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DMD基因c.2622+2T>C导致假肥大型肌营养不良的时空表达特异性分析

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神经解剖学杂志 2024年第2期40卷 153-161页

作者：张李钰车凤玉王国霞李本昌莫丽党芝杨颖西安市儿童医院陕西省儿科疾病研究所西安710003

目的:对一例假肥大型肌营养不良(DMD)患儿进行基因变异分析,探究基因型和临床表型的相关性。方法:采集家系成员的临床数据和家族史,采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测目标基因拷贝数变异是否异常、全外显子组测序(WES)分析先证者致病... 详细信息

目的:对一例假肥大型肌营养不良(DMD)患儿进行基因变异分析,探究基因型和临床表型的相关性。方法:采集家系成员的临床数据和家族史,采用多重连接探针扩增技术(MLPA)检测目标基因拷贝数变异是否异常、全外显子组测序(WES)分析先证者致病基因、Sanger测序验证可疑位点。针对发现的剪切位点突变构建mini-gene表达载体,采用mRNA体外剪接mini-gene实验验证变异对mRNA剪切的影响。结果:该家系先证者男,双下肢无明显受累,外周血肌酸激酶(CK)水平升高(700-1600U/L),肌电图示肌源性损害。MLPA检测未发现受检者DMD基因存在外显子拷贝数变异。测序结果显示先证者携带DMD基因(NM_004006.2)c.2622+2T>C母源剪切变异。体外mini-gene实验发现该变异影响剪切且产生多种新转录本。结合患儿临床表现及基因检测结果,推测受检者为DMD基因剪切变异导致的假肥大型肌营养不良。结论:本研究明确了DMD基因剪切变异为一例DMD患儿致病原因,进一步丰富了中国DMD突变谱,证实了DMD基因c.2622+2T>C变异可产生多种转录本导致不同的功能受损,对患者临床表现与基于时空表达相关联,有一定的基因型-表型对应关系的参考意义。

关键词：肌营养不良蛋白基因剪切变异 Mini-gene技术假肥大型肌营养不良

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中华神经科杂志 2023年第6期56卷 686-694页

作者：梅道启谷裕梅世月段勇涛王潇娜高超贺秋平张耀东郑州大学附属儿童医院(河南省儿童医院郑州儿童医院)神经内科郑州450018 河南省遗传代谢性疾病重点实验室河南省儿童神经发育工程研究中心郑州450018 郑州大学附属儿童医院(河南省儿童医院郑州儿童医院)康复科郑州450018

目的总结CSNK2B基因变异相关Poirier-Bienvenu神经发育综合征的临床表型及遗传学特征。方法回顾性分析2022年3月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的1例CSNK2B基因剪切变异致Poirier-Bienvenu神经发育综合征患儿的临床、遗传学及随访的... 详细信息

目的总结CSNK2B基因变异相关Poirier-Bienvenu神经发育综合征的临床表型及遗传学特征。方法回顾性分析2022年3月郑州大学附属儿童医院神经内科确诊的1例CSNK2B基因剪切变异致Poirier-Bienvenu神经发育综合征患儿的临床、遗传学及随访的相关资料,查阅国内外既往相关文献进行复习,对该疾病的临床特征进行总结。结果患儿为13个月女童,主因“间断抽搐2个月”就诊。临床表现为面容正常,全面性强直-阵挛癫痫发作,智能低下,语言及运动发育迟缓,长程视频脑电图及头颅磁共振成像结果无异常。染色体核型分析及染色体拷贝变异系数分析检查均未见异常。全外显子基因测序检测提示患儿携带CSNK2B基因c.291+5G>C新生杂合剪切变异,目前尚未见相关文献报道。根据患儿临床表现及基因检查结果,Poirier-Bienvenu神经发育综合征诊断明确。先证者父母及双胞胎妹妹CSNK2B基因为野生型。应用丙戊酸钠抗癫痫发作药物治疗可有效控制患儿癫痫发作,同时给予康复功能训练,患儿语言及大运动功能得到改善。结论Poirier-Bienvenu神经发育综合征是一种由CSNK2B基因变异导致的罕见常染色体显性疾病。临床表现为婴儿期起病的癫痫发作,智力、语言及运动发育障碍等,视频脑电图及头颅磁共振表现多正常。CSNK2B基因剪切变异为本例先证者的遗传学病因。

关键词： CSNK2B基因 Poirier-Bienvenu神经发育综合征剪切变异儿童

Kindler型大疱性表皮松解症合并假性阿洪病1例

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中国皮肤性病学杂志 2022年第7期36卷 819-823页

作者：宋德宇耿佳李仲桃刘俊涵汪盛四川大学华西医院皮肤性病科四川成都610041 四川大学华西医院罕见病研究院四川成都610041 四川大学华西临床医学院四川成都610041

患者女,26岁,出生后四肢皮肤反复出现水疱,后逐渐减轻,2岁后出现光敏感、皮肤萎缩、色素异常,10岁后逐渐出现掌跖角化过度及双手小指假性阿洪现象。基因检测:FERMT1基因检出一新发现纯合变异:c.1861-1G>A,导致氨基酸发生剪接突变,患者... 详细信息

患者女,26岁,出生后四肢皮肤反复出现水疱,后逐渐减轻,2岁后出现光敏感、皮肤萎缩、色素异常,10岁后逐渐出现掌跖角化过度及双手小指假性阿洪现象。基因检测:FERMT1基因检出一新发现纯合变异:c.1861-1G>A,导致氨基酸发生剪接突变,患者父母均为该变异杂合携带者。诊断:Kindler型大疱性表皮松解症合并假性阿洪病。

关键词： Kindler型大疱性表皮松解症假性阿洪病 FERMT1基因剪切变异大疱性表皮松解症

TSC2基因c.2355+1G>C变异致轻型结节性硬化症一例

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中华医学遗传学杂志 2021年第6期38卷 553-556页

作者：牛玉萍黄色新徐佩文李杰高明陈晓伟褚洪霞高媛山东大学生殖医学研究中心国家辅助生殖与优生工程技术研究中心生殖内分泌教育部重点实验室济南250001

目的探讨1例结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)患者可能的遗传学病因。方法应用高通量测序技术、多重连接探针扩增技术和Sanger测序技术对1例疑似结节性硬化症患者行基因变异分析,并在家系其他成员及100名正常对照中进行验... 详细信息

目的探讨1例结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)患者可能的遗传学病因。方法应用高通量测序技术、多重连接探针扩增技术和Sanger测序技术对1例疑似结节性硬化症患者行基因变异分析,并在家系其他成员及100名正常对照中进行验证;通过反转录-PCR及Sanger测序技术确定该变异可能导致的mRNA转录变化。结果测序结果显示该家系中先证者发生了TSC2基因的c.2355+1G>C杂合变异,cDNA的序列分析表明该变异导致TSC2基因在第21外显子3′端插入62个碱基序列,这种剪切位点变化导致蛋白翻译提前终止,预测产生截短蛋白。结论TSC2基因c.2355+1G>C变异可能是该患者的致病原因。本研究结果不仅进一步丰富了TSC2基因的变异谱,同时为产前诊断和胚胎植入前遗传学检测的开展提供了理论基础。

关键词：结节性硬化症 TSC2基因剪切变异移码变异

ACAD9基因新发变异致线粒体复合物Ⅰ缺乏症20型1例报告并文献复习

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临床儿科杂志 2021年第7期39卷 538-541页

作者：崔清洋曹银利唐成和韩炜王卫卫贾倩芳新乡医学院第一附属医院儿科河南卫辉453100

目的提高对线粒体复合物Ⅰ缺乏症20型(MC1DN20)临床表型及基因型的认识。方法回顾分析1例MC1DN20患儿的临床资料并复习相关文献。结果男性患儿,出生后即表现为精神及反应差,顽固性代谢性酸中毒及高乳酸血症和肝脏增大。全外显子基因测... 详细信息

目的提高对线粒体复合物Ⅰ缺乏症20型(MC1DN20)临床表型及基因型的认识。方法回顾分析1例MC1DN20患儿的临床资料并复习相关文献。结果男性患儿,出生后即表现为精神及反应差,顽固性代谢性酸中毒及高乳酸血症和肝脏增大。全外显子基因测序发现ACAD9基因变异,c.1278+1G>A为母源性剪切变异,c.895 A>T为父源性错义变异;线粒体基因二代测序及MLPA未发现受检者有临床意义的线粒体基因变异及大片段变异。结论发现导致MC1DN20的新的线粒体核基因ACAD9的c.1278+1G>A剪切变异和c.895 A>T错义变异。

关键词：线粒体复合物Ⅰ缺乏症20型 ACAD9基因剪切变异错义变异

一个先天性肾病综合征家系的产前诊断及致病基因的遗传学研究

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一个先天性肾病综合征家系的产前诊断及致病基因的遗传学研究

作者：詹瑛中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

背景先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome,CNS)是一类非常罕见的肾病综合征,通常定义为在出生后3个月内发生的肾病综合征,其临床表现符合大量蛋白尿、低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症的肾病综合征诊断标准。根据病因... 详细信息

背景先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome,CNS)是一类非常罕见的肾病综合征,通常定义为在出生后3个月内发生的肾病综合征,其临床表现符合大量蛋白尿、低白蛋白血症、严重水肿和高胆固醇血症的肾病综合征诊断标准。根据病因可为分原发性(遗传性)和继发性(非遗传性)先天性肾病综合征,其中原发性CNS是肾小球滤过屏障组成蛋白的编码基因或其他相关基因突变所致,继发性CNS多因孕妇宫内感染或孕妇自身疾病等所致,而遗传性因素所致的CNS占主要地位。先天性肾病综合征的预后非常差,大多数病例死于出生后的半年以内,唯一有效的治疗方式是肾移植。因此如何对先天性肾病综合征家系进行产前诊断及遗传咨询,帮助该罕见病家系确定致病因素,进而指导优生实现健康生育是一个重要的临床课题。目的1.本研究通过对一个先天性肾病综合征家系的临床资料进行收集、分析,以总结特征性的临床表型帮助正确诊断识别CNS。2.借助高通量测序手段进行CNS候选致病基因的筛选。3.对发现的可疑致病性突变位点进行初步功能性验证,从多个角度阐明先天性肾病综合征的遗传学病因。材料及方法:1.本研究收集了一个先天性肾病综合征家系的临床病例资料,回顾了该家系中2次不良妊娠时CNS患儿的相关临床检查及化验结果,认识CNS的常见临床表现。指导家系中母亲妊娠时加强产检,于孕中期行血清学筛查及羊膜腔穿刺以排查神经管缺陷、染色体结构异常及染色体拷贝数变异(copy number varations,CNVs),根据产检结果认识CNS患儿宫内的临床表现及胎儿羊水特征性的改变。2.查阅遗传性CNS的相关文献后选择北京康旭医学检验所基于高通量测序平台的目标序列靶向捕获测序技术,选用其中的遗传性肾病相关基因检测包(Panel),针对目前已报道的所有与遗传性肾病相关的270个基因的全部外显子及相邻内含子区域进行高通量测序,借助生物信息学软件分析筛选出CNS患儿可疑致病基因,并利用Sanger测序在家系中对候选基因的可疑致病性位点进行遗传共分离验证。3.通过剪切位点预测网站比较NPHS1基因c.712+5G>A突变前后NPHS1基因剪切位点的变化,初步预测NPHS1基因c.712+5G>A对基因转录剪切环节的影响。构建NPHS1基因c.712+5G>A变异野生型及突变型质粒,分别转染293T细胞,提取转染质粒后细胞的总RNA,进行RT-PCR扩增和测序,比较得出突变位点对NPHS1基因转录本的影响;提取转染质粒后的细胞蛋白,进行Western Blot实验比较NPHS1基因c.712+5G>A突变前后nephrin蛋白表达情况的变化;质粒转染Hela细胞进行免疫荧光染色,观察NPHS1基因c.712+5G>A突变前后nephrin蛋白表达有无差异;利用I-TASSER软件对野生型和突变型的蛋白氨基酸序列进行三级结构模型构建,比较二者之间的差异。结果:1.该家系为中国汉族人群,家族中无近亲婚史及遗传病史,两次妊娠时母亲均无明确感染史。家系中第一胎患儿出生后即表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高胆固醇血症的典型肾病综合征表现,对症支持治疗3月后因急性肾衰竭、重症肺炎夭折。第二胎患儿中孕期以后在宫内即表现出母体外周血及羊水甲胎蛋白(AFP)明显高于相同孕周水平,而神经管缺陷的特异性指标胆碱酯酶在正常水平。同时胎儿系统超声提示二胎患儿存在双肾体积略增大、回声略增强的超声软指标异常。2.高通量测序检测到CNS患儿携带NPHS1基因c.712+5G>A和c.3325C>T的复合杂合变异,其中NPHS1基因的c.3325C>T是先天性肾病综合征芬兰型(congenital nephrotic syndrome-Finnish type,CNF)的主要热点突变,c.712+5G>A为首次报道的变异。在家系中进行Sanger测序验证,结果显示胎儿父亲携带NPHS1基因c.712+5G>A变异,母亲携带NPHS1基因c.3325C>T变异,在家系中存在遗传共分离现象,符合常染色体隐性遗传规律。3.生物信息学分析软件预测NPHS1基因c.712+5G>A变异会导致NPHS1基因6号外显子5′端剪接受体被破坏,很大可能导致pre-mRNA剪切的异常。体外实验证实NPHS1基因c.712+5G>A导致与野生型质粒相比,突变型质粒在转录水平发生了变化,具体表现为NPHS1基因cDNA序列异常,产生了缺失了5号及6号外显子序列的转录本。Western Blot实验证实与野生型质粒相比,突变型质粒的nephrin蛋白表达异常;免疫荧光染色证实,与野生型质粒相比,突变型质粒的nephrin蛋白表达明显减少;蛋白三级结构功能预测结果显示突变型nephrin蛋白结构明显改变,导致蛋白结构不稳定,从而失去生物活性和生物功能。结论:该CNS家系临床表型符合遗传性CNS的典型临床表型,孕期母体外周血及胎儿羊水AFP水平

关键词：先天性肾病综合征产前诊断 NPHS1基因高通量测序剪切变异