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四氢小檗碱类化合物的设计、合成及降脂活性研究

四氢小檗碱类化合物的设计、合成及降脂活性研究

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作者：丛湛青中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)

学位级别：硕士

本论文综合运用传统药物化学设计理论和现代有机合成技术,对天然产物小檗碱进行结构改造,设计合成了四氢小檗碱类化合物,并测定评价了其体外降脂活性。同时,还开展了金属镍催化氨基酸导向高选择性单取代芳基化反应的方法学研究。论文的... 详细信息

本论文综合运用传统药物化学设计理论和现代有机合成技术,对天然产物小檗碱进行结构改造,设计合成了四氢小檗碱类化合物,并测定评价了其体外降脂活性。同时,还开展了金属镍催化氨基酸导向高选择性单取代芳基化反应的方法学研究。论文的第一章是降脂类药物以及人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin 9型(PCSK9)抑制剂的研究进展。高血脂症已经成为威胁全球人类健康的重大疾病之一,同时会导致多种并发症,也是导致心血管病的主要因素。他汀类药物是目前临床上最常使用的降血脂药物,但临床研究表明,他汀类药物并非对所有高血脂患者都具有降脂效果,而且高剂量的他汀类药物会导致横纹肌溶解和肝脏损伤。因此,研发安全有效的新型降脂药物受到人们的广泛关注。PCSK9是近年来开发的新型降脂靶点,它通过与低密度脂蛋白受体(LDL-R)作用影响人体对低密度脂蛋白(LDL)的代谢。PCSK9抑制剂可以抑制PCSK9与LDL-R的结合,促进LDL的代谢,达到降低血脂水平的作用效果。目前上市的PCSK9抑制剂均为单克隆抗体类药物,价格昂贵且需静脉给药。因此,开发安全有效的口服小分子PCSK9抑制剂具有重要的研究意义。论文的第二章是四氢小檗碱类化合物的设计、合成与药理活性研究。小檗碱在临床上具有降糖和降脂活性。本课题组一直致力于四氢小檗碱类化合物的结构改造和药理活性研究。基于本课题组前期的研究工作,我们采用生物电子等排等药物化学设计原理,共设计、合成了32个结构新颖的四氢小檗碱类化合物。通过体外LDL摄取活性测试,研究该类化合物的降脂作用,我们共发现12个化合物展现出体外降脂活性。其中,3个化合物A10(122.3%)、A13(125.3%)和A21(122.7%)体外LDL摄取率大于120%,与阳性对照普伐他汀相当,表现出良好的体外降脂活性,我们初步总结了该类化合物的构效关系,为后续PCSK9小分子调节剂的开发奠定了坚实的研究基础。论文的第三章是镍催化氨基酸导向的高选择性C-H活化单取代芳基化反应的方法学研究。C-H活化反应是高效进行官能团化的合成方法,被誉为“化学合成的圣杯”。催化C-H活化反应的主要是4d和5d的金属。随着C-H活化反应方法学的不断发展,3d金属凭借着低毒、廉价等特点引起人们的注意。基于本课题组前期研究工作,我们开发了一种金属镍催化氨基酸导向的C-H活化芳基化反应,该反应不仅具有较高的区域选择性,同时具有较强的单取代选择性,为联芳基化合物提供了有效的合成方法。

关键词：高血脂症 PCSK9抑制剂四氢小檗碱 LDL C-H活化镍催化氨基酸导向基单取代芳基化反应

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