检索结果-南通市图书馆

在线全文

同方期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

药物化学视角的双功能分子

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-targ... 详细信息

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-target) 蛋白分子间相互作用，产生的活性 (毒性) 强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定，微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径，是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应 (选择性) 关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例，对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外，笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴，强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。

关键词：双功能分子抗体偶联药物蛋白靶向降解嵌合体分子胶共价键药物过渡态类似物前药

新型1,2-二取代肼的设计合成及抗癌活性初步研究

在线全文

同方期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

有机化学 2024年

作者：胡健灵张超朱文达何业谱彭姝羚陈振强李明月刘志军陈河如暨南大学药学院中药及天然药物研究所中药现代化与创新药物研究国际合作联合实验室 3. 广州药本君安医药科技股份有限公司广东省中药药效物质基础及创新药物研究重点实验室暨南大学生物活性分子与成药性优化全国重点实验室

本文设计合成了13个新型1,2-二取代肼，其中包括10个2-芳基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a～j)、2个2-芳甲基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(13a～b)以及2-对甲基苯甲酰基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(14)。噻唑蓝法检测发现，目... 详细信息

本文设计合成了13个新型1,2-二取代肼，其中包括10个2-芳基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(9a～j)、2个2-芳甲基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(13a～b)以及2-对甲基苯甲酰基-1-(4-(N-异丙基)氨甲酰基)苄肼(14)。噻唑蓝法检测发现，目标化合物对C6、K1735、HepG-2、SW620、MDA-MB-231、A357共六株肿瘤细胞大致显示出比阳性对照药丙卡巴肼(Pcb)更好的抗肿瘤活性。Pcb对B16敏感，在孵育48h条件下，9a、9b和9i均表现出比Pcb更强的抗癌活性；9a对除C6和SW620外的其它五株肿瘤细胞展现出最强的、广谱抗癌活性，其中，对MDA-MB-231细胞的IC50值为10.8±0.9μM;13b对C6的抑制活性最强，其IC50值为15.9±3.1μM;9e则对SW620的抑制活性最高，其IC50值为62.7±1.4μM。对于化合物9a～j，当芳基Ar上的取代基为吸电子效应基团时，通常处于间位要比处于对位的抗癌活性要高(9g> 9f, 9i> 9h)；而当取代基为供电子效应的基团时，就没有这样的规律性；对于SW620而言，芳环上有弱的供电子诱导效应取代基对提高增殖抑制活性有利。化合物9a、9b、13a、13b对小鼠胚胎细胞3T3的增殖抑制活性较高，尤其是化合物9a和13a，在孵育48h条件下，它们的IC50值分别为24.9±1.2和13.9±1.7μM。

关键词： 1,2-二取代肼抗肿瘤烷化剂前药药物设计合成

活性氧响应的紫杉醇前药用于成像引导的抗乳腺癌活性研究

在线全文

同方期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

中国药物化学杂志 2024年第3期 180-187页

作者：丁泽杰陈海燕陈思思王俊宋胜杰于翔湖州市第三人民医院药物Ⅰ期临床研究室浙江工业大学药学院湖州市中心医院药物Ⅰ期临床试验中心

目的合成活性氧响应的紫杉醇前药2-（benzothiazol-2-yl）-6-methoxyphenol-thioketal-paclitaxel（BT-TK-PTX）,并探讨其在成像引导乳腺癌治疗中的作用和意义。方法基于缩硫酮键可对肿瘤细胞中高活性氧微环境产生特异性响应的原理，... 详细信息

目的合成活性氧响应的紫杉醇前药2-（benzothiazol-2-yl）-6-methoxyphenol-thioketal-paclitaxel（BT-TK-PTX）,并探讨其在成像引导乳腺癌治疗中的作用和意义。方法基于缩硫酮键可对肿瘤细胞中高活性氧微环境产生特异性响应的原理，采用酮缩硫醇为桥梁，设计合成一种在活性氧作用下释放的荧光标记的紫杉醇前药；通过光学性能测试评估前药能否被活性氧识别，并监测识别过程的浓度及时间依赖性、选择性和干扰性；通过体外活性和聚焦成像实验评价前药的研究价值。结果合成了结构新颖的诊疗前药BT-TK-PTX,结构经1H-NMR、13C-NMR、MS谱确证；光谱学结果表明，前药BT-TK-PTX能够被过氧化氢特异性激活且荧光强度增强约12倍；细胞毒性实验结果表明，BT-TK-PTX在正常人乳腺细胞中具有安全性，在乳腺癌细胞中具有显著的杀伤性；共聚焦成像实验表明，BT-TK-PTX能够逐渐被细胞摄取且实现摄取过程的实时监测。结论设计合成的紫杉醇前药实现了在肿瘤微环境下的触发释放，可降低紫杉醇对正常细胞的毒性，同时利用荧光开关完成对药物活化和作用过程的实时监测，为紫杉醇应用于乳腺癌的临床治疗提供了新的可能途径。

关键词：活性氧紫杉醇前药成像引导肿瘤微环境

肿瘤微环境响应型喜树碱及其衍生物纳米前药的研究进展

在线全文

同方期刊数据库

学校读者我要写书评

暂无评论

中国中药杂志 2022年第11期47卷 2852-2865页

作者：吴豪胡茂松罗利霞周海嫔胡建露夏静柯仲成王悦宋捷滁州学院材料与化学工程学院安徽滁州239000 江苏省中医药研究院国家中医药管理局中药释药系统重点研究室江苏南京210028 黄山学院中药功效与健康技术研究中心安徽黄山245041

纳米前药是现阶段运用最为广泛的纳米制剂之一,在肿瘤治疗方面显示出良好的效果,具有极高的临床应用价值和潜力。其中喜树碱及其衍生物在制备前药治疗肿瘤方面具有广阔的前景。针对肿瘤的特殊微环境情况,包括偏酸性、高浓度活性氧和高... 详细信息

纳米前药是现阶段运用最为广泛的纳米制剂之一,在肿瘤治疗方面显示出良好的效果,具有极高的临床应用价值和潜力。其中喜树碱及其衍生物在制备前药治疗肿瘤方面具有广阔的前景。针对肿瘤的特殊微环境情况,包括偏酸性、高浓度活性氧和高浓度谷胱甘肽以及酶浓度等,制备得到了大量的肿瘤微环境响应型喜树碱及其衍生物前药。该文尝试从微环境响应类型和释药特征对其进行分类,结合安全性和临床试验总结归纳喜树碱及其衍生物前药的研究进展,分析存在的问题和不足,希望为喜树碱及其衍生物的发展提供借鉴。

关键词：喜树碱前药肿瘤微环境体外释放

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

磷酸酯类前药的合成方法与应用

化学进展 2022年第9期34卷 1972-1981页

作者：龚智华胡莎金学平余磊朱园园古双喜武汉工程大学化工与制药学院绿色化工过程教育部重点实验室&新型反应器与绿色化学工艺湖北省重点实验室武汉430205 武汉软件工程职业学院武汉市药物增溶工程技术研究中心武汉430205 武汉工程大学化学与环境工程学院武汉430205

磷酸酯类前药与原药相比,不仅能够提高药物靶向性、稳定性和生物利用度,减少药物毒副作用,还能掩蔽药物不适气味、提高水溶性从而改善给药途径。含羟基药物的磷酸酯化是该类药物前药设计的重要方法之一。本文根据中心磷原子的价态和化... 详细信息

磷酸酯类前药与原药相比,不仅能够提高药物靶向性、稳定性和生物利用度,减少药物毒副作用,还能掩蔽药物不适气味、提高水溶性从而改善给药途径。含羟基药物的磷酸酯化是该类药物前药设计的重要方法之一。本文根据中心磷原子的价态和化合物结构进行分类,综述了各种P(Ⅴ)四配位分子、P(Ⅲ)三配位分子和H-亚磷酸酯类化合物作为磷酸酯化试剂在磷酸酯类前药合成方法中的研究进展,并阐述了这些磷酸酯类药物的应用,最后总结了各类磷酸酯化试剂的优势与局限,并结合连续流反应技术应用案例展望了其发展趋势。

关键词：磷酸酯前药磷酸酯化合成方法

熊果酸前药的设计合成及抗多发性硬化症活性评价

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

中国现代应用药学 2023年第15期40卷 2076-2085页

作者：付宇含王茂林陈凯先冯陈国李医明上海中医药大学上海201203

目的设计、合成熊果酸前药,以改善熊果酸的水溶性,并对其抗多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)活性进行评价。方法根据前药策略,选取了琥珀酸、二肽氨基酸和艾莎康唑侧链片段,通过缩合、酯化反应等与熊果酸的3位羟基进行结合,采用紫... 详细信息

目的设计、合成熊果酸前药,以改善熊果酸的水溶性,并对其抗多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)活性进行评价。方法根据前药策略,选取了琥珀酸、二肽氨基酸和艾莎康唑侧链片段,通过缩合、酯化反应等与熊果酸的3位羟基进行结合,采用紫外-可见分光光度法测定前药的水溶性,并建立小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型来进行抗MS活性评价。结果共合成了3个前药,目标化合物的结构经^(1)H-NMR、^(13)C-NMR和LCMS(ESI)进行确证;前药1和2水溶性较熊果酸提升110倍以上,前药3水溶性提升200倍以上;体内抗MS活性结果显示,所得前药化合物的抗MS活性均有一定提高,其中前药1的抗MS活性显著高于熊果酸组,其机制可能是通过抑制外周炎症细胞浸润中枢以及抗脱髓鞘从而发挥抗MS活性;前药1体内代谢结果显示,前药1以原型形式在体内的暴露量为熊果酸的6倍,表明前药1可能主要是以钠盐原型发挥抗MS活性。结论前药1具有较大的抗MS潜力,值得深入研究。该研究为开发具有抗MS活性的熊果酸前药提供一定依据及有益指导。

关键词：熊果酸前药琥珀酸酯多发性硬化症结构改造

LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中紫杉醇前药含量及其在临床前药代动力学研究中的应用

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

药学学报 2022年第9期57卷 2798-2804页

作者：王国才王相宜肖聪聪黄建鹏郁萌贺玖明中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室国家药品监督管理局创新药物安全研究与评价重点实验室北京100050

本实验建立了一种液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法快速、灵敏测定Sprague-Dawley(SD)大鼠血浆中紫杉醇前药(Pro-PTX)及紫杉醇(PTX)的浓度。血浆样本以乙腈(0.1%甲酸)沉淀蛋白后,选用Ultimate AQ-C18色谱柱(50 mm×3.0 mm,3μm),以乙腈-1 ... 详细信息

本实验建立了一种液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法快速、灵敏测定Sprague-Dawley(SD)大鼠血浆中紫杉醇前药(Pro-PTX)及紫杉醇(PTX)的浓度。血浆样本以乙腈(0.1%甲酸)沉淀蛋白后,选用Ultimate AQ-C18色谱柱(50 mm×3.0 mm,3μm),以乙腈-1 mmol·L^(-1)甲酸铵(含0.1%甲酸)为流动相,选用三重四极杆串联质谱仪的多重反应监测(MRM)扫描方式进行监测,选择监测离子反应分别为m/z 983.4→415.2(Pro-PTX)、m/z 854.4→286.1(PTX)和m/z 808.3→527.2(多西他赛,内标)。方法验证结果表明,血浆中Pro-PTX和PTX的线性范围分别为2.00~500 ng·mL^(-1)(r>0.99)和4.00~1000 ng·mL^(-1)(r>0.99),定量下限分别为2.00和4.00 ng·mL^(-1);Pro-PTX和PTX低、中、高三浓度的质控样本批内、批间相对标准差(RSD)均小于9%;相对偏差(RE)均在±9%的范围以内;稳定性实验中,血浆中Pro-PTX和PTX在各种贮存条件下均稳定。本方法灵敏度高,专属性、重现性好,成功用于Pro-PTX在大鼠中的药代动力学研究。本研究中实验动物的使用已获得中国医学科学院药物研究所实验动物管理与动物福利伦理委员会批准(批号:00003552)。

关键词：紫杉醇前药液相色谱-串联质谱联用法临床前药代动力学

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

眼用制剂的前药及其药动学研究进展

中国药学杂志 2022年第9期57卷 684-690页

作者：郭姗姗李草赵志刚首都医科大学附属北京天坛医院药学部北京100070

前药是自身无活性,在体内经化学或酶代谢后释放出有药效活性的原药或代谢物的化合物。前药设计是一种改善眼用制剂不良性质,如水溶性差、生物利用度低、半衰期短和眼部刺激性的重要手段。眼用制剂的药动学主要研究眼对药物的吸收、分布... 详细信息

前药是自身无活性,在体内经化学或酶代谢后释放出有药效活性的原药或代谢物的化合物。前药设计是一种改善眼用制剂不良性质,如水溶性差、生物利用度低、半衰期短和眼部刺激性的重要手段。眼用制剂的药动学主要研究眼对药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律。笔者将按照结构修饰类型综述眼用前药的药动学研究进展,从而指导临床合理用药、减少不良反应、提高疗效。

关键词：眼用制剂前药药动学合理用药

UPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆中一甲基澳瑞他汀E及其前药的浓度及药动学研究

在线全文

学校读者我要写书评

暂无评论

沈阳药科大学学报 2023年第4期40卷 422-430页

作者：房梦娜李鹏艳徐秋驰姜琪坤张天虹沈阳药科大学无涯创新学院辽宁沈阳110016

目的建立超高效液相色谱串联质谱法同时测定大鼠血浆中一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E,MMAE)及其酶敏感性脂肪酸前药—一甲基澳瑞他汀E-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基-亚油酸(MMAE-valine-citrulline-PABC-linoleic acid, MM... 详细信息

目的建立超高效液相色谱串联质谱法同时测定大鼠血浆中一甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E,MMAE)及其酶敏感性脂肪酸前药—一甲基澳瑞他汀E-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄氧羰基-亚油酸(MMAE-valine-citrulline-PABC-linoleic acid, MMAE-V-C-LA)的质量浓度,并将该方法用于比较MMAE和MMAE-V-C-LA纳米粒在大鼠体内的药动学行为。方法采用Phenomenex Kinetex XB-C_(18)(50 mm×2.1 mm, 2.6μm)色谱柱,甲醇-体积分数为0.1%甲酸溶液为流动相,采用梯度洗脱,流速为0.2 mL·min^(-1),采用电喷雾电离(ESI)源,正离子模式进行检测,采用沉淀蛋白法处理血浆样品,选择紫杉醇为内标。结果大鼠血浆中MMAE及MMAE-V-C-LA的线性范围分别为5.000~2 000、10.00~10 000μg·L^(-1),最低定量下限分别为5.000μg·L^(-1)和10.00μg·L^(-1),日内、日间精密度的RSD在0.040%~14%内,准确度的RE在-1.3%~2.3%内,提取回收率在89.5%~95.7%内,内标归一化的基质因子在89.8%~97.7%内。结论该方法准确可靠,符合生物样品测定要求,可用于MMAE和MMAE-V-C-LA纳米粒在大鼠体内的药动学研究。

关键词：一甲基澳瑞他汀E 前药纳米粒超高效液相色谱串联质谱药动学研究