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遗传 2005年第4期27卷 544-548页

作者：罗强高超王怀立周建华高铁铮郑州大学第一附属医院儿科郑州450052 郑州市儿童医院郑州450053

X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphysealdysplasiatarda,SEDL)是一种少见的由SEDL基因突变引起的骨软骨发育障碍性疾病,病变主要累及腰椎和近端承重大关节。为研究SEDL基因剪接受体突变(IVS22A→C)对mRNA加工的影响,从该突变所... 详细信息

X连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(spondyloepiphysealdysplasiatarda,SEDL)是一种少见的由SEDL基因突变引起的骨软骨发育障碍性疾病,病变主要累及腰椎和近端承重大关节。为研究SEDL基因剪接受体突变(IVS22A→C)对mRNA加工的影响,从该突变所致SEDL患者,以及健康对照者外周血中提取总RNA,逆转录合成cDNA,以此为模板进行聚合酶链式反应(polymerasechainreaction,PCR),对PCR扩增产物采用双向直接测序和非变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(polyacrylamidegelelectrophoresis,PAGE)方法进行分析。测序结果发现IVS22A→C突变患者的一种cDNA外显子2与外显子4直接拼接,显示外显子3全部丢失;另一种cDNA外显子1与外显子4拼接,显示外显子2和外显子3均缺失;在健康对照者也发现了外显子2缺失的cDNA。PAGE发现患者和对照者都存在两种RTPCR产物,长度分别为567bp、425bp以及679bp、537bp,证实了测序结果。这说明SEDL基因第二内含子剪接受体突变(IVS22A→C)导致其外显子3在mRNA加工过程中全部丢失,由于SEDL基因的翻译起始位点位于外显子3,它的缺失可能使生成的mRNA不能被翻译,从而引起SEDL发生;外显子2位于5′UTR,它的缺失提示SEDL基因存在选择性剪接,正常人也存在缺失外显子2的cDNA,说明这种选择性剪接对临床表型的影响似乎并不大,它对基因表达水平和表达调控是否有影响还需要进一步研究。

关键词：迟发性脊椎骨骺发育不良 SEDL基因选择性剪接逆转录剪接受体

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X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良SEDL基因突变研究

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作者：吕峻峰中国医科大学

学位级别：硕士

前言 X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDL,OMIM 313400)是一种罕见的遗传性骨软骨发育不良性疾病。国外报道人群患病率为1.7/100万。该病主要累及脊椎椎体及承重大关节,临床表现为短躯干... 详细信息

前言 X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X-linked spondyloepiphyseal dysplasia tarda,SEDL,OMIM 313400)是一种罕见的遗传性骨软骨发育不良性疾病。国外报道人群患病率为1.7/100万。该病主要累及脊椎椎体及承重大关节,临床表现为短躯干性侏儒,严重者可有脊柱侧、后凸及活动受限,早发的大关节炎,尤其在髋部;X线检查可见椎体普遍变扁,椎体前部上下缘凹陷,中后部特征性“驼峰状”突起,椎间隙明显狭窄,股骨头扁平,股骨颈短等改变。该病目前尚无有效治疗方法,尽量避免可能损伤脊柱及大关节的活动,可延缓疾病的进展。该病预后差,多在中年后不能行走,需行关节成形术。 1939年Jacobsen首次报道一个SEDL大家系,以后陆续有40多个不同种族的SEDL家系报道。1988年Szpiro-Tapia等通过连锁分析,将SEDL致病基因初步定位于X短臂远端;1999年Gedeon等将SEDL的致病基因进一步确定为位于Xp22.2-Xp22.1的SEDL基因。SEDL基因全长20kb,含6个外显子,在成人及胎儿的几乎所有组织中均有表达,编码含140个氨基酸残基的蛋白质,在进化中高度保守。目前国内外学者对来自不同种族、不相关的46个SEDL家系进行了基因突变分析,共发现30多种不同的基因突变,包括小片段碱基缺失或插入引起的移码突变、错义突变、无义突变、剪接位点突变及大片段缺失等。其中,缺失突变是最常见的,占56.5%;51.2%的突变发生在外显子5和外显子4,并未发现明显的突变热点。本课题对临床诊断的5例散发SEDL进行SEDL基因突变分析,探讨中国人SEDL的分子基础,同时扩大SEDL基因的突变谱,为该病的基因诊断及基因治疗奠定基础。对象与方法对象:5例散发SEDL患者及其中1例的父母和20名无亲缘关系的健

关键词： X-连锁迟发性脊椎骨能发育不良基因突变剪接受体直接测序聚合酶链反应-单链构象多态

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X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系SEDL基因突变研究

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中华医学遗传学杂志 2003年第1期20卷 15-18页

作者：高超罗强王怀立高晓群范清堂王华盛光耀周建华高铁铮郑州大学第一附属医院儿科 450052 郑州大学第一附属医院解剖教研室 450052 河南省分子医学重点实验室

目的　确定中国汉族人中一个 X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良 (spondyloepiphyseal dyspla-sia tarda,SEDL)大家系 SEDL 基因突变类型 ,探讨 SEDL 发病的分子基础。方法　用聚合酶链反应扩增产物双向直接测序方法检测了患者构成 SEDL 基... 详细信息

目的　确定中国汉族人中一个 X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良 (spondyloepiphyseal dyspla-sia tarda,SEDL)大家系 SEDL 基因突变类型 ,探讨 SEDL 发病的分子基础。方法　用聚合酶链反应扩增产物双向直接测序方法检测了患者构成 SEDL 基因可读框的第 3～ 6外显子及相邻侧翼区的 DNA序列 ,将测序结果与 Gen Bank公布的 SEDL基因正常序列对比找出突变。然后在家系其他成员中证实该突变。结果　在 2例患者 ( 1 5、 3) SEDL 基因第 2内含子剪接受体处发现了 IVS2 - 2 A→ C突变 ,4个外显子的核苷酸序列未见改变。该突变在 4例女性携带者得到证实 ,她们的基因型表现为野生型与突变型杂合现象。家系中 2名未受累男性和 15名无关健康个体未检测到这一突变。在该家系还检测出 4个无症状的携带者。结论　首次发现 SEDL 基因 IVS2 - 2 A→C突变。该突变引起 SEDL基因第 2内含子 3′端剪接受体改变 ,使之不能与外显子 3正常剪接 ,可能是 SEDL 发病的分子基础。检测该突变可进行基因诊断。

关键词： X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良家系 SEDL基因基因突变 DNA直接测序剪接受体

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X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良的分子遗传学研究

X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良的分子遗传学研究

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作者：高超郑州大学

学位级别：硕士

X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X linked spendghoepiphysed dysplasia tarda，SEDL)是一种主要累及脊椎椎体和身体承重大关节，具有高度遗传异质性的骨软骨发育不良。临床表现为短躯干性侏儒，严重者可引起脊柱活动受限和脊柱侧弯，身... 详细信息

X-连锁迟发性脊椎骨骺发育不良(X linked spendghoepiphysed dysplasia tarda，SEDL)是一种主要累及脊椎椎体和身体承重大关节，具有高度遗传异质性的骨软骨发育不良。临床表现为短躯干性侏儒，严重者可引起脊柱活动受限和脊柱侧弯，身体近端承重大关节(主要累及髋关节)出现退行性骨关节炎，伴有颈短、肩峰高耸和桶状胸;X线检查可见椎体普遍变扁，椎体前部上下缘凹陷、中后部呈驼峰状突起和椎间隙狭窄等改变。SEDL是X-连锁隐性单基因遗传病，男性发病;女性携带致病基因，一般表型正常。 1939年Jacobsen首次报道了一个SEDL大家系，以后在世界范围内陆续报告了几十个不同种族来源的SEDL家系。1988年Szpiro-Topia等通过连锁分析将SEDL基因定位到X染色体短臂远端。随后的研究报道将SEDL基因的侯选区域逐步缩小到1-2cM的图距。1999年Gedeon等将候选基因缩小到DXS16和AFMa124wc1之间约170kb的染色体区域内，最后从该区域内的四个候选基因中确定了SEDL基因。 SEDL基因具有高度的等位基因异质性，迄今国外在不同种族来源的SEDL家系中共发现二十余种SEDL基因突变型，但对基因突变如何影响mRNA转录和蛋白翻译的研究较少。传统的疾病诊断方法都是以疾病表型改变为依据，但表型改变很多并不是特异的，出现时间也较晚，往往不能及时、及早地明确诊断，失去早期预防和治疗的机会。基因诊断可以帮助确诊现患者，估计预后;还能诊断症状前患者，给他们的生活方式提出合理建议;更重要的是检出女性携带者，为她们提供遗传咨询，指导生育，避免患儿出生，提高人口素质。目前在国内外尚未见对SEDL进行基因诊断的报道，国内对本病仅见少量临床病例报告，尚无对本病的分子遗传学研究报道。本课题在国内率先对汉族人中一个SEDL大家系郑州大学2003年硕士研究生毕业论文X·连锁迟发性脊椎骨髓发育不良的分子遗传学研究进行了较深入的分子遗传学研究。对象与方法研究对象为中国河南地区的一个累及五代家庭成员的SEDL大家系，该家系符合X一连锁隐性遗传。受试对象为包括先证者在内的21名家系成员，为排除变异突变，将15例无血缘关系的健康献血者设为对照，男10例，女5例。从受试者外周抗凝血中提取DNA和RNA，一80℃保存备用。为明确中国汉族人SEDL家系是否存在种族遗传异质性，首先用聚合酶链反应(polymeraso chaln reaction，pCR)和变性聚丙烯酞胺凝胶电泳印olyae叮lamide gel eleetrophoresis，PAGE)检测微卫星DXS16的多态性，以此对该家系21名成员进行连锁分析，判定SEDL基因与DXS16是否连锁并对家系中的受试对象进行基因诊断。用PCR扩增产物双向直接测序方法检测患者构成SEDL基因开放性阅读框(open reading斤姗e，ORF)的第3～6外显子及相邻侧翼区的DNA序列，将测序结果与GenBar水公布的SEDL基因正常序列对比找出致病突变，然后在家系其他成员中证实该突变。从患者，携带者和正常对照外周血中提取总RNA，逆转录合成cDNA，以此为模板进行RT一PCR，对PCR扩增产物采用双向测序和非变性PAGE，进一步对SEDL基因mRNA转录本进行分析。结果从PAGE结果可以看出两个受累者(W，7、V3)DXsl6的基因型相同，四个已知的女性携带者(mlo、mlZ、IVI，、VS)均携有该等位基因，而携带者ml。的表型正常的男性后代W;3、WI。不携带该等位基因，表明该基因与SEDL致病基因连锁;女性携带者DXS16的另一等位基因则与她们表型正常的父亲或母亲的基因型相同，也就是说，其与野生型SEDL基因连锁。该家系中的6位待诊对象(W1;、W;。、WZI、IV23、V4、V7)中W，;、Wl。、WZ;、V7都有与致病基因连锁的DXS16等位基因，因而她们是SEDL致病基因携带者;WZ。的两个DXS16等位基因均与

关键词：迟发性脊椎骨髓发育不良(SEDL) 基因诊断微卫星连锁基因突变剪接受体选择性剪接 X染色体失活

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帕金森病中的GSK3B多态性改变转录和剪接

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世界核心医学期刊文摘（神经病学分册） 2006年第5期2卷 10-11页

作者： Kwok J.B.J Hallupp M Loy C.T. P.R. Schofield 江山 Prince of Wales Medical Research Institute Barker Street Sydney NSW 2031 AustraliaDr.

Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by a combination of motor symptoms. We identified two functional single nucleotide polymorphisms in the glycogen synthase kinase-3β gene (GSK3B). A promoter single nucleotide polymorphism (rs334558) is associated with transcriptional strength in vitro in which the T allele has greater activity. An intronic single nucleotide polymorphism (rs6438552) regulates selection of splice acceptor sites in vitro. The T allele is associated with altered splicing in lymphocytes and increased levels of GSK3B transcripts that lack exons 9 and 11(GSKΔ exon9+ 11). Increased levels of GSKΔ exon9+ 11 correlated with enhanced phosphorylation of its substrate, Tau. In a comparison of PD and control brains, there was increased in frequency of T allele (rs6438552) and corresponding increase in GSKΔ exon9+ 11 and Tau phosphorylation in PD brains. Conditional logistic regression indicated gene-gene interaction between T/T genotype of rs334558 and H1/H1 haplotype of microtubule-associated protein Tau (MAPT) gene (p = 0.009). There was association between a haplotype (T alleles of both GSK3B polymorphisms) and disease risk after stratification by Tau haplotypes ((H1/H2 + H2/H2 individuals: odds ratio, 1.64; p = 0.007; (H1/H1 individuals: odds ratio, 0.68; p < 0.001). Ours results suggest GSK3B polymorphisms alter transcription and splicing and interact with Tau haplotypes to modify disease risk in PD.

关键词：单核苷酸多态性剪接受体体外转录帕金森病条件Logistic回归等位基因多态性正常受试者神经变性疾病微管相关蛋白相互作用

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