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刺槐素通过调控TLR4通路对干眼症大鼠的保护作用及其机制研究

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世界科学技术-中医药现代化 2022年第7期24卷 2740-2747页

作者：白雪刘艳茹王海三亚市中医院三亚572000

目的研究刺槐素对干眼症(DED)大鼠的保护作用及可能的分子机制。方法60只SD大鼠随机分为空白组(不做处理);模型组;0.1%SH组;刺槐素0.1%、0.25%、0.5%组。每组10只,除正常组外,每日4次皮下注射12.5 mg/天氢溴酸东莨菪碱(SCOP),共7天。所... 详细信息

目的研究刺槐素对干眼症(DED)大鼠的保护作用及可能的分子机制。方法60只SD大鼠随机分为空白组(不做处理);模型组;0.1%SH组;刺槐素0.1%、0.25%、0.5%组。每组10只,除正常组外,每日4次皮下注射12.5 mg/天氢溴酸东莨菪碱(SCOP),共7天。所有的药物均为在眼球表面局部给药,每只眼睛20μL,每天4次。通过泪液分泌实验检测各组大鼠泪液分泌情况,通过角膜荧光染色检测各组大鼠角膜表面缺损情况,过碘酸雪夫试剂(PAS)染色观察结膜杯状细胞数量,酶联免疫吸附法(ELISA)检测各组大鼠角膜组织中炎症反应和氧化应激相关指标含量。免疫印迹法(Western blot)检测各组大鼠角膜组织中Toll样受体4(TLR4)通路相关蛋白TLR4、髓样分化因子88(MyD88)、核因子κB p65(NF-κB p65)、Pyrin域蛋白3(NLRP3)蛋白表达。结果与正常组相比,模型组大鼠泪液分泌量、结膜杯状细胞数量明显减少,角膜荧光素染色评分显著升高,但角膜新血管生成评分减少,同时角膜组织中白细胞介素1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-10、丙二醛(MDA)水平上调,而超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)含量则下调,TLR4、MyD88、NLRP3、p-NF-κB p65蛋白相对表达量均升高(P刺槐素0.25%、0.5%组治疗后,大鼠泪液分泌量、结膜杯状细胞数量明显增加,角膜荧光素染色评分显著降低,角膜新血管生成评分显著增加,同时角膜组织中IL-1β、TNF-α、IL-10、MDA水平下调,而SOD和GSH-Px含量则上调(P刺槐素0.5%组上述指标变化更明显,而且角膜组织中TLR4、MyD88、NLRP3、p-NF-κB p65蛋白相对表达量较模型组显著降低(P刺槐素对干眼症大鼠具有保护作用,其保护机制与抑制干眼症大鼠的氧化应激反应、炎症反应和TLR4/MyD88/NLRP3通路活性有关。

关键词：刺槐素 TLR4通路干眼症炎症反应氧化应激

刺槐素对鞭毛蛋白诱导的小鼠骨髓来源巨噬细胞NLRC4炎症小体活化的影响

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刺槐素对鞭毛蛋白诱导的小鼠骨髓来源巨噬细胞NLRC4炎症小体活化...

作者：王兆霞新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:探讨刺槐素(Acacetin)对鞭毛蛋白诱导的小鼠骨髓来源巨噬细胞NLRC4活化以及细胞损伤的影响。方法:本研究选用体质量25±5g的3月龄C57BL/6小鼠骨髓来源巨噬细胞为研究对象,分为四组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+鞭毛蛋白组及LPS+Aca... 详细信息

目的:探讨刺槐素(Acacetin)对鞭毛蛋白诱导的小鼠骨髓来源巨噬细胞NLRC4活化以及细胞损伤的影响。方法:本研究选用体质量25±5g的3月龄C57BL/6小鼠骨髓来源巨噬细胞为研究对象,分为四组:对照组、脂多糖(LPS)组、LPS+鞭毛蛋白组及LPS+Acacetin+鞭毛蛋白组。对照组:完全培养基培养;LPS组:完全培养基+LPS(50ng/ml)预处理3h;LPS+鞭毛蛋白组:完全培养基+LPS(50ng/ml)预处理3h+再加鞭毛蛋白(10μM)刺激0.5h;LPS+Acacetin+鞭毛蛋白组:完全培养基+LPS(50ng/ml)预处理3h+再加入Acacetin(10μM)处理0.5h+最后加入鞭毛蛋白(10μM)刺激0.5h。WB法检测细胞裂解液中Pro-caspase-1、Pro-IL-1β和细胞上清液caspase-1、IL-1β蛋白表达水平;ELISA试剂盒检测各组上清液中IL-1β、IL-18和TNF-α含量;LDH检测试剂盒检测细胞上清液LDH活性。结果:(1)WB检测结果显示:与对照组相比,LPS组细胞上清液中caspase-1、IL-1β蛋白表达水平升高无统计学意义(P>0.05);加入鞭毛蛋白刺激后,和LPS组相比,LPS+鞭毛蛋白组细胞上清液中caspase-1、IL-1β蛋白表达水平均显著升高(P0.05)。(3)ELISA结果显示:与对照组比较,LPS组细胞上清液中IL-1β、IL-18的表达水平升高,但差异无统计学意义(P>0.05),TNF-α水平升高明显且差异有统计学意义(P刺槐素能够有效抑制鞭毛蛋白诱导的小鼠骨髓来源巨噬细胞NLRC4炎症小体的激活,减少caspase-1、IL-1β的表达,使炎症因子分泌减少,降低细胞损伤,从而产生保护作用。

关键词：刺槐素鞭毛蛋白 NLRC4 活化巨噬细胞

基于网络药理学和分子对接技术探究刺槐素改善血管内皮胰岛素抵抗的机制

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基于网络药理学和分子对接技术探究刺槐素改善血管内皮胰岛素抵抗...

作者：平静南昌大学

学位级别：硕士

目的:应用网络药理学方法和分子对接技术,建立刺槐素(Acacetin,ACA)改善人脐静脉内皮细胞(HUVECs)在高糖(HG)应激诱导血管内皮胰岛素抵抗(IR)的“药物-疾病-靶点”网络,预测ACA作用的靶点及相应的信号通路;然后在细胞和分子水平验证ACA... 详细信息

目的:应用网络药理学方法和分子对接技术,建立刺槐素(Acacetin,ACA)改善人脐静脉内皮细胞(HUVECs)在高糖(HG)应激诱导血管内皮胰岛素抵抗(IR)的“药物-疾病-靶点”网络,预测ACA作用的靶点及相应的信号通路;然后在细胞和分子水平验证ACA改善HG诱导血管内皮IR的作用并探究其作用机制,为临床ACA防治糖尿病血管并发症提供实验依据。方法:1、网络药理学和分子对接分析通过有机小分子生物活性数据库(Pubchem)获取刺槐素活性成分的简化分子线性输入规范(smiles)号、刺槐素3D结构文件并分别导入Swisstarget和Targetnet数据库,进行刺槐素活性成分靶点预测,将数据库收集到的各个靶点经Uniprot规范去重汇总,关键词为“insulin resistance”,在Genecards、OMIM、TTD等数据库中对疾病靶点的筛选并整理,删除结果中的重复数据,得到IR相关靶点数据集,接着将药物的预测靶点与疾病靶点输入Venny数据库比对并取交集,结果上传String在线软件,限定研究物种设置为人类,获得PPI网络图,然后运用Cytoscape3.8.0对其进行美化分析,运用Cytoscape3.8.0软件工具Cyto Hubba计算获得PPI网络图的拓扑参数,以线相连蛋白之间有调控作用的网络节点,利用R语言中的ggplot2、Stringr、cluster Profiler、org.Hs.***.db等R包,进行基因本体(Gene Ontology,GO)富集分析和京都基因和基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路分析,物种选择人类(Homo sapiens);最后利用Autodocksuite-4.2.6分子对接工具对关键靶标与活性成分小分子进行分子对接验证,对接完成后,依据对接计算结果,评价活性小分子与靶点之间的结合活性。2、细胞实验通过前期网络分析结果确定ACA作用分子靶点后,我们接着通过一系列细胞实验对ACA改善血管内皮IR的作用及机制进行进一步验证。首先成功建立HUVECs胰岛素抵抗模型,检测细胞培养上清液中一氧化氮(NO)、内皮素1(ET-1)的水平以及细胞的胰岛素信号通路中关键信号分子AKT-p S473的表达水平来验证IR模型是否成功建立。接着为了进一步排除ACA处理可能会使HUVECs产生细胞毒性,我们采用细胞计数检测法(Cell Counting Kit 8,CCK8)筛选出安全的药物处理浓度范围。确定药物作用的安全范围之后,接下来我们采用不同浓度的ACA处理HUVECs,验证ACA是否具有改善IR的作用。实验随机分为6组,对照(control,Ctrl)组、高糖(high glucose,HG)组、HG+5ACA(ACA浓度为5μM)组、HG+10ACA(ACA浓度为10μM)组、HG+20ACA(ACA浓度为20μM)组、HG+罗格列酮(HG+RG,RG浓度为5μM)组,按照实验分组处理完细胞后收集各组细胞培养基的上清液,检查各组的NO和ET-1水平检测ACA处理对高糖诱导IR的作用;Western blotting检测各组细胞e NOS-p S1177、e NOS、AKT-p S473、AKT蛋白表达,并比较各组e NOS-p S1177和e NOS比值(e NOS-p S1177/e NOS),AKT-p S473和AKT比值(AKT-p S473/AKT)的改变,检测ACA处理对胰岛素信号通路蛋白表达和激活的影响。确定ACA具有改善高糖诱导细胞IR后,为了进一步验证其机制,我们进一步将细胞随机分为Ctrl组、Ctrl+ACA(ACA浓度为20μM)组、HG组、HG+ACA组4组,流式细胞仪检测细胞内活性氧(ROS)水平,ELISA检测上清液中TNF-α水平,Western blotting检测各组细胞IKKα/β-p S176、IKKα/β、NF-κB-P65蛋白表达水平。为了进一步探讨细胞在IR的状态下ACA是否会影响TNF-α的转录活性,我们进一步将各组细胞又随机分为2个亚组,即Ctrl+NC(Negative control)组和Ctrl+RELA组,Ctrl+ACA+NC组和Ctrl+ACA+RELA组,HG+NC组和HG+RELA组,HG+ACA+NC组和HG+ACA+RELA组。将各组细胞转染质粒后进行荧光素酶报告基因的分析检测ACA对NF-κB转录活性的影响。结果:1、网络药理学和分子对接分析(1)经Swisstarget数据库预测得100个药物作用靶点,Targetnet数据库预测得623个药物作用靶点,并整理文献已报道的靶点,合并去重得靶点122个。(2)经Genecards数据库预测得8633个疾病靶点,OMIM数据库预测得314个疾病靶点,TTD数据库未搜索到。并整理文献已报道

关键词：网络药理学刺槐素 TNF-α 内皮细胞胰岛素抵抗 NF-κB

刺槐素调控NF-κB/NFATc1信号轴抑制破骨细胞分化的机制研究

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浙江医学 2023年第12期45卷 1237-1243,I0003页

作者：陈真顾娉郡何安妮雷新环郭宇华章礼炜浙江省台州医院骨科 317000 浙江省台州医院放疗科 317000

目的探讨刺槐素对破骨细胞分化的影响及机制。方法通过细胞计数试剂盒-8法评估刺槐素对小鼠骨髓来源单核巨噬细胞(BMMs)增殖活性的影响,采用抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色评估刺槐素对BMMs破骨分化诱导的影响,采用破骨细胞伪足小体免疫... 详细信息

目的探讨刺槐素对破骨细胞分化的影响及机制。方法通过细胞计数试剂盒-8法评估刺槐素对小鼠骨髓来源单核巨噬细胞(BMMs)增殖活性的影响,采用抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色评估刺槐素对BMMs破骨分化诱导的影响,采用破骨细胞伪足小体免疫荧光染色研究刺槐素对破骨分化过程中伪足小体形成的影响,并采用qRT-PCR法验证刺槐素处理下BMMs破骨分化过程中核心转录因子活化T-细胞核因子1(NFATc1)和相关特征基因在转录水平的变化。最后通过Western blot法检测刺槐素对NF-κB受体活化因子配体(RANKL)刺激下NF-κB活性及破骨分化过程中NFATc1表达的影响。结果2μmol/L及以下浓度刺槐素对BMMs无明显毒性。刺槐素可浓度依赖性地抑制BMMs在RANKL刺激下破骨分化过程,在2μmol/L刺槐素干预下几乎无成熟破骨细胞生成。与此同时,刺槐素可显著抑制破骨细胞分化过程中伪足小体的形成。刺槐素可抑制破骨细胞分化过程中下游耐酒石酸酸性磷酸酶(ACP5)、破骨细胞相关受体(OSCAR)、组织蛋白酶K(CTSK)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)等特征基因的转录。在机制上,刺槐素可通过抑制RANKL刺激下BMMs内NF-κB信号通路p65磷酸化激活,进而下调NFATc1、MMP-9的表达,达到抑制破骨细胞分化的作用。结论刺槐素可通过下调NF-κB/NFATc1信号轴抑制BMMs破骨分化过程。

关键词：骨质疏松破骨细胞刺槐素

刺槐素对非小细胞肺癌A549细胞的抑制作用及其机制

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江苏大学学报（医学版） 2023年第6期33卷 461-469页

作者：闫庆韬万斯傲刘意陆健吴占敖江苏大学生命科学学院江苏镇江212013 江苏大学医学院江苏镇江212013 南京大学医学院附属金陵医院口腔科江苏南京210093

目的:探讨刺槐素对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)A549细胞迁移、侵袭和血管生成的影响及其分子机制。方法:MTT实验检测不同浓度刺槐素对A549细胞活力的影响并计算刺槐素IC 50;采用不同浓度刺槐素处理A549细胞,蛋白免... 详细信息

目的:探讨刺槐素对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)A549细胞迁移、侵袭和血管生成的影响及其分子机制。方法:MTT实验检测不同浓度刺槐素对A549细胞活力的影响并计算刺槐素IC 50;采用不同浓度刺槐素处理A549细胞,蛋白免疫印迹分别检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)和基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)相对表达水平,划痕实验、Transwell侵袭实验、免疫荧光和小管生成实验分别检测细胞迁移、侵袭及血管生成能力;A549细胞转染过表达或敲减VEGF质粒,蛋白免疫印迹检测分别检测VEGF、E-cadherin和MMP-9相对表达水平,并进一步检测细胞迁移、侵袭及血管生成能力。结果:与0μmol/L组相比,10、20、30、40、50μmol/L刺槐素组A549细胞活力均明显降低(P均刺槐素可能通过降低VEGF表达进而抑制NSCLC A549细胞迁移、侵袭及血管生成。

关键词：非小细胞肺癌刺槐素血管生成血管内皮生长因子(VEGF)

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刺槐素对乳腺癌T47D细胞增殖的影响

中国药理学通报 2017年第2期33卷 260-267页

作者：司玲玲马俊任欢欢任博雪李德芳郑秋生石河子大学药学院新疆特种植物药资源教育部重点实验室新疆石河子832002 滨州医学院山东烟台264005

目的研究刺槐素对乳腺癌T47D细胞增殖的影响,探究刺槐素雌激素样作用的主要介导受体。方法磺酰罗丹明B(SRB)法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞周期的变化,q PCR检测雌激素受体-α(ERα)、雌激素受体-β(ERβ)、细胞增殖抗原标记物(Ki67... 详细信息

目的研究刺槐素对乳腺癌T47D细胞增殖的影响,探究刺槐素雌激素样作用的主要介导受体。方法磺酰罗丹明B(SRB)法检测细胞增殖,流式细胞术检测细胞周期的变化,q PCR检测雌激素受体-α(ERα)、雌激素受体-β(ERβ)、细胞增殖抗原标记物(Ki67)mRNA表达,Western blot法检测ERα、ERβ蛋白表达。结果刺槐素浓度为0.001~10μmol·L^(-1),能促进T47D细胞增殖,使S和G_2/M期的细胞比例明显增加,增殖指数升高,同时增加Ki67 mRNA的表达,此作用可被雌激素受体拮抗剂ICI 182.780所拮抗。刺槐素及17β-雌二醇(E2)均可上调ERα和ERβ的表达,刺槐素联合ERα受体拮抗剂(MPP)可逆转刺槐素的促增殖作用,使S和G_2/M期的细胞比例明显降低,减少Ki67mRNA的表达;但刺槐素联合ERβ受体拮抗剂(PHTPP)处理虽可抑制细胞增殖效应,使S和G_2/M期的细胞比例降低,减少Ki67 mRNA的表达,但作用不明显。结论刺槐素具有雌激素样作用,在0.001~10μmol·L^(-1)浓度范围内,可通过调节ERα受体表达来促进T47D细胞的增殖。

关键词：刺槐素雌激素 T47D细胞雌激素α受体雌激素β受体雌激素样作用细胞增殖

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刺槐素的药理研究进展

广西医学 2023年第2期45卷 220-224页

作者：王兆霞周玲叶勒丹·马汉补娟新疆维吾尔自治区人民医院医学研究与转化中心新疆乌鲁木齐市830000

刺槐素是一种天然黄酮类药物,可从多种植物中提取获得,因其广泛的药理作用,受到众多研究者的关注。越来越多的研究表明,刺槐素具有抗肿瘤、保护心脏、抗炎、保护神经等作用,在相关疾病的治疗中均具有巨大的潜力。本文通过对刺槐素多种... 详细信息

刺槐素是一种天然黄酮类药物,可从多种植物中提取获得,因其广泛的药理作用,受到众多研究者的关注。越来越多的研究表明,刺槐素具有抗肿瘤、保护心脏、抗炎、保护神经等作用,在相关疾病的治疗中均具有巨大的潜力。本文通过对刺槐素多种药理作用机制的研究进展进行综述,探讨刺槐素的潜在药用价值,并阐明其具体作用机制,以期为今后的临床应用提供理论依据。

关键词：刺槐素肿瘤心血管疾病抗炎作用脑血管疾病综述

刺槐素通过自噬调控ROS/NLRP3信号通路对脑缺血再灌注损伤发挥保护作用

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中风与神经疾病杂志 2023年第2期40卷 99-102页

作者：补娟纪国庆叶勒丹·马汉王兆霞吴选霞牛晓珊新疆维吾尔自治区人民医院医学研究与转化中心新疆乌鲁木齐830001 新疆维吾尔自治区人民医院全科医疗新疆乌鲁木齐830001

目的基于自噬/ROS/NLRP3炎症小体信号通路,探讨刺槐素(Acacetin)对氧糖剥夺再灌注(OGD/R)损伤后的小胶质细胞保护作用机制。方法培养小鼠小胶质细胞(BV2),分为正常对照组、OGD模型组和OGD+Acacetin组(10μmol)。缺氧6 h复氧24 h后采用4... 详细信息

目的基于自噬/ROS/NLRP3炎症小体信号通路,探讨刺槐素(Acacetin)对氧糖剥夺再灌注(OGD/R)损伤后的小胶质细胞保护作用机制。方法培养小鼠小胶质细胞(BV2),分为正常对照组、OGD模型组和OGD+Acacetin组(10μmol)。缺氧6 h复氧24 h后采用4-甲基偶氮唑蓝(MTT)检测BV2细胞活性;乳酸脱氢酶(LDH)法检测细胞的死亡率;活性氧(ROS)试剂盒测定细胞内ROS水平;Western blot检测LC3-Ⅱ、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、beclin-1、NLRP3、caspase-1和IL-1β等蛋白的表达。结果刺槐素能增加OGD/R损伤后小胶质细胞的存活率,减少LDH的释放,降低ROS的生成,增加LC3-Ⅱ和beclin-1蛋白的表达,进一步下调NLRP3、caspase-1和IL-1β的表达。结论Acacetin能减轻OGD/R后小胶质细胞的损伤从而对脑缺血再灌注损伤发挥保护作用,其作用机制可能与抑制ROS的产生、激活自噬、抑制NLRP3炎症小体有关。

关键词：刺槐素氧糖剥夺再灌注小胶质细胞 NLRP3炎症小体自噬

刺槐素对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用与机制研究

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现代生物医学进展 2022年第24期22卷 4639-4643页

作者：王洋洋杨英来信小兵陈嘉媛韩媛媛李丽丹朱丽丽陈浣洁邹燕雷琎李婷婷耿广耀王新春新疆第二医学院新疆克拉玛依834000 石河子大学医学院第一附属医院新疆石河子832008

目的:探讨刺槐素对大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的作用以及可能的作用机制。方法:对24只Sprague-Dawley(SD)大鼠进行随机分组,分为:假手术组、模型组、刺槐素给药组、刺槐素+AG490给药组,每组6只,通过结扎冠状动脉左前降支,缺血30min,... 详细信息

目的:探讨刺槐素对大鼠心肌缺血再灌注损伤(MIRI)的作用以及可能的作用机制。方法:对24只Sprague-Dawley(SD)大鼠进行随机分组,分为:假手术组、模型组、刺槐素给药组、刺槐素+AG490给药组,每组6只,通过结扎冠状动脉左前降支,缺血30min,再灌注120 min复制心肌缺血再灌注损伤模型。利用氯化三苯基四氮唑测定心肌梗死面积,紫外分光光度计和酶联免疫法检测血清中肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脱氢酶(LDH)的活性,蛋白印迹法分别检测心肌组织中Bcl-2、Bax、Stat3和p-Stat3蛋白相对表达水平。结果:与假手术组比较,模型组大鼠血清中CK-MB、LDH活性明显升高(P刺槐素给药组中CK-MB、LDH的活性,以及心肌梗死面积百分比显著降低(P刺槐素+AG490药物组中刺槐素对于受损心肌的保护作用被AG490消除。结论:刺槐素可减轻MIRI大鼠心肌损伤,发挥心肌保护作用,其机制可能与活化Jak2/Stat3信号通路进而抑制心肌细胞凋亡有关。

关键词：刺槐素心肌缺血再灌注损伤 Jak2/Stat3信号通路凋亡