RNA表达抑制(P卵巢中GR、mi RNA320a-3p及RUNX2的表达。与对照组相比,PDE组胎鼠卵巢GR m RNA表达显著升高(P<0.05),mi RNA320a-3p表达下调(P<0.05),同时RUNX2 m RNA表达增加(P<0.01),免疫组化及定量分析结果也显示RUNX2蛋白表达的升高(P<0.05),同时伴随RUNX2与P450arom启动子区结合增多

关键词：孕期地塞米松暴露卵巢发育毒性雌二醇宫内表观遗传编程跨代遗传卵母细胞

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