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CD133^+胶质瘤干细胞化疗耐受机制分析

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中南大学学报（医学版） 2007年第4期32卷 568-573页

作者：毕长龙方加胜陈风华王延金伍军中南大学湘雅医院神经外科长沙410008

目的:探讨ABC超家族转运体蛋白在CD133+胶质瘤干细胞多药耐药性中的作用机制。方法:选取30例人脑胶质瘤标本,利用免疫磁珠法分选标本中的CD133+胶质瘤干细胞(悬浮细胞)和CD133-肿瘤细胞(黏附细胞),并进行分选细胞的体外扩增培养、传代... 详细信息

目的:探讨ABC超家族转运体蛋白在CD133+胶质瘤干细胞多药耐药性中的作用机制。方法:选取30例人脑胶质瘤标本,利用免疫磁珠法分选标本中的CD133+胶质瘤干细胞(悬浮细胞)和CD133-肿瘤细胞(黏附细胞),并进行分选细胞的体外扩增培养、传代与鉴定,应用免疫组化和RT-PCR法分别检测细胞中MDR1和MRP1的蛋白及其活性表达情况。结果:3例胶质母细胞瘤来源的CD133+细胞能在含血清培养基中形成肿瘤干细胞球,并进行1～3次传代;MDR1与MRP1耐药蛋白在CD133+细胞中高度表达,阳性细胞比例范围分别为18%～67%和23%～73%;MDR1与MRP1在CD133+细胞中的表达活性分别为在CD133-细胞中的16.1倍和19.6倍;多药耐药蛋白的阳性细胞比例和其表达活性与肿瘤的恶性程度呈正相关,而表达阳性率与肿瘤的病理级别无关;MDR1与MRP1在CD133+细胞中的表达有明显的相关性。结论:神经上皮肿瘤中仅有小部分细胞亚型(CD133+胶质瘤干细胞)具有内在耐药性(天然耐药性),而ABC超家族转运体蛋白MDR1与MRP1在CD133+胶质瘤干细胞中的共同过度表达是胶质瘤多药耐药的主要原因之一;CD133+细胞是胶质瘤化疗的关键性治疗标靶。

关键词： CD133 胶质瘤肿瘤干细胞免疫磁珠化疗耐受

FGF2通过活化Akt-mTOR信号促进乳腺癌细胞化疗耐受

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实用医学杂志 2017年第1期33卷 36-40页

作者：谷依学贾小婷罗利云郑国沛贺智敏广州医科大学附属肿瘤医院 510095

目的:探讨成纤维细胞生长因子FGF2在介导乳腺癌化疗耐受中的作用及机制。方法:用不同信号通路抑制剂处理两株乳腺癌耐药细胞系MCF-7/5-Fu和T47D/5-Fu,MTS实验检测药物敏感性,Hoechst染色检测细胞凋亡,Western blot检测蛋白活性变化,ELIS... 详细信息

目的:探讨成纤维细胞生长因子FGF2在介导乳腺癌化疗耐受中的作用及机制。方法:用不同信号通路抑制剂处理两株乳腺癌耐药细胞系MCF-7/5-Fu和T47D/5-Fu,MTS实验检测药物敏感性,Hoechst染色检测细胞凋亡,Western blot检测蛋白活性变化,ELISA检测FGF2蛋白含量。结果:Akt抑制剂、m TOR抑制剂和FGFR抑制剂能明显逆转耐药细胞对5-Fu和Paclitaxel的耐药性,而ERK1/2抑制剂对耐药细胞的化疗敏感性无明显影响。耐药细胞中p-Akt、和p-S6K(即m TOR活性)水平高于亲本细胞,耐药细胞中FGF2 m RNA和培养上清中FGF2蛋白含量高于相应的亲本敏感细胞。FGF2重组蛋白可增加亲本细胞对5-Fu和Paclitaxel的耐药性,同时活化Akt-m TOR信号通路。结论:FGF2-FGFR-Akt-m TOR信号活化促进乳腺癌化疗耐受。

关键词：乳腺肿瘤成纤维细胞生长因子化疗耐受

Bmi1对话microRNAs在乳腺癌细胞化疗耐受中的作用和机制研究

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Bmi1对话microRNAs在乳腺癌细胞化疗耐受中的作用和机制研究

作者：尹江中南大学

学位级别：硕士

研究背景与目的乳腺癌是女性中发病率最高,危害最严重的恶性肿瘤之一,虽然近年来乳腺癌的综合治疗效果有了明显的改善,然而目前全世界每年仍有近46万人死于乳腺癌,乳腺癌的化疗耐受和复发转移是导致乳腺癌患者死亡的最重要原因。多年来... 详细信息

研究背景与目的乳腺癌是女性中发病率最高,危害最严重的恶性肿瘤之一,虽然近年来乳腺癌的综合治疗效果有了明显的改善,然而目前全世界每年仍有近46万人死于乳腺癌,乳腺癌的化疗耐受和复发转移是导致乳腺癌患者死亡的最重要原因。多年来,虽然对乳腺癌化疗耐受的机制研究取得了一定进展,但仍远未阐明,近年来的研究提示肿瘤干细胞可能是导致化疗耐受的重要原因。为了进一步研究乳腺癌化疗耐受的机制,本课题组前期通过体外诱导建立了获得性5-Fu耐受的细胞系MCF-7/5-Fu,该细胞系表现出明显的上皮间充质转化现象(EMT)和乳腺癌干细胞特性。本课题将以乳腺癌获得性耐药细胞系MCF-7/5-Fu和先天性耐药细胞系MDA-MB-231为研究模型,探讨Bmi1在乳腺癌化疗耐受中的作用及其表达调控的可能机制,为识别乳腺癌耐药新的标志物,阐述乳腺癌化疗耐药的分子机制,开发以标志物为靶的干预及逆转化疗耐药的药物提供理论依据。方法(1)RT-qPCR和Western Blot检测乳腺癌细胞MCF-7、MCF-7/5Fu、 MDA-MB-231、MDA-MB-4534中Bmi1的nRNA和蛋白表达水平,MTS试验检测各细胞对5-Fu的敏感性。(2)构建Bmi1干扰载体pRNAT-shBmi1,利用过表达和干扰Bmi1的质粒转染细胞后,分别用puromycin和Blasticidin筛选建立相应稳定细胞系,Western Blot检测Bmi1及凋亡相关分子的表达变化,MTS检测各细胞系对5-Fu的敏感性,并计算IC50值。(3)用100mg/L的5-Fu处理过表达和干扰Bmi1的细胞系,流式细胞术检测细胞凋亡变化情况,酶标仪检测Caspase-9及Caspase-7活性及线粒体凋亡途径的活化情况。(4)流式细胞技术检测Bmi1干预后各乳腺癌细胞系中CD44+/CD24-/low乳腺癌干细胞亚群比例的变化。(5)生物信息学预测靶向Bmi1的microRNAs,选取在各物种间保守性高的microRNAs包括miR-200c和miR-203用于进一步研究;miRNA特异性实时定量PCR检测各细胞系中miR-200c和miR-203的表达情况。用脂质体转染法将miR-200c mimics和miR-203表达载体pSlience-U6-miR-203导入MCF-7/5-Fu, MDA-MB-231及MDA-MB-453细胞,miRNA特异性实时定量PCR检测转染效果,western blot检测Bmi1的表达变化;将含有miR-200c和miR-203结合位点的Bmi1的3’-端非翻译区(3'-UTR)的野生型或结合位点突变的DNA序列克隆入pMIR-Report报告基因载体,用双荧光素酶报告实验检测miR-200c和miR-203对Bmi1的靶向调控作用。(6)miRNAs实时定量PCR检测Bmi1干预前后各细胞中miR-200c和miR-203的表达变化,将野生型p53表达载体pEGFP-N1-p53导入各细胞中,实时定量PCR检测p53转染前后细胞中miR-200c的表达变化,Western Blot检测Bmi1干预前后p53的表达变化,并用免疫共沉淀技术检测乳腺癌细胞中Bmi1与p53的结合情况。结果(1)Bmi1mRNA水平在MCF-7、MCF-7/5Fu、MDA-MB-231、 MDA-MB-453中无明显差异,蛋白表达水平在MCF-7中明显低于在MCF-7/5Fu、MDA-MB-231和MDA-MB-453中的表达水平。(2) Bmi1过表达可明显增强MCF-7对5-Fu的耐受性,凋亡比例下调;干扰下调Bmi1表达可增强MCF-7/5Fu、MDA-MB-231、 MDA-MB-453对5-Fu的敏感性,提高凋亡细胞比例。(3) Bmi1能上调Bcl-2的表达,抑制Bax的表达,干扰Bmi1的表达能增加5-Fu诱导的线粒体凋亡途径的活化,表现为Cyto-C释放增加,Caspase9和Caspase7活性增加。(4) Bmi1能够上调乳腺癌细胞中CD44+/CD24-干细胞亚群的比例。(5)生物信息学预测发现Bmi1的3'-UTR各有1个在物种间保守的miRNA200c和miRNA203结合位点,过表达miRNA200c和miRNA203能抑制Bmi1的蛋白表达,双荧光素酶报告实验证实miRNA200c和miRNA203能直接靶向调控Bmi1的蛋白表达。(6) Bmi1能够负向调控miRNA200c的表达,而对miR-203的表达无影响,过表达野生型p53可上调miRNA200c的表达且能逆转Bmi1对miRNA200c的表达抑制作用。(7)

关键词：乳腺癌 Bmi1 miRNA-200c miR-203 肿瘤干细胞化疗耐受

白术内酯I拮抗紫杉醇诱导卵巢癌细胞分泌IL-6和化疗耐受

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白术内酯I拮抗紫杉醇诱导卵巢癌细胞分泌IL-6和化疗耐受

作者：王苗苗成都中医药大学

学位级别：硕士

目的：本研究为探索白术内酯I拮抗紫杉醇诱导卵巢癌细胞分泌IL-6及其增加卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性的作用。方法：采用ELISA法测定紫杉醇、LPS和白术内酯I诱导人卵巢癌SKOV-3细胞和A2780细胞分泌IL-6的浓度,以及不同浓度白术内酯I联... 详细信息

目的：本研究为探索白术内酯I拮抗紫杉醇诱导卵巢癌细胞分泌IL-6及其增加卵巢癌细胞对紫杉醇的敏感性的作用。方法：采用ELISA法测定紫杉醇、LPS和白术内酯I诱导人卵巢癌SKOV-3细胞和A2780细胞分泌IL-6的浓度,以及不同浓度白术内酯I联合紫杉醇或LPS诱导SKOV-3细胞分泌IL-6的浓度。采用MTT法分别测定紫杉醇、白术内酯I以及白术内酯Ⅰ诱导下紫杉醇对人卵巢癌SKOV-3细胞和A2780细胞的生长抑制作用。结果：①紫杉醇和LPS均以时间和剂量依赖方式促进SKOV-3细胞分秘IL-6(P0.05),高浓度(100～150μmol/L)抑制SKOV-3细胞分泌IL-6(P0.05),IC50分别为：(0.027±0.0057)μmol/L和(0.033±0.0042)μmol/L.结论：本实验首次证明了,白术内酯Ⅰ以浓度依赖方式拮抗紫杉醇和LPS诱导卵巢癌细胞分泌IL-6,其高浓度还可直接抑制其分泌IL-6,并且白术内酯Ⅰ的此作用依赖于TLR-4/MyD88而存在。另外,白术内酯Ⅰ对卵巢癌细胞虽几乎无细胞毒性作用,但它可增加紫杉醇的敏感性,此作用也是TLR-4／MyD88+依赖性的。白术内酯Ⅰ可为提高紫杉醇敏感性提供一种新思路。

关键词：白术内酯Ⅰ 卵巢癌紫杉醇 IL-6 化疗耐受 TLR-4

对化疗耐受非小细胞肺癌的突变分析而进行的重复活检:充分性和并发症

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国际医学放射学杂志 2013年第1期 80-81页

作者： H.J.Yoon H.Y.Lee K.S.Lee Y.Choi M.Ahn K.Park 柴超 Department of Radiology and Center for Imaging Science Samsung Medical CenterSungkyunkwan University School of Medicine50 Ilwon-DongKangnam-KuSeoul 135-710Korea

目的对于先前化疗耐受的非小细胞肺癌病人,评价为突变分析而进行重复活检的可行性和安全性。材料与方法这项前瞻性研究获得单位伦理委员会批准,并取得所有病人的知情同意书。选择126例对常规化疗或表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑... 详细信息

目的对于先前化疗耐受的非小细胞肺癌病人,评价为突变分析而进行重复活检的可行性和安全性。材料与方法这项前瞻性研究获得单位伦理委员会批准,并取得所有病人的知情同意书。选择126例对常规化疗或表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂耐受的非小细胞肺癌病人,对其中94例病人[男31例,女63例,(57±10.3)岁]进行重复活检。32例病人在严格观察胸部CT影像后因各种原因被排除。采用C臂锥形束CT导向进行经皮胸穿肺活检。评价重复活检的技术成功率和进行突变分析的标本充足率。记录任何与活检相关的并发症。结果活检的技术成功率为100%。94例病人中的75例(80%)标本已足以进行突变分析。75例标本中,35例进行了EGFR突变检测,34例进行了间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重组检测,6例两者都进行。结果显示,20例EGFR光敏突变(外显子19或21)为阳性,5例出现EGFRT790M突变,而11例发现间变性淋巴瘤激酶基因重组。94例病人中13例(14%)出现术后并发症。结论当采用严格的CT标准进行操作时,对先前进行化疗的非小细胞肺癌病人进行突变分析时,重复活检是可行的,大约4/5的病人样品足够进行基因分析,而并发症的发生率可以接受。

关键词：化疗耐受突变分析标本基因重组肺癌病人间变性淋巴瘤激酶并发症并发病疾病

环状RNA circNHSL1在小儿神经母细胞瘤中的表达及化疗耐受中的作用

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儿科药学杂志 2022年第9期28卷 1-5页

作者：刘敬东王金菊青岛市妇女儿童医院山东青岛266034

目的:探讨环状RNA circNHSL1在小儿神经母细胞瘤中的表达及化疗耐受中的作用。方法:收集2016-2019年于我院就诊并接受手术联合阿霉素和顺铂化疗的神经母细胞瘤患儿60例,其中化疗敏感患儿35例,化疗耐受患儿25例。采用实时荧光定量聚合酶... 详细信息

目的:探讨环状RNA circNHSL1在小儿神经母细胞瘤中的表达及化疗耐受中的作用。方法:收集2016-2019年于我院就诊并接受手术联合阿霉素和顺铂化疗的神经母细胞瘤患儿60例,其中化疗敏感患儿35例,化疗耐受患儿25例。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)检测circNHSL1在神经母细胞瘤和化疗耐受患儿中的表达差异。构建人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的阿霉素耐药株,检测阿霉素耐药细胞的circNHSL1表达量。通过沉默circNHSL1,采用细胞计数试剂盒(CCK-8)和流式细胞仪观察细胞增殖和凋亡情况。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)和蛋白免疫印记法检测可能的转化生长因子-β(TGFβ)/Smad信号通路改变,并给予人重组TGF-β1进行回复实验,观察其在circNHSL1沉默细胞中的作用。结果:环状RNA circNHSL1在神经母细胞瘤中的表达高于正常组织(P化疗耐受患儿和耐药细胞株中的表达高于化疗敏感患儿(P化疗耐受的细胞中,沉默circNHSL1细胞增殖活性降低,而凋亡率升高(P化疗耐受组织中存在高表达,可通过激活TGF-β/Smad信号通路参与化疗耐受作用。

关键词：环状RNA circNHSL1 神经母细胞瘤化疗耐受

乳酸脱氢酶在急性髓系白血病化疗耐受中的表达及作用研究

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临床合理用药杂志 2019年第11期12卷 138-139页

作者：李小兰宋奎吉首大学第一附属医院湖南省吉首市416000

目的分析乳酸脱氢酶(LDH)在急性髓系白血病(AML)化疗耐受中的表达及作用。方法选取非M3型AML患者54例,根据化疗效果分为未缓解组、部分缓解组、完全缓解组。另选取8例健康者作为对照组。比较4组间LDH水平的差异。通过葡萄糖消耗实验对... 详细信息

目的分析乳酸脱氢酶(LDH)在急性髓系白血病(AML)化疗耐受中的表达及作用。方法选取非M3型AML患者54例,根据化疗效果分为未缓解组、部分缓解组、完全缓解组。另选取8例健康者作为对照组。比较4组间LDH水平的差异。通过葡萄糖消耗实验对比敏感和耐药HL-60细胞株中糖酵解活性。结果 NR组、PR组、CR组及对照组血清中LDH含量呈逐渐降低趋势。耐药HL-60细胞株糖酵解活性明显高于敏感野生型HL-60细胞株。结论 AML患者化疗耐药可能与AML细胞高表达糖酵解相关分子LDH升高有关。

关键词：乳酸脱氢酶急性髓系白血病化疗耐受

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影响细胞周期逆转胆囊癌化疗耐受的研究

肝胆外科杂志 2004年第4期12卷 304-306页

作者：全志伟李济宇张强刘建文上海第二医科大学附属新华医院上海200092

目的　通过使用生长抑素改变细胞周期状态 ,观察离体和在体状态下 ,人胆囊癌细胞株和裸鼠移植瘤对细胞增殖期特异性化疗药物阿霉素 (DOX)的敏感性的变化。方法　离体培养人胆囊癌细胞株 GBC- SD,MTT法观察生长抑素影响细胞周期后胆囊癌... 详细信息

目的　通过使用生长抑素改变细胞周期状态 ,观察离体和在体状态下 ,人胆囊癌细胞株和裸鼠移植瘤对细胞增殖期特异性化疗药物阿霉素 (DOX)的敏感性的变化。方法　离体培养人胆囊癌细胞株 GBC- SD,MTT法观察生长抑素影响细胞周期后胆囊癌细胞对 DOX敏感性的变化 ;再构建胆囊癌裸鼠移植瘤 ,采用腹腔注射方法给药 ,分别观察生长抑素和阿霉素在单独以及联合用药情况下 ,胆囊癌移植瘤生长情况的变化。结果　生长抑素诱导胆囊癌细胞生长停滞于细胞周期的 S期 ,能明显降低癌细胞对 DOX的耐药性 (P耐受性。联合用药能明显抑制移植瘤的生长 (P化疗增敏作用呈现浓度 -效应依赖现象。

关键词：细胞周期生长抑素阿霉素胆囊癌化疗耐受

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宫颈癌侧群细胞化疗耐受性的体外研究

现代肿瘤医学 2017年第1期25卷 21-25页

作者：季瑞陆泓金华何爱琴南通大学附属肿瘤医院妇瘤科江苏南通226361 南通大学附属肿瘤医院检验科江苏南通226361

目的:观察化疗药物干预对人宫颈癌细胞系Hela侧群细胞和非侧群细胞中ABCG2、ABCC2基因表达变化的影响,探讨两群细胞化疗耐受性的差异。方法:Hoechst 33342免疫荧光染色与流式细胞术(FACS)相结合分选宫颈癌细胞系Hela中的侧群细胞和非侧... 详细信息

目的:观察化疗药物干预对人宫颈癌细胞系Hela侧群细胞和非侧群细胞中ABCG2、ABCC2基因表达变化的影响,探讨两群细胞化疗耐受性的差异。方法:Hoechst 33342免疫荧光染色与流式细胞术(FACS)相结合分选宫颈癌细胞系Hela中的侧群细胞和非侧群细胞。给予顺铂干预,利用RT-PCR观察两群细胞化疗前后ABCG2、ABCC2基因的表达差异,以及细胞凋亡情况。结果:与非侧群细胞相比,侧群细胞ABCG2、ABCC2基因表达更高,但差异不明显;顺铂干预后,两组细胞ABCG2、ABCC2基因表达均有升高,组间比较侧群细胞中ABCG2、ABCC2明显高于非侧群细胞,差异有统计学意义;侧群细胞对于IC50附近两个顺铂浓度0.95μg/ml和1.9μg/ml的耐受能力较好,细胞没有因药物的加入而大量凋亡,细胞凋亡率反而略有下降。非侧群细胞对于IC50附近0.95μg/ml和1.9μg/ml顺铂浓度的耐受能力较差,细胞大量凋亡。结论:来源于宫颈癌Hela细胞中的侧群细胞相对于非侧群细胞顺铂化疗耐受性更强,这种化疗耐受可能与侧群细胞ABCG2、ABCC2的高表达抑制细胞凋亡有关。

关键词：宫颈癌侧群细胞 ABCG2 ABCC2 化疗耐受