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遵义医科大学学报 2024年第3期47卷 246-253,261页

作者：吕正钦赵宇豪 Mebinone M.Adeyemi 郭园园刘贝贝孙巍高五岳刘建民蚌埠医科大学第一附属医院泌尿外科安徽蚌埠233004

目的探讨抗生素对晚期尿路上皮癌患者行化疗联合免疫治疗期间临床疗效的影响。方法选取2020年8月至2022年12月在我院确诊为晚期尿路上皮癌且行化疗联合免疫治疗的71例患者进行回顾性分析,根据是否应用抗生素分为应用抗生素(A)组和未... 详细信息

目的探讨抗生素对晚期尿路上皮癌患者行化疗联合免疫治疗期间临床疗效的影响。方法选取2020年8月至2022年12月在我院确诊为晚期尿路上皮癌且行化疗联合免疫治疗的71例患者进行回顾性分析,根据是否应用抗生素分为应用抗生素(A)组和未应用抗生素(B)组,分别比较两组的基线特征及生存分析等。结果两组患者的基线临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。应用抗生素(A)组患者mPFS为6个月(95%CI:4.92~7.08),与未应用抗生素(B)组的8个月(95%CI:5.67~10.34)相比显著降低(P=0.001),多因素Cox回归分析显示抗生素应用情况是患者PFS(HR=2.11,95%CI:1.17~3.81,P=0.014)的独立影响因素。结论抗生素可以影响晚期尿路上皮癌患者化疗联合免疫治疗的临床疗效,使患者的无进展生存期(PFS)缩短,在临床中应慎重合理应用抗生素。

关键词：抗生素尿路上皮癌免疫检查点抑制剂化疗联合免疫治疗

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程序性细胞死亡配体1、泛免疫炎症值、血小板与淋巴细胞比值和肠道菌群构成与晚期非小细胞肺癌化疗联合免疫治疗获益及毒副反应的关系

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肿瘤综合治疗电子杂志 2024年第3期10卷 148-153页

作者：刘天伟冯凯任瑞华刘艳军河北中石油中心医院胸外科河北廊坊065000 廊坊市建委医院外科河北廊坊065000

目的探讨程序性细胞死亡配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)、泛免疫炎症值(panimmune inflammatory value,PIV)、血小板与淋巴细胞比值(platelet lymphocyte ratio,PLR)和肠道菌群构成与晚期非小细胞肺癌化疗联合免疫治疗获益及毒副反应的关系。方法选取2021年1月至2023年1月在河北中石油中心医院接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者112例,所有患者均给予化疗联合免疫治疗。分析治疗有效组和治疗无效组、毒副反应Ⅰ~Ⅱ级组和毒副反应Ⅲ~Ⅳ级组患者治疗前后PD-L1、PIV、PLR和肠道菌群构成差异。结果69例患者治疗有效,治疗有效率为61.61%。毒副反应达到Ⅲ~Ⅳ级患者38例,毒副反应达到Ⅰ~Ⅱ级患者74例。治疗有效组患者治疗后1个月PD-L1、PIV、PLR、肠球菌及大肠埃希菌含量均显著低于治疗无效组(均P治疗无效组(均P治疗后1个月PD-L1、PIV、PLR均显著高于毒副反应Ⅰ~Ⅱ级组(均P化疗联合免疫治疗有效的晚期非小细胞肺癌患者中,治疗后PD-L1、PIV和PLR显著降低,肠道菌群明显改善,同时在毒副反应Ⅰ~Ⅱ级患者中存在相同现象。

关键词：非小细胞肺癌程序性死亡配体1 泛免疫炎症值血小板与淋巴细胞比值肠道菌群化疗联合免疫治疗毒副反应

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化疗联合免疫治疗非小细胞肺癌的最新研究进展

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临床医学进展 2023年第8期13卷 13645-13653页

作者：邓隽军陈丹蕾赵大勇李淼青海大学临床医学院青海西宁郑州大学第一附属医院肿瘤外科河南郑州青海省第五人民医院肿瘤内科青海西宁

肺癌是发病率及死亡率极高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌占80%~85%,化疗是非小细胞肺癌治疗的基石,但随着疾病的进展,单一的化疗疗效也不尽人意,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是目前非小细胞肺癌(non-small cell... 详细信息

肺癌是发病率及死亡率极高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌占80%~85%,化疗是非小细胞肺癌治疗的基石,但随着疾病的进展,单一的化疗疗效也不尽人意,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)是目前非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的研究热点,近年来发展迅速,但单药治疗获益人群仍有限,近年来一系列化疗联合免疫治疗试验在临床治疗中取得了巨大进展,鉴于此,本综述旨在概括化疗联合免疫治疗非小细胞肺癌的最新研究进展。

关键词：非小细胞肺癌化疗联合免疫治疗研究进展

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共负载药物和纳米粒的海藻酸钠水凝胶用于肿瘤的化疗联合免疫治疗

共负载药物和纳米粒的海藻酸钠水凝胶用于肿瘤的化疗联合免疫治疗

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作者：王楠楠北京协和医学院

学位级别：硕士

癌症作为一种易复发、难治愈的疾病严重威胁人类的健康。虽然近年来癌症的治疗方法和手段越来越多样化,但单一的治疗方法往往疗效有限,不足以根除肿瘤。因此联合疗法逐渐被用于癌症的治疗,此时则需要合适的策略实现多种药物的联合递送... 详细信息

癌症作为一种易复发、难治愈的疾病严重威胁人类的健康。虽然近年来癌症的治疗方法和手段越来越多样化,但单一的治疗方法往往疗效有限,不足以根除肿瘤。因此联合疗法逐渐被用于癌症的治疗,此时则需要合适的策略实现多种药物的联合递送。以海藻酸钠为基质制备的水凝胶/纳米粒复合体系为肿瘤的化疗联合免疫治疗提供了一种理想的递送平台,可通过化疗药物和免疫佐剂的双持续释放增强体内的抗肿瘤效应,有效抑制肿瘤的生长和转移。目的:为了克服单一化疗的耐药性和全身毒副作用,以及无法有效抑制肿瘤转移的不足,本文构建了负载药物和纳米粒的海藻酸钠水凝胶复合体系用于黑色素瘤的化疗联合免疫治疗,以期有效抑制近端瘤和远端瘤的生长,预防肿瘤的复发和转移。方法:我们以稳定性和生物相容性良好的PCL4000-PEG8000-PCL4000为载体材料,利用薄膜水化-超声分散的方法制备了包载疏水性TLR7/8激动剂咪喹莫特(Imiquimod,IMQ)的聚合物胶束,表面用马来酰亚胺功能化磷脂DSPE-PEG2000-Mal、甘露糖靶向磷脂DSPE-PEG5000-Mannose进行修饰并嵌合磷脂类TLR4激动剂单磷酰脂质A(Monophosphoryllipid A,MPLA),从而制备了具有抗原捕获性能且能程序化递送多组分的脂质聚合物杂化纳米粒(NP-Mal),并对其理化性质和对骨髓来源树突状细胞(Bone mαrrow-derived dendritic cells,BMDCs)的促成熟作用进行了评估。然后将天然的海藻酸钠、化疗药阿霉素(Doxorubicin,DOX)、IDO抑制剂1-甲基-D-色氨酸(Indoximod,IND)和脂质聚合物杂化纳米粒经物理混合来制备可用于化疗联合免疫治疗的海藻酸钠水凝胶复合体系,并对该体系的理化特性、细胞毒性、生物安全性、储库效应及纳米粒的淋巴结迁移进行了评估。最后,以黑色素瘤为肿瘤模型,评估了该体系抑制近端瘤与远端瘤生长、预防肿瘤转移的效果并对相应的免疫机制进行了研究。结果:我们成功构建了一种负载药物和纳米粒的海藻酸钠水凝胶复合体系,其中纳米粒(NP-Mal)粒径均一(～165.8nm),分散性良好,具有较高的IMQ包封率(～83.00%)和良好的抗原捕获能力;负载药物的海藻酸钠水凝胶具有良好的响应钙离子而原位成胶的能力,形成的三维网状立体结构保证了 IND和DOX的缓慢持续释放。体外细胞实验表明载药水凝胶(GEL-DOX和GEL-IND-DOX)通过阻滞细胞周期进展和诱导细胞免疫原性死亡对B16F10细胞表现出强大的杀伤作用;而NP-Mal纳米粒具有良好的生物安全性,与肿瘤裂解抗原(Tumor-derived protein antigens,TDP As)共孵育后能显著促进 BMDCs 表面 CD40、CD86和MHCI的表达与细胞因子TNF-α和IFN-γ的产生。此外,体内实验表明GEL-ID-NP-Mal组显著促进纳米粒的淋巴结迁移及脾内CD4+T细胞、CD8+T细胞、效应记忆T细胞(Effector memory T cells,TEM)的增殖活化和细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-12的分泌;并下调脾内免疫抑制细胞如调节性T细胞(Regulatory T cells,Tregs)和M2型巨噬细胞的比例。同时GEL-ID-NP-Mal有效促进CD8+T细胞和NK细胞浸润到肿瘤组织,并显著下调肿瘤内M2型巨噬细胞的比例。因此,该海藻酸钠水凝胶复合体系(GEL-ID-NP-Mal)通过激活机体的免疫系统,重塑免疫抑制微环境和建立免疫记忆保护来有效抑制原发肿瘤和远端肿瘤的生长及转移,并延长荷瘤小鼠的生存期。

关键词：化疗联合免疫治疗 TLR7/8激动剂 TLR4激动剂脂质聚合物杂化纳米粒水凝胶/纳米粒复合体系

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晚期肺癌炎症指数对予以一线免疫联合化疗治疗的非小细胞肺癌患者预后价值的研究

晚期肺癌炎症指数对予以一线免疫联合化疗治疗的非小细胞肺癌患者...

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作者：陈丹南昌大学

学位级别：硕士

目的:本研究主要探讨晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammation index ALI)与驱动基因阴性的非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer NSCLC)患者一线免疫联合化疗(chemo-immunotherapy CIT)治疗的疗效及预后关系,从而有助于临床评估接受CIT治疗的NSCLC患者治疗反应。方法:本研究回顾性收集南昌大学第一附属医院2018年1月到2021年3月晚期驱动基因阴性并接受一线免疫联合化疗治疗的105例非小细胞肺癌患者的临床资料,包括患者性别、年龄、身高、体重、吸烟史、ECOG评分、病理分型、TNM分期、转移部位、治疗方案。并收集患者首次治疗前7天外周血相关指标,包括外周血中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血清白蛋白浓度。计算ALI,根据受试者工作特征(ROC)曲线来确定最佳截止值。根据最佳截止值将纳入病例分为两组,即高ALI组,低ALI组。根据实体瘤反应评价标准(RECIST1.1)记录患者予以免疫联合化疗后2周期的疗效,无进展生存期(PFS)。记录患者的总生存期(OS)。用卡方检验(x)比较两组间一般临床特征、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)之间的差异。Kaplan-Meier法进行生存分析。将单因素生存分析中有统计学意义的指标列入Cox比例风险回归模型进行多因素分析。P1(P=0.018),转移部位个数≥2(P=0.011),低ALI(P=0.021)与患者较短的OS相关。多因素分析显示:ALI(HR=1.680,95%=1.083-2.606,P=0.021)是影响晚期驱动基因阴性的NSCLC患者一线化疗联合免疫治疗PFS的独立因素,而转移部位个数(HR=1.701,95%CI=1.010-2.863,P=0.046)及ALI(HR=1.667,95%CI=1.014-2.741,P=0.044)是影响OS的独立预后因素。结论:晚期非小细胞肺癌的营养炎症状态与肿瘤的分期及转移相关,低ALI与较晚的TNM分期及较多的转移病灶相关。ALI可以预测晚期驱动基因阴性非小细胞肺癌患者接受一线化疗联合免疫疗效及预后,进而帮助方便临床医生初步判定免疫联合化疗受益人群以及治疗中评估患者的反应。

关键词：非小细胞肺癌驱动基因阴性化疗联合免疫治疗晚期肺癌炎症指数

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帕博利珠单抗治疗化生性乳腺癌出现假性进展1例

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肿瘤预防与治疗 2023年第5期36卷 447-450页

作者：邓星宇谢瑞莲池俊汪敏黄敏凤邱松衷敬华赣南医学院第一临床医学院江西赣州341000 赣南医学院第一附属医院肿瘤科江西赣州341000

化生性乳腺癌(metaplastic breast cancer,MBC)是一类罕见、具有不同亚型的乳腺癌,由于该类肿瘤少见,容易漏诊和误诊,目前没有专门针对MBC的标准化治疗指南,在临床实践中,MBC面临着重大挑战。2021年2月我院收治了1例老年晚期MBC患者,首... 详细信息

化生性乳腺癌(metaplastic breast cancer,MBC)是一类罕见、具有不同亚型的乳腺癌,由于该类肿瘤少见,容易漏诊和误诊,目前没有专门针对MBC的标准化治疗指南,在临床实践中,MBC面临着重大挑战。2021年2月我院收治了1例老年晚期MBC患者,首先接受3程紫杉醇(白蛋白结合型)单药化疗,因肿瘤负荷大,加用帕博利珠单抗免疫治疗5程,在2程后出现假性进展,经评估后继续联合治疗,复查获得部分缓解,现患者在帕博利珠单抗维持治疗中,末次随访患者无进展生存时间已达20个月。这表明对于晚期化生性乳腺癌患者化疗联合帕博利珠单抗免疫治疗是一个重要选择,疗效获益明显,且药物耐受性良好,值得临床医生参考。

关键词：化生性乳腺癌帕博利珠单抗化疗联合免疫治疗假性进展

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肺腺癌免疫治疗引起糖尿病酮症酸中毒1例报道

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复旦学报（医学版） 2023年第2期50卷 302-305页

作者：张捷青吕迁洲李晓宇金美玲叶晓芬复旦大学附属中山医院药剂科上海200032 复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科上海200032

肺腺癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一个亚型,其发病率逐年增高,占肺癌总数的40%~55%。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的出现极大程度上改变了NSCLC患者的治疗前景,研究表明ICIs单药或联... 详细信息

肺腺癌是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一个亚型,其发病率逐年增高,占肺癌总数的40%~55%。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的出现极大程度上改变了NSCLC患者的治疗前景,研究表明ICIs单药或联合治疗使晚期NSCLC患者5年生存率显著提高。随着ICIs使用的增加,免疫相关不良反应频繁出现,其中ICIs引起的糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)报道较少,应引起医师和药师们的注意。本文报道了1例男性肺腺癌患者,行化疗联合免疫治疗(培美曲塞二钠+奈达铂+贝伐珠单抗+卡瑞利珠单抗)4周期后出现多次呕吐伴乏力。入院检查:空腹血糖>60 mmol/L,尿酮体1.96 mmol/L,胰岛素空腹92.7μU/mL,C肽空腹0.28 ng/mL,β-羟丁酸1.20 mmol/L,淀粉酶148 U/L,血气分析(未吸氧)pH值为7.17,诊断为糖尿病酮症酸中毒。经补液、胰岛素治疗、纠正电解质紊乱和酸中毒后,酮体转阴。同时停用卡瑞利珠单抗,继以胰岛素注射治疗,3周后随访血糖控制稳定。

关键词：糖尿病酮症酸中毒(DKA) 化疗联合免疫治疗免疫检查点抑制剂(ICIs) 不良反应

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肿瘤-T细胞免疫模型的动力学性质及优化控制

肿瘤-T细胞免疫模型的动力学性质及优化控制

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作者：王化娣哈尔滨理工大学

学位级别：硕士

为了探究有效抑制肿瘤生长的理论方法,本文分别从肿瘤生长微环境的随机性,化疗联合免疫抗肿瘤的动力学这两方面入手,建立了T细胞抗肿瘤随机模型,化疗联合免疫抗肿瘤脉冲时滞模型,以及化疗联合免疫抗肿瘤优化控制模型。利用随机微分方程... 详细信息

为了探究有效抑制肿瘤生长的理论方法,本文分别从肿瘤生长微环境的随机性,化疗联合免疫抗肿瘤的动力学这两方面入手,建立了T细胞抗肿瘤随机模型,化疗联合免疫抗肿瘤脉冲时滞模型,以及化疗联合免疫抗肿瘤优化控制模型。利用随机微分方程理论、脉冲微分方程理论、以及药物动力学优化控制理论,研究了肿瘤-免疫细胞的动力学性质。具体研究内容如下:首先,考虑到环境的随机扰动对肿瘤细胞和免疫细胞的增长、生殖和凋亡具有一定的影响,建立了具有高斯白噪声项的随机肿瘤免疫模型。利用伊藤公式和强大数定律,证明了全局唯一正解的存在性,得到了肿瘤细胞和T细胞消亡和弱持久的充分条件。通过理论推导和数值模拟,得到了噪声强度是直接影响肿瘤细胞和效应T细胞状态(包括消亡和弱持久性)的重要因素之一,根据理论预测和数值模拟结果,给出了一些改善肿瘤细胞和T细胞微环境的策略。其次,为探索个性化化疗联合免疫抗肿瘤过程中,化疗药物和免疫药物的频率与剂量,建立了化疗联合免疫治疗的抗肿瘤模型。研究了时滞因素和脉冲因素对模型动力学行为的影响。以治疗中晚期非小细胞肺癌为例,选取化疗药物-卡铂和免疫药物α-干扰素,利用脉冲微分方程理论,探讨了单独一种药物输入和两种药物同时输入时,肿瘤细胞的生长变化规律。最后,参考了化疗联合免疫抗肿瘤模型动力学的研究结果,利用Pontryagin极大值原理,以减少肿瘤数量为目的,建立了化疗联合免疫抗肿瘤优化控制模型;讨论了最优控制问题中最优解的存在性;同时讨论了联合治疗策略的疗效。结合文献已有数据,利用数值模拟对比了以单独免疫、单独化疗以及化疗联合免疫这三种治疗策略下,肿瘤细胞和免疫细胞数量的变化规律。

关键词：随机肿瘤免疫模型化疗联合免疫治疗脉冲最优控制

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