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临床儿科杂志 2024年第5期42卷 384-389页

作者：戚庆炜中国医学科学院北京协和医院产科中心北京100730

随着二代测序技术的发展,胎儿遗传性疾病的产前筛查范围已从常见染色体非整倍体扩展到染色体微缺失/微重复综合征和单基因病,筛查策略也从仅针对染色体异常逐渐进展至对胎儿染色体非整倍体、拷贝数变异和单基因变异进行同步筛查的策略... 详细信息

随着二代测序技术的发展,胎儿遗传性疾病的产前筛查范围已从常见染色体非整倍体扩展到染色体微缺失/微重复综合征和单基因病,筛查策略也从仅针对染色体异常逐渐进展至对胎儿染色体非整倍体、拷贝数变异和单基因变异进行同步筛查的策略。目前,游离DNA检测已经成为产前筛查的主流检测技术,但在检测疾病范围、目标疾病的检测性能方面还有较大的提升空间。在临床实践中,正确评估新遗传性检测技术的准确性和筛查效率,完善临床路径,提高从业人员的咨询能力,全面评估新技术临床应用的可行性和服务可及性,进一步完善产前筛查产前诊断的技术和管理体系,是目前亟需解决的实际问题。

关键词：产前筛查游离DNA检测染色体非整倍体拷贝数变异单基因变异

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Trio-WES检测140例发育迟缓/智力障碍患儿的病因学研究及遗传学分析

Trio-WES检测140例发育迟缓/智力障碍患儿的病因学研究及遗传学分...

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作者：唐巧茵山西医科大学

学位级别：硕士

目的:利用三人家系-全外显子组检测技术(Trio Whole Exome Sequencing,Trio-WES)对140例发育迟缓(Developmental Delay,DD)/智力障碍(Intellectual Disability,ID)的患儿核心家系进行病因学研究及遗传学分析。以致病/可能致病的单基因变异和染色体拷贝数变异(Copy Number Variations,CNVs)分析结果和相应临床特征作为参考,寻找相对高频的致病基因、未报道的突变位点和可能致病的候选基因,明确致病原因,丰富DD/ID的基因谱和表型谱。对阳性突变位点的遗传方式、未报道位点的生信分析和基因突变位点-临床特征的关联性进行分析讨论,进一步明确致病基因突变位点和DD/ID累及不同系统脏器的相关性,提高病因学认知,促进临床医生及研究人员在以数据挖掘和基础科研为导向的对未报道变异进行联合性生信分析和提出更加有效的分子诊断和个体化治疗方案,为其家庭再次生育及产前诊断提供遗传学依据,还能为山西省DD/ID致病基因突变位点及相关表型分布情况的完善提供研究基础,对山西省出生缺陷防控及提高出生人口素质有重要指导意义。方法:收集从2019年到2022年在山西省儿童医院(山西省妇幼保健院)诊断为DD/ID、并已做过核型分析的患儿的临床资料(包括基本信息,临床特征,遗传学资料等);收集患者外周血进行Trio-WES检测和Sanger测序,并通过国家人类遗传资源共享服务平台和智因东方遗传疾病分析云平台对其检测结果进行数据分析;利用Clin Var、HGMD、OMIM、DGV等数据库对Trio-WES检测结果进行变异位点分析,依据ACMG指南评估单基因变异和CNVs的致病性,并通过Pub Med数据库检索相关的报道文献;通过Uniprot、Clustal Omega等分析突变点在不同物种间的保守性,利用SIFT、Poly Phen-2等软件对部分未报道的致病基因突变位点进行蛋白危害性预测,并进一步利用Swiss、Phyre2等软件预测蛋白高级结构改变情况。对检测出的致病基因变异位点及相关临床特征进行关联性分析,并随访具有阳性突变位点患儿的家庭再次生育情况。结果:利用Trio-WES检测140例DD/ID患儿,结果为致病性(Pathogenicity,P)或可能致病性(Likely Pathogenicity,LP)变异的有75例,包括65例单基因变异患者(其中1例为数据回顾性分析后诊断为致病性变异的患者)和10例CNVs患者,总体阳性检出率为53.57%(75/140)。在65例单基因变异患者中,检测出56个致病基因的77个P/LP突变位点,包括数据回顾性分析确定了CUL3基因1个致病性突变位点与DD的相关性,另外致病性基因检出相对高频的是PAH、FOXG1、CTNNB1、POGZ和SHANK3,频率最高的2个基因为PAH和FOXG1。在10例CNVs患者中,检测出11个P/LP的CNVs,包括2个重复,1个纯合缺失和8个杂合缺失,这些CNVs的大小从单个外显子的1.25Kb到大片段的4.79Mb,其中8个CNVs长度小于1Mb和3个CNVs大于1Mb。根据孟德尔遗传方式分类65例单基因变异患者,结果是AD:40例;AR:15例;XD:3例;XR:7例。根据突变位点的来源将77个突变位点进行分类,40个位点为新发(de nove)变异,37个位点为父源/母源性突变,随访得知有11个家系已做产前诊断或体外受精-胚胎移植(In vitro fertilization embryo transfer,IVF-ET)植入前诊断。并且经查询Clin Var等数据库发现这77个突变位点中有37个为未报道的位点,并对IARS1和SPATA5未报道的复合杂合变异位点进行生信分析明确了致病性。对75例患者进行基因突变位点-临床特征关联分析,发现DD/ID合并系统异常的检出率比单纯DD/ID的更高,常累及的系统为神经、肌肉骨骼、头颈部和泌尿生殖等。DD/ID患者除了常见的身材矮小和运动/语言发育迟缓等临床特征外,在检测出阳性的各系统中,还以癫痫、颅脑MRI提示异常、步态异常、肌张力减退和特殊面容等较为常见。此外,在累及的系统中,检测出的P/LP突变位点以AD、XR、AR为遗传方式和P/LP的CNVs较为常见,其中代谢以AR和免疫系统以CNVs最为常见。值得注意的是,经查询OMIM数据库发现,目前ATP8A2和CTBP1致病基因未收录癫痫表型,FRMPD4、SHANK3和UBE3B基因未收录步态异常表型,TBL1XR1基因未收录隐睾表型。结论:本研究Trio-WES在140例DD/ID患者中的检出率为53.57%,包含65例单基因变异和10例CNVs,其中有2例小于10Kb的CNVs能被识

关键词：发育迟缓智力障碍 Trio-WES 单基因变异 CNVs 生物信息学分析基因突变位点-临床特征关联分析

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玉米自交系醇溶蛋白突变性状的表征鉴定与遗传分析

玉米自交系醇溶蛋白突变性状的表征鉴定与遗传分析

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作者：李强山西大学

学位级别：硕士

玉米种子作为重要的蛋白质资源,在农业、食品、饲料、酿造、医药等多样的领域中被广泛利用。醇溶蛋白是玉米种子蛋白质的主要成分,对玉米蛋白质的营养品质起着决定性的作用。玉米醇溶蛋白主要由多基因家族编码的21-27kDa的α、17-18kDa... 详细信息

玉米种子作为重要的蛋白质资源,在农业、食品、饲料、酿造、医药等多样的领域中被广泛利用。醇溶蛋白是玉米种子蛋白质的主要成分,对玉米蛋白质的营养品质起着决定性的作用。玉米醇溶蛋白主要由多基因家族编码的21-27kDa的α、17-18kDa的p、27-28kDa的γ和10-14.4kDa的δ组分组成。在发育的玉米种子中,醇溶蛋白在胚乳细胞的糙面内质网被合成后,最终蓄积成内质网衍生的难溶性球状蛋白体。其中,γ与p组分通过二硫键的相互结合以及与其它蛋白的结合蓄积在蛋白体表面;α与δ穿过β与γ组分,蓄积在蛋白体内部。与水稻、燕麦、豆类等作物的主要种子蛋白质相比,玉米醇溶蛋白含有高量的疏水性氨基酸与含硫氨基酸、低量的赖氨酸和色氨酸,有着难消化、赖氨酸等人体必需氨基酸含量低的营养缺陷。开发多样的玉米醇溶蛋白基因资源对于旨在改变玉米蛋白营养品质的遗传育种研究具有重要的理论与实践意义。本实验室的前期研究中,我们从玉米自交系中发掘出具有多样醇溶蛋白表型的系列代表性自交系。在本研究,采用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)与液相色谱质谱/质谱联用(LC-MS/MS)技术,对所发掘代表性自交系的2代自交后代的醇溶蛋白性状进行了表征鉴定,通过与野生型白交系(PC130)相比,确证4份代表性自交系分别具有γ组分缺失、α1组分高量增加、p组分分子量偏高、δ组分缺失的可遗传突变性状,将其作为突变体分别命名为yz-Lack、α1z-H、 βz-HW, δz-Lack;采用SDS-PAGE技术,分析这些突变体与PC130之间正反交组合的F1与F2种子的醇溶蛋白性状,发现yz-Lack、βz-HW、δz-Lack性状分别受1个单基因的隐性变异调控,而alz-H性状起因于1个对α1特异条带组分的增加具有剂量效应的单基因变异。这些结果指出了玉米醇溶蛋白的性状表达受系列的功能基因所调控,揭示了该类蛋白性状表达遗传机制的复杂性。我们认为这些变异可能是调控玉米醇溶蛋白合成表达的基因突变、并影响该类蛋白的亚细胞蓄积状态,它们的定位克隆与机能解析研究有望促进该类蛋白合成表达遗传调控机制的全面阐明以及玉米蛋白营养品质多样化育种目标的实现。

关键词：玉米胚乳醇溶蛋白单基因变异

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男性不育的遗传因素研究进展

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神经药理学报 2016年第5期6卷 53-64页

作者：陈文杨沈丽霞张癸荣北京中科遗传与生殖医学研究院河北北方学院

男性不育的病因复杂,诸多内外因素均可致男性不育,其中生育相关基因缺陷所占比例高达50%,是遗传性男性不育的主要因素。遗传性男性不育的遗传缺陷主要包括非整倍体染色体变异、结构性染色体变异、基因拷贝数变异及单基因变异,且随着近... 详细信息

男性不育的病因复杂,诸多内外因素均可致男性不育,其中生育相关基因缺陷所占比例高达50%,是遗传性男性不育的主要因素。遗传性男性不育的遗传缺陷主要包括非整倍体染色体变异、结构性染色体变异、基因拷贝数变异及单基因变异,且随着近年来相关研究的新进展不断深入。该文分别从上述遗传缺陷四个层面的变异着手,概要了男性不育的遗传因素主要研究进展。

关键词：男性不育遗传缺陷染色体变异基因拷贝数变异单基因变异

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