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应用Illumina MiSeq测序技术对腹泻北平顶猴肠道菌群的分析

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野生动物学报 2021年第4期42卷 1015-1021页

作者：金洁张飞燕张庆宇王芸吕龙宝中国科学院昆明动物研究所昆明650223 国家非人灵长类实验动物资源库昆明650223

为探寻可能导致北平顶猴(Macaca leonina)腹泻的菌群及其变化规律,分别采集6只健康和6只腹泻北平顶猴的新鲜粪便,应用Illumina MiSeq高通量测序技术测定其肠道菌群的结构以及腹泻过程中肠道菌群的动态变化。结果表明:健康组肠道菌群的Sh... 详细信息

为探寻可能导致北平顶猴(Macaca leonina)腹泻的菌群及其变化规律,分别采集6只健康和6只腹泻北平顶猴的新鲜粪便,应用Illumina MiSeq高通量测序技术测定其肠道菌群的结构以及腹泻过程中肠道菌群的动态变化。结果表明:健康组肠道菌群的Shannon指数(P=0.015)、Chao 1指数(P=0.014)、ACE指数(P=0.032)较腹泻组高。在门水平上,腹泻组肠道中拟杆菌门(Bacteroidetes)、变形菌门(Proteobacteria)和未鉴定细菌(unidentified Bacteria)的平均相对丰度明显高于健康组,而厚壁菌门(Firmicutes)平均相对丰度低于健康组。在属水平上,腹泻组肠道中的乳杆菌属(Lactobacillus)、普氏菌属(Prevotella)和未鉴定瘤胃球菌属(unidentified Ruminococcaceae)的平均相对丰度明显低于健康组,而链球菌属(Streptococcus)、粪杆菌属(Faecalibacterium)、弯曲杆菌属(Campylobacter)的平均相对丰度明显高于健康组。腹泻与健康北平顶猴肠道菌群丰度具有显著的差异,揭示了这些差异菌群可能是北平顶猴腹泻的重要因素之一。

关键词：北平顶猴腹泻肠道菌群高通量测序

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北平顶猴伯特绦虫的分子鉴定及驱虫效果试验

中国兽医杂志 2014年第10期50卷 18-21页

作者：王芸袁飞舟徐彩银黄东体孔令富吴志蕾吕龙宝中国科学院昆明动物研究所云南昆明650223 云南农业大学动物科学技术学院云南昆明650201

伯特绦虫可感染非人灵长类动物。单纯常规粪检手段难以确定感染,本研究通过对笼养的北平顶猴进行常规粪检,并结合聚合酶链式反应扩增及基因序列比对,建立了司氏伯特绦虫的鉴定方法。利用吸绦灭注射液对感染伯特绦虫的北平顶猴进行驱虫,... 详细信息

伯特绦虫可感染非人灵长类动物。单纯常规粪检手段难以确定感染,本研究通过对笼养的北平顶猴进行常规粪检,并结合聚合酶链式反应扩增及基因序列比对,建立了司氏伯特绦虫的鉴定方法。利用吸绦灭注射液对感染伯特绦虫的北平顶猴进行驱虫,效果明显。本试验建立了伯特绦虫的分子生物学鉴定技术,并感染北平顶猴进行药物驱虫效果研究,为实验动物伯特绦虫的鉴定和驱虫提供指导。

关键词：伯特绦虫北平顶猴聚合酶链式反应吸绦灭

北平顶猴血清免疫学指标检测及其APOBEC3家族基因克隆和抗HIV-1研究

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北平顶猴血清免疫学指标检测及其APOBEC3家族基因克隆和抗HIV-1研...

作者：张晓亮昆明理工大学

学位级别：硕士

随着生物医学研究的深入,灵长类动物模型在医学研究领域的重要性愈发明显。在研究艾滋病、麻疹、疟疾、肝炎和神经退行性疾病等重大人类疾病以及认知等基础研究方面,灵长类动物是首选或者唯一的实验动物,其研究成果更容易转化为临床应用... 详细信息

随着生物医学研究的深入,灵长类动物模型在医学研究领域的重要性愈发明显。在研究艾滋病、麻疹、疟疾、肝炎和神经退行性疾病等重大人类疾病以及认知等基础研究方面,灵长类动物是首选或者唯一的实验动物,其研究成果更容易转化为临床应用,可以大大降低新药研发的风险。与其他非人灵长类动物相比,猕猴属的平顶猴(pig-tailed macaques, Macaca nemestrina group, PTM)、恒河猴(rhesus macaques, Macaca mulatta, RM)与食蟹猴(cynomolgus macaques, Macaca fascicularis, CM)在人类生物医学研究领域应用最为广泛,其中平顶猴是唯一对HIV-1易感的旧大陆猴,被广泛用于HIV-1的致病机制、药物评价及疫苗等AIDS研究领域,此外平顶猴在其它感染性疾病、神经生理及行为认知等研究领域也得到了广泛应用。目前,平顶猴被分为3个种：南平顶猴(Southern pig-tailed macaque, M. nemestrina)、北平顶猴(Northern pig-tailed macaque, M. leonina, NPM)和明打威猴(Mentawai macaque, M. pagensis)。了解北平顶猴的基础生物学数据,不仅对于北平顶猴健康状态的判定、疾病的发生与发展、疾病的治疗具有重要的参考价值,而且对于北平顶猴的饲养管理和疾病模型研究也具有重要的指导意义。尽管平顶猴能够感染HIV-1,但是其在平顶猴体内的复制水平受到明显抑制,这极大地限制了HIV-1感染平顶猴模型在艾滋病疫苗、药物筛选及致病机制等研究领域的应用。感染HIV-1的平顶猴体内的HIV-1病毒存在大量的G到A突变,其突变频率远远超过了自发突变的频率,提示APOBEC3家族成员在限制HIV-1在平顶猴体内的复制方面也许发挥了重要的作用。我们之前报道过有关北平顶猴血液学和血液生化指标参考值,但是关于北平猴血清免疫球蛋白,补体与C反应蛋白(CRP)等免疫学常规指标的基础数据还未见国内外报道。本研究对不同性别与年龄段健康实验北平顶猴的血清IgA、IgG、IgM、 C3、C4及CRP进行了测定与分析,结果表明人工饲养的北平顶猴血清IgA、IgM、 C3、C4水平不随年龄发生变化,而血清IgG水平随年龄增长有增加的趋势(r=0.202;P=0.045)。血清IgG、IgA、IgM、C3水平在雌性中明显高于雄性(P北平顶猴的饲养与生物医学研究提供了一些较重要的血清免疫球蛋白、补体的基础数据,北平顶猴免疫学相关数据的进一步检测和完善将会促进北平顶猴在感染性疾病、免疫学等生物医学研究领域的有效应用。此外,本研究成功克隆了北平顶猴APOBEC3A-APOBEC3H基因,序列比对及核酸一致性分析发现北平顶猴的APOBEC3A-APOBEC3H基因蛋白编码区序列与恒河猴、食蟹猴、南平顶猴及人的相应基因的序列的一致性高达890%～99%,尤其是APOBEC3G与APOBEC3F基因其蛋白编码区的核酸序列与恒河猴及南平顶猴相应基因序列的一致性高达99%。另外,本研究对北平顶猴APOBEC3A-APOBEC3H基因的体外抗HIV-1活性进行了研究,结果显示北平顶猴APOBEC3G/F的抗HIV-1的活性最强,APOBEC3B/D抗HIV-1的活性次之,APOBEC3H的抗HIV-1活性比APOBEC3B/D弱,APOBEC3A/C没有表现出抗HIV-1的活性。本研究提示APOBEC3家族中APOBEC3G与APOBEC3F也许是限制HIV-1在平顶猴体内复制的重要宿主限制因子之一,对HIV-1感染的平顶猴模型的优化提供了有参考价值的信息。

关键词：北平顶猴动物模型免疫球蛋白补体 APOBEC3 HIV

宿主限制因子APOBEC3G/F和其它干扰素相关基因的表达对HIV-1感染北平顶猴（Macaca leonina）的影响及可能机制

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宿主限制因子APOBEC3G/F和其它干扰素相关基因的表达对HIV-1感染...

作者：宋嘉豪安徽大学

学位级别：硕士

灵长类动物是人类重大疾病研究的首选实验动物,其研究成果更易临床转化,可大大降低新药研发的风险。在HIV研究领域,构建类似于人感染HIV-1的HIV/AIDS灵长类动物模型仍是追求的目标。研究显示大部分猕猴可以感染SIV病毒,三个物种被广泛... 详细信息

灵长类动物是人类重大疾病研究的首选实验动物,其研究成果更易临床转化,可大大降低新药研发的风险。在HIV研究领域,构建类似于人感染HIV-1的HIV/AIDS灵长类动物模型仍是追求的目标。研究显示大部分猕猴可以感染SIV病毒,三个物种被广泛的使用作为AIDS动物模型:恒河猴(Macaca mulatta),食蟹猴(Macaca fascularis)和平顶猴(Macaca newestrina)。由于 SIV 与 HIV-1的基因型的差异,所以构建的SIV/AIDS灵长类动物模型本身就存在缺陷,而使用HIV-1病毒去构建AIDS动物模型必将对艾滋病的预防和治疗起到推动作用。平顶猴是唯一可感染HIV-1的旧大陆猴。北平顶猴属于平顶猴的一个物种,广泛地分布在中国和东南亚等国家。我们实验室首次发现北平顶猴中由于存在TRIM5-CypA的融合,导致北平顶猴缺失了能够限制HIV-1复制的宿主限制因子TRIM5α,体外证实HIV-1可以感染北平顶猴PBMCs,甚至改造过的stHIV-1sv病毒有更强的感染能力。从而在分子和细胞水平上证实了北平顶猴是潜在的比较理想的艾滋病模型动物。研究证实另一类限制因子APOBEC3G和APOBEC3F具有强的抗HIV-1作用,这类限制因子可被I型干扰素诱导产生。HIV-1病毒感染细胞后,诱导产生I型IFNs并通过JAK-STAT通路诱导ISGs表达发挥抗病毒作用;同时在这一过程中干扰素基因、干扰素信号基因以及调控基因也会被诱导表达,这些干扰素相关基因的表达可能反映出病毒在感染机体中的复制情况。也有研究证实干扰素在抑制病毒复制的同时也增加CD4+T细胞的消耗,加速疾病进程。所以本研究使用新型HIV-1R3A(以HIV-1NL4.3为骨架,env基因替换成疾病进程更快的HIV-1R3A)和stHIV-1sv(以HIV-1NL4.3为骨架,env基因区替换成SHIV-KB9,并且替换了 SIVmac239的vif(基因)病毒分别感染4只北平顶猴以初步研究北平顶猴AIDS动物模型建立的可行性;对HIV-1感染北平顶猴的免疫学和病毒学指标进行检测,结果显示2种病毒分别感染北平顶猴后,其血浆病毒载量在感染后第1-2周达到峰值,随后持续下降,在急性期被迅速的抑制。另外stHIV-1sv感染北平顶猴,其血浆病毒载量明显高于HIV-1R3A感染。虽然感染后CD4+T细胞有强烈的波动,却无显著的下降。同时stHIV-1sv感染北平顶猴后,其体内能够更早的产生抗体和中和抗体,产生强血清学应答控制病毒复制。该研究显示stHIV-1sv病毒更利于构建北平顶猴AIDS动物模型,并且该模型的特点类似于人类感染HIV-1后的长期非进展者。HIV-1感染北平顶猴后,病毒复制水平受到明显抑制。为进一步寻找导致HIV-1在北平顶猴体内低水平复制的原因,我们研究了干扰素相关基因的表达和限制因子APOBEC3G/F的作用。结果表明stHIV-1sv病毒感染北平顶猴后,整合病毒env区显示出较少的APOBEC3家族引起的突变,而HIV-1R3A病毒感染北平顶猴后,其整合env区存在大量的APOBEC3家族引起的突变。本研究提示替换vif的stHIV-1sv病毒可较好的拮抗APOBEC3G/F的抗病毒作用,较HIV-1R3A病毒易感北平顶猴;但在急性期病毒复制被迅速控制,可能原因是干扰素相关基因在急性期被上调,尤其可能是ISGs上调发挥抗病毒作用。干扰素相关基因表达在感染1-3周达到峰值,随后逐渐下降到感染前水平或低于感染前水平,并且有的基因表达在感染24周出现上升的趋势,整体上干扰素相关基因的表达趋势与病毒载量的变化趋势相一致。综上所述,本论文研究检测了 HIV-1感染北平顶猴的病毒学和免疫学指标,并且对急性期控制病毒复制的因素进行了研究,发现APOBEC3G和APOBEC3F上调可引起病毒序列的突变,从而抑制病毒复制。另外,其它干扰素相关基因在急性期的表达上调也可能影响病毒的复制。

关键词：北平顶猴动物模型干扰素 APOBEC3 HIV-1

无糖代谢副作用HAART方案对SIVmac239感染北平顶猴的脂类代谢影响及初步机制研究

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无糖代谢副作用HAART方案对SIVmac239感染北平顶猴的脂类代谢影响...

作者：张瀚丹大理大学

学位级别：硕士

目的:高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral treatment,HAART)会诱导机体产生严重的代谢异常,包括糖代谢异常和脂代谢异常。然而,HAART引起的糖代谢异常可以通过多种方式间接的影响类脂代谢。因此,本研究以北平顶猴AIDS... 详细信息

目的:高效抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral treatment,HAART)会诱导机体产生严重的代谢异常,包括糖代谢异常和脂代谢异常。然而,HAART引起的糖代谢异常可以通过多种方式间接的影响类脂代谢。因此,本研究以北平顶猴AIDS模型为研究对象,选用对葡萄糖代谢没有不良影响的一线HAART治疗方案,以真实反映HAART对脂类代谢的影响,并初步探讨其作用机制。方法:根据联合国世界卫生组织(World Health Organization,WHO)推荐的艾滋病一线治疗方案,并查阅文献选择了三种对对葡萄糖代谢没有不良反应的药物,分别是替诺福韦(PMPA)、恩曲他滨(FTC)、拉替拉韦(RAL),简称PFR治疗。本研究分为感染前、感染后以及HAART后三个阶段,采用Cobas 8000全自动生化免疫分析仪检测了北平顶猴血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,以研究PFR治疗对全身脂类水平的影响,通过B型超声检测了北平顶猴腹部皮下脂肪组织的厚度,通过苏木精-伊红(HE)染色检测北平顶猴皮下脂肪组织形态学变化,以研究PFR治疗对局部脂类代谢的影响。并通过酶联免疫吸附实验(ELISA)检测北平顶猴血浆中炎症因子及脂肪细胞因子水平变化,以研究PFR治疗引起脂类代谢异常的全身机制;通过实时定量聚合酶链锁反应(q RT-PCR)检测PFR治疗对局部脂肪组织中炎症因子、脂肪细胞因子以及脂肪细胞代谢基因的影响,以研究PFR治疗引起脂类代谢异常的全身机制。结果:SIVmac239感染北平顶猴经PFR治疗后,出现明显的血脂异常,表现为TC、TG、LDL-C和HDL-C降低,皮下脂肪层出现严重的脂肪营养不良,表现为脂肪层厚度和脂肪细胞直径均减小,这与HIV感染者的临床症状相一致。对机制的结果显示PFR治疗可加重全身性的炎症反应,并引起瘦素、脂联素等脂肪细胞因子分泌紊乱。与之相比,PFR治疗没有引起局部脂肪组织的免疫微环境、脂类代谢基因等发生明显变化。并且,在治疗后,北平顶猴血浆中的病毒载量降低到检测线以下,但脂肪组织的病毒载量治疗前后无明显差异。结论:HAART可以直接引起血脂异常和脂肪营养不良,包括TC、TG、HDL-C、LDL-C降低,皮下脂肪萎缩。引起脂类代谢异常的主要原因可能是全身持续的炎症反应与脂肪细胞因子水平异常。此外,脂肪组织是HAART后重要的病毒储存库。

关键词：艾滋病脂代谢糖代谢 HAART 动物模型北平顶猴

几个主要限制因子对HIV-1在北平顶猴体内复制中的作用和机制研究

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几个主要限制因子对HIV-1在北平顶猴体内复制中的作用和机制研究

作者：何文强安徽大学

学位级别：硕士

艾滋病的感染率和发病率在近年一直呈上升的趋势,缺乏HIV-1直接感染的动物模型是治愈艾滋病的关键瓶颈之一。我们实验室在前期研究中证实了北平顶猴是潜在的艾滋病模型动物,并成功用3种HIV-1病毒:HIV-1、HIV-1、st HIV-1sv及1种SIV病毒:... 详细信息

艾滋病的感染率和发病率在近年一直呈上升的趋势,缺乏HIV-1直接感染的动物模型是治愈艾滋病的关键瓶颈之一。我们实验室在前期研究中证实了北平顶猴是潜在的艾滋病模型动物,并成功用3种HIV-1病毒:HIV-1、HIV-1、st HIV-1sv及1种SIV病毒:SIV感染北平顶猴,建立了相关的HIV-1/SIV动物模型。其中,HIV-1、HIV-1、st HIV-1sv感染北平顶猴为病毒低水平复制的非致病模型,而SIV感染北平顶猴为病毒高水平复制的AIDS模型。目前,多数研究认为IFN-I,主要为IFN-α,及其诱导的抗病毒基因(宿主限制因子)在抑制病毒复制中发挥重要的作用。在本研究中,为寻找HIV-1在北平顶猴体内,特别是在慢性感染期低水平复制的原因,我们首先以HIV-1 和SIV感染北平顶猴模型为研究对象,比较了这两种模型慢性期的各个组织中的病毒复制特征,IFN-α及其诱导的限制因子表达情况。我们发现在HIV-1或SIV感染北平顶猴慢性期的各个组织中都可检测到病毒RNA和DNA。而SIV感染的北平顶猴淋巴结和脾脏中病毒DNA和RNA的拷贝都显著高于HIV-1感染的北平顶猴组织。而且,与SIV感染的组织相比,我们发现HIV-1感染的北平顶猴淋巴结和脾脏中显示出了更高水平的IFN-α表达;另外,IFN-α诱导的HIV-1限制因子Tetherin和MX2,以及炎性因子IFN-γ、TNF-α和IL-6在HIV-1感染的北平顶猴组织中也有更高水平的表达。因此,该结果表明,与SIV感染北平顶猴不同,HIV-1感染可引起IFN-α的高表达并诱导更高的抗病毒状态,这可能是HIV-1不能在北平顶猴中高水平复制并发展为艾滋病的原因之一。stHIV-1sv病毒是替换了SIV vif基因的HIV-1衍生毒株,SIV vif基因被普遍认为可以拮抗APOBEC3G(A3G)和APOBEC3F(A3F)的限制作用。因此,相对HIV-1病毒株,该病毒可以在北平顶猴体内较高水平复制。但我们的前期研究发现,在北平顶猴的慢性感染期,st HIV-1sv复制也被抑制。为寻找其可能的分子机制,在本论文的另一部分中,我们以HIV-1 感染北平顶猴为阴性对照,以SIV感染北平顶猴为阳性对照,分析st HIV-1sv感染北平顶猴后A3G和A3F表达与病毒序列变化的关系。我们发现,在这3种病毒感染北平顶猴组织中,HIV-1 感染后,A3G和A3F表达最高,st HIV-1sv次之,SIV最低。为了探究A3G和A3F对病毒序列的影响,我们对不同组织中病毒的env区进行了测序,发现在HIV-1病毒感染的组织中,env区的突变远高于SIV;而在st HIV-1sv感染北平顶猴的组织中,env的突变数量在不同组织中差异较大,其中,在st HIV-1sv感染北平顶猴的淋巴结中,env的突变数量高于SIV。该结果与A3G和A3F的m RNA表达量呈正相关。该结果表明st HIV-1sv对于vif的拮抗具有组织特异性;而且,st HIV-1sv不能像SIV一样很好地拮抗北平顶猴的限制因子A3G和A3F,这可能是st HIV-1sv不能在北平顶猴体内持续高水平复制的原因之一。综上所述,本研究用3种HIV-1病毒感染北平顶猴模型与SIV感染北平顶猴模型进行比较,分析了IFN-α及其诱导的宿主限制因子在抑制HIV-1复制中的作用和可能机制,为完善HIV-1感染的北平顶猴模型提供了一定的理论依据。

关键词：北平顶猴淋巴结 IFN-α Therin HIV-1

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北平顶猴的规模化饲养与繁殖

安徽农业科学 2014年第7期42卷 2065-2066,2071页

作者：李贵吕龙宝邬继文黄东体中国科学院昆明动物研究所云南昆明650223

北平顶猴是一种珍贵而具有特殊生理特性的灵长类实验动物。介绍了在人工饲养环境下北平顶猴(Macaca mulatta)的驯养、管理、繁殖和疾病防治。综述了养殖场选址、猴房设计建设、设施划分、科学管理、饲养繁殖、个体档案管理以及腹泻、外... 详细信息

北平顶猴是一种珍贵而具有特殊生理特性的灵长类实验动物。介绍了在人工饲养环境下北平顶猴(Macaca mulatta)的驯养、管理、繁殖和疾病防治。综述了养殖场选址、猴房设计建设、设施划分、科学管理、饲养繁殖、个体档案管理以及腹泻、外伤、寄生虫等疾病的预防及治疗措施。

关键词：北平顶猴饲养繁殖管理疾病防治

葡萄糖代谢异常导致SIVmac239感染北平顶猴急性期体重变化

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中国实验动物学报 2018年第6期26卷 693-699页

作者：张瀚丹宋天章杨柳萌郑永唐大理大学药学与化学学院云南大理671000 中国科学院昆明动物研究所、云南省活性多肽研究与利用重点实验室/中国科学院动物模型与人类疾病重点实验室国家昆明高等级生物安全灵长类动物实验中心昆明650223

目的探讨艾滋病急性期炎症因子、脂类代谢及葡萄糖代谢对体重的影响。方法检测SIVmac239感染北平顶猴急性期炎症因子(TNF-α、IL-6)、脂类代谢(胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)及葡萄糖代谢参数(胰岛素、胰... 详细信息

目的探讨艾滋病急性期炎症因子、脂类代谢及葡萄糖代谢对体重的影响。方法检测SIVmac239感染北平顶猴急性期炎症因子(TNF-α、IL-6)、脂类代谢(胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇)及葡萄糖代谢参数(胰岛素、胰岛素抵抗指数),比较体重增加组和体重减少组SIV感染北平顶猴之间的差异,运用Pearson相关分析探讨胰岛素抵抗与血浆病毒载量的相关性。结果在SIVmac239感染北平顶猴急性期,炎症因子和血脂四项在体重增加组与体重减少组之间无明显差异;体重增加组胰岛素水平明显下降,体重减少组胰岛素水平明显升高,并出现胰岛素抵抗表现;Pearson分析显示,感染后第5周及第11周胰岛素抵抗指数变化与血浆病毒载量呈正相关。结论 SIVmac239感染急性期,葡萄糖代谢异常可能是导致北平顶猴体重变化的主要原因。

关键词：艾滋病 SIVmac239 北平顶猴体重胰岛素抵抗

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灵长类基因组计划取得重大进展

灵长类基因组计划取得重大进展