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作者：姚贺之北京中医药大学

学位级别：硕士

目的研究以树脂类活血药为基础的加减活络效灵丹对糖尿病大鼠动脉硬化形成早期的脂代谢、炎症指标及动脉血管病变的干预作用;从cav-1、NF-κB蛋白及其基因表达方面研究加减活络效灵丹可能的作用机制,并尝试探讨细胞膜转运中心Caveolae/c... 详细信息

目的研究以树脂类活血药为基础的加减活络效灵丹对糖尿病大鼠动脉硬化形成早期的脂代谢、炎症指标及动脉血管病变的干预作用;从cav-1、NF-κB蛋白及其基因表达方面研究加减活络效灵丹可能的作用机制,并尝试探讨细胞膜转运中心Caveolae/cav-1与胞浆转录因子NF-κB之间形成信号通路的可能性。方法40只Wistar大鼠随机分为空白对照组(CON)10只和实验组30只。适应性喂养一周后,实验组予腹腔注射STZ法快速复制糖尿病模型。一周后尾静脉采血,按随机血糖≥16.9mmol/L为糖尿病成模标准。将成模的30只大鼠随机分为糖尿病动脉硬化对照组(AS)10只、他汀组(TD)10只、中药组(ZY)10只。糖尿病模型建立第2天,AS组、TD组和ZY组给予维生素D3注射液(VitD3)灌胃,平均分3天进行,同时上述三组换饲以高脂饲料(配方：3%胆固醇,0.5%胆酸钠,0.2%丙基硫氧嘧啶,5%糖,10%猪油,81.3%基础饲料),CON组仍进食正常基础鼠食,实验期间保证食、水充足。TD组和ZY组分别予阿托伐他汀钙和加减活络效灵丹中药复方7倍人用量灌胃给药,CON组和AS组按相同体重比以双蒸水灌胃。实验第14周,检测大鼠血清总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、极低密度脂蛋白(VLDL)及H-CRP水平;制作大鼠主动脉HE染色切片,光镜下观察各组大鼠主动脉病变情况;Western Blot法测定大鼠主动脉cav-1和NF-κB蛋白,PCR法检测大鼠主动脉cav-1和NF-κB基因表达水平。结果1.模型组大鼠CH、TG、LDL-C、VLDL及H-CRP水平较空白组显著升高(P加减活络效灵丹干预组大鼠血浆CHO、TG、LDL-C、VLDL水平相较模型组显著降低(P加减活络效灵丹干预组大鼠主动脉HE染色光镜下见血管内膜皱褶,稍增厚,内膜下纤维间可见小空泡变,病变程度较模型组显著减轻,但与他汀组相比仍稍重。4.加减活络效灵丹干预组大鼠主动脉cav-1蛋白表达较模型组升高(P加减活络效灵丹可改善糖尿病大鼠动脉硬化形成早期的血脂代谢。3.加减活络效灵丹可改善糖尿病大鼠动脉硬化形成早期的炎症状态。4.加减活络效灵丹可减轻糖尿病大鼠动脉硬化形成早期的主动脉病变。5.加减活络效灵丹可显著上调糖尿病大鼠动脉硬化形成早期的主动脉cav-1蛋白表达及基因转录水平,抑制NF-κB及其基因表达。其可能的机制在于：加减活络效灵丹可诱导细胞膜上cav-1生成,促进胆固醇逆向转运及抑制炎症反应,并进一步将信号转导至胞内,抑制NF-κB的活化,阻断其下游相关信号通路,发挥抗动脉硬化的作用。

关键词：核因子κB 加减活络效灵丹糖尿病动脉硬化形成早期小凹/小凹蛋白-1

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“加减活络效灵丹”对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的早期干预作用

“加减活络效灵丹”对ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的早期干预作用

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作者：邓茹月北京中医药大学

学位级别：硕士

背景动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)作为危害人类生活质量及生命健康的疾病,发病率逐年上升,且发病年龄日益趋向年轻化。如何积极的对AS进程进行干预,减少心血管事件的发生,已经成为医学研究领域的焦点和热点。西医现有的调节血脂... 详细信息

背景动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)作为危害人类生活质量及生命健康的疾病,发病率逐年上升,且发病年龄日益趋向年轻化。如何积极的对AS进程进行干预,减少心血管事件的发生,已经成为医学研究领域的焦点和热点。西医现有的调节血脂代谢药物、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、环氧化酶抑制剂、抗氧化剂和钙离子拮抗剂等药物有抗AS的作用,但只有他汀类药物得到大规模临床试验证实。且由于其有效成分单一,无法对AS及斑块进行综合干预。因此,从宝贵传统医学中寻求治疗AS的方法,并将之运用于临床造福患者成了广大研究者和医务工作者关注的问题。近年来,中医药领域在抗动脉硬化及稳定斑块方面也进行了一些积极探索。目前主要侧重于活血、化痰、解毒、益气等方面,药物方面仍以活血化瘀药物为主流。单味中药如赤芍、川芎等,中成药如麝香保心丸、芎芍胶囊等,经过体外和体内的研究均证实具有减轻AS炎症反应、保护血管内皮抑制斑块内血管新生、抑制基质降解等作用。但是以上研究也存在一些不容忽视的问题：1.既往研究多侧重干预AS中晚期病变,而鲜见早期干预的报道;2.动物模型(如高胆固醇饲料喂养的家兔、大鼠模型)不甚理想,不能很好地模拟AS,这势必影响研究质量;近年来关于AS的动物模型研究表明,ApoE基因敲除(ApoE)小鼠的AS发展过程与人类相似,是目前研究AS病理机制、筛选抗动脉硬化和稳定斑块药物最为理想的动物模型之一;3.疗效评价指标过于陈旧,且缺乏严格的临床观察及实验研究。因此,本实验基于中医“治未病”的思想,以活血化瘀方“加减活络效灵丹”,对ApoE-/-小鼠主动脉AS进行早期干预,观察该方对高脂饲养ApoE-/-小鼠AS的斑块面积、血脂代谢及炎症的影响,并采用PCR技术,检测主动脉内转化生长因子-β(TGF-β)、B族I型清道夫受体(SR-BI)和小凹蛋白-1(Cav-1)的表达水平,以期初步阐明活血化瘀中药抗AS的深层作用机制。目的探讨以“活血化瘀法”为思路,采用以植物树脂类活血药物为主的“加减活络效灵丹”对ApoE-/-小鼠AS的早期干预,观察计算其对小鼠动脉斑块病理形态、高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, H-CRP)水平、TGF-p、SR-BI和Cav-1表达以及血脂代谢的影响,从几方面探讨其作用机制。方法选用雄性ApOE-/-小鼠42只,随机将其分为模型组(10只)、西药组(16只)、中药组(16只),三组均喂以“高脂饲料”饲料复制AS模型。按体重比折合10倍人用量灌胃给药,西药组给予阿托伐他汀,中药组给予加减活络效灵丹(由丹参、三七、乳香、没药组成),模型组则按照体重比以生理盐水灌胃。连续给药13周后,观察检测各组斑块面积、斑块／管腔面积比值、血清H-CRP水平、主动脉TGF-β、SR-BI、Cav-1表达以及血清总胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。结果 1.高脂饲喂ApoE-/-小鼠13周后,模型组主动脉粥样硬化并形成斑块：内皮损伤、脂核形成、平滑肌细胞增殖、斑块纤维帽薄、周围炎症细胞浸润、内膜与中膜界限模糊;偏振光显微镜下天狼星红-苦味酸染色切片,纤维表达多为I、Ⅲ型,镜下可见红黄两色强双折光,增生纤维瘢痕组织及纤维帽处绿色及黄绿色弱双折光可见;血清CHO、TG、HDL-C、LDL-C水平显著上升,证实造模成功。 2.与模型组比较,中药加减活络效灵丹组HE染色镜下斑块面积显著减小,纤维帽增厚,泡沫细胞、巨噬细胞、增殖的平滑肌细胞及细胞外脂质沉积减少,管壁受损较轻。IPP5.0图像分析软件测量计算后结果显示：中药加减活络效灵丹组与模型组相比较,斑块面积、斑块／管腔面积比值均有显著改变(尸加减活络效灵丹组天狼星红-苦味酸染色偏振光显微镜下I、Ⅲ型纤维表达显著减少,强双折光、弱双折光的表达区域与面积明显小于模型组。 4.与模型组比较,中药加减活络效灵丹组H-CPR显著降低(P=0.000)。 5.与模型组比较,中药加减活络效灵丹组PCR检测结果显示：ApoE-/-小鼠主动脉TGF-β表达显著下降(P0.05)。 6.与模型组比较,中药加减活络效灵丹组CHO、TG、LDL-C等血脂指标均值显著下降(P加减活络效灵丹能使ApoE-/-小鼠AS早期的管壁受损减轻、斑块纤维帽增厚,泡沫细胞、巨噬细胞、增殖的平滑肌细胞及细胞外脂质沉积减少,有很好的抗AS、缩减斑块面积、增强斑块稳定性的作用。 3.加减

关键词：阿托伐他汀活血化瘀法加减活络效灵丹动脉粥样硬化

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加减活络效灵丹的临床前安全性评价(英文)

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中西医结合学报 2010年第5期8卷 438-447页

作者：樊蓥劳力行张瑞星周安南布来恩.伯曼美国马里兰大学医学院中西结合医学中心马里兰巴尔的摩21201 美国美京中国医学中心维吉尼亚维也纳22182

目的:评估加减活络效灵丹口服应用的安全性。方法:检索TCMlars(***)、PubMed(MEDLINE)文献和《中华本草》1999年版、《世界卫生组织精选医用植物》(Ⅰ～Ⅲ卷)关于活络效是丹及其组成药物的毒性方面的内容。大鼠单次给予最大剂量活络效灵... 详细信息

目的:评估加减活络效灵丹口服应用的安全性。方法:检索TCMlars(***)、PubMed(MEDLINE)文献和《中华本草》1999年版、《世界卫生组织精选医用植物》(Ⅰ～Ⅲ卷)关于活络效是丹及其组成药物的毒性方面的内容。大鼠单次给予最大剂量活络效灵丹(9.2 g/kg)评价药物急性毒性;给予4.6g/kg活络效灵丹,连续给药9 d,采用运动功能实验和行为学观察等评价药物亚慢性毒性或不良反应;活络效灵丹2.30g/kg灌胃42d,评价药物慢性毒性或不良反应。结果:文献检索提示,活络效灵丹及其11味组成中药在中文中医药文献中没有副作用或不良反应记载。在临床习用剂量下,《中华本草》和《世界卫生组织精选医用植物》中没有发现该方组成药物有毒副作用或不良反应。大鼠实验提示:(1)应用单次口服最大剂量9.2 g/kg,在14 d观察期中没有发现活络效灵丹对大鼠体征、体质量有明显影响,无大鼠死亡;(2)运动实验提示,每日喂服4.6 g/kg,连续9 d,活络效灵丹未造成运动功能的损害;(3)活络效灵丹9 d连续给药,弗氏完全佐剂致炎大鼠没有出现明显的行为改变、不良反应和体征(最大观察剂量4.6 g/kg),正常大鼠连续9日每日喂服活络效灵丹4.6 g/kg,在用药期间以及停药后14 d内,未出现明显的不良反应;(4)每日应用活络效灵丹2.30g/kg连续42 d喂服正常大鼠,未观察到大鼠出现明显的行为改变、不良反应和体征,以及血清生化和组织病理改变。结论:动物实验提示加减活络效灵丹安全,无明显毒副作用,且文献报道中未发现加减活络效灵丹临床试验或动物实验中有副作用。

关键词：方剂加减活络效灵丹安全性文献研究急性毒性试验运动功能亚慢性毒性慢性毒性试验大鼠

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