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类叶牡丹3种皂苷元对L929细胞炎症模型中HDAC表达的影响

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中医药学报 2024年第6期52卷 38-43页

作者：吕邵娃任雨涵祝明涛赵诗雨王秋红匡海学黑龙江中医药大学教育部北药基础与应用研究重点实验室黑龙江省中药及天然药物药效物质基础研究重点实验室黑龙江哈尔滨150040 广东药科大学中药学院广东广州510006

目的:研究类叶牡丹3种皂苷元抑制HDAC3/8进而抗类风湿性关节炎的作用。方法:建立TNF-α诱导的小鼠成纤维L929细胞炎症模型,通过CCK-8方法检测3种皂苷元的最佳给药浓度和TNF-α的最佳造模浓度,以IL-6浓度为指标,运用ELISA法验证炎症模型... 详细信息

目的:研究类叶牡丹3种皂苷元抑制HDAC3/8进而抗类风湿性关节炎的作用。方法:建立TNF-α诱导的小鼠成纤维L929细胞炎症模型,通过CCK-8方法检测3种皂苷元的最佳给药浓度和TNF-α的最佳造模浓度,以IL-6浓度为指标,运用ELISA法验证炎症模型是否建立成功以及各成分的抗炎能力。采用蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测L929细胞中HDAC3、HDAC8蛋白表达的变化。结果:通过CCK-8法得到TNF-α的最佳浓度为10 ng/mL,常春藤皂苷元选用浓度为500μmol/L和250μmol/L,齐墩果酸选用浓度为50μmol/L和25μmol/L,刺囊酸选用浓度为25μmol/L和12.5μmol/L。TNF-α诱导后L929细胞模型组中的IL-6含量明显升高(P<0.01),不同浓度给药组对IL-6的含量呈现出不同的抑制效果(P<0.05,P<0.01)。3种皂苷元成分会明显降低TNF-α诱导的L929细胞炎症模型的HDAC3、HDAC8蛋白表达水平(P<0.05,P<0.01)。结论:在TNF-α诱导的L929细胞炎症模型中,类叶牡丹3种皂苷元呈现出良好的抗炎效果,其作用机制可能与降低HDAC过表达有关。

关键词：常春藤皂苷元刺囊酸齐墩果酸抗炎类叶牡丹组蛋白去乙酰化酶

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刺囊酸衍生物的合成及其对脂肪酶的抑制作用

中国实验方剂学杂志 2019年第20期25卷 125-130页

作者：王雪南敏伦白雪赫玉芳赵昱玮李川晶何忠梅吉林农业大学长春130118 吉林省中医药科学院长春130012 长春中医药大学长春130118 吉林省吉测检测技术有限公司长春130118

目的:刺囊酸属于齐墩果烷型五环三萜类化合物,由于刺囊酸的首要结构特点为环系稳定,活性位点较少,因此该文主要对刺囊酸的结构进行修饰,合成一系列刺囊酸衍生物,以此来提高其生物利用度,并研究其抑制脂肪酶活性。方法:以天然脂肪酶抑制... 详细信息

目的:刺囊酸属于齐墩果烷型五环三萜类化合物,由于刺囊酸的首要结构特点为环系稳定,活性位点较少,因此该文主要对刺囊酸的结构进行修饰,合成一系列刺囊酸衍生物,以此来提高其生物利用度,并研究其抑制脂肪酶活性。方法:以天然脂肪酶抑制剂刺囊酸为原料,设计、合成新型刺囊酸衍生物,然后采用2,4-二硝基苯酚丁酸酯(2,4-dinitrophenyl butanoate,PNPB)法对其抑制脂肪酶作用进行研究。结果:合成了9个化合物,利用红外光谱,紫外,质谱,核磁共振谱等技术来表征其结构,经鉴定均为新化合物。进一步进行抑制脂肪酶活性实验,结果表明,所合成化合物1~9均对脂肪酶具有抑制作用,半抑制浓度(IC50)分别为7. 03,2. 05,2. 14,3. 65,3. 24,0. 28,0. 34,0. 46,0. 39 g·L-1,其对脂肪酶的抑制率均明显高于先导化合物刺囊酸(IC50=7. 17 g·L-1),且化合物6~9的抑制活性较强于阳性药奥利司他(Orlistat)(IC50=0. 53 g·L-1),各化合物对脂肪酶抑制活性依次为化合物6> 7> 9> 8>奥利司他> 2> 3> 5> 4> 1>刺囊酸。结论:以刺囊酸为先导化合物进行设计、合成衍生物,从而提高抑制脂肪酶活性的研究思路是可行的。

关键词：刺囊酸衍生物脂肪酶活性

刺囊酸在不同种属肝微粒体中代谢消除和酶动力学的比较研究

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广州化工 2022年第18期50卷 79-82页

作者：陈瑞朱高峰姜云芳贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心贵州贵阳550004 贵州医科大学基础医学院贵州贵阳550004 贵州医科大学医药卫生管理学院贵州贵阳550004

建立测定肝微粒体孵育体系中刺囊酸的方法,并比较其在不同种属肝微粒体(大鼠、比格犬、人)中的代谢消除速率。使用NADPH将不同种属肝微粒体在孵育体系中进行激活。孵育60 min后,刺囊酸在大鼠、比格犬、人肝微粒体中的平均剩余浓度百分... 详细信息

建立测定肝微粒体孵育体系中刺囊酸的方法,并比较其在不同种属肝微粒体(大鼠、比格犬、人)中的代谢消除速率。使用NADPH将不同种属肝微粒体在孵育体系中进行激活。孵育60 min后,刺囊酸在大鼠、比格犬、人肝微粒体中的平均剩余浓度百分比的比率为44.65%、99.25%、99.73%。大鼠肝微粒体中的刺囊酸的代谢稳定性比在人和比格犬肝微粒体中的代谢稳定性差。本研究建立的HPLC测定方法简便,快速,灵敏度高,可应用于体外生物代谢稳定性的相关研究。

关键词：刺囊酸肝微粒体不同种属酶动力学

刺囊酸预处理对大鼠心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用

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中国药学杂志 2013年第3期48卷 177-180页

作者：韦炳华陈杰许静官碧琼罗子玲中山大学附属第一医院药学部广州510080 南方医科大学第三附属医院药剂科广州510630

目的研究刺囊酸预处理对心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用及其机制。方法用终浓度分别为0.5,5和50μmol.L-1的刺囊酸预处理原代培养SD大鼠乳鼠心肌细胞1 h,予以缺氧3 h后,再复氧2 h后,检测细胞存活率、乳酸脱氢酶、超氧化物歧化酶和谷... 详细信息

目的研究刺囊酸预处理对心肌细胞缺氧/复氧损伤的保护作用及其机制。方法用终浓度分别为0.5,5和50μmol.L-1的刺囊酸预处理原代培养SD大鼠乳鼠心肌细胞1 h,予以缺氧3 h后,再复氧2 h后,检测细胞存活率、乳酸脱氢酶、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性、丙二醛含量及热休克蛋白70表达等指标,观察其对缺氧/复氧损伤的延迟保护作用,并探讨一氧化氮合成酶抑制剂0.1 mmol.L-1的N-硝基-L-精氨酸甲酯、促分裂原活化蛋白激酶抑制剂50μmol.L-1的PD98059和1μmol.L-1K+-ATP通道阻断剂格列苯脲对其保护作用的影响。结果与缺氧/复氧组比较,不同剂量的刺囊酸预处理组能显著提高细胞存活率,降低乳酸脱氢酶活性,呈剂量依赖性,且显著能增加超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶活性,降低丙二醛含量,增加热休克蛋白70表达,能对抗缺氧/复氧损伤;而N-硝基-L-精氨酸甲酯和PD98059能部分取消刺囊酸预处理的上述保护作用。结论刺囊酸预处理对心肌细胞缺氧/复氧损伤有显著抗氧化作用,且其保护作用机制可能与一氧化氮生成、促分裂原活化蛋白激酶活化及增加热休克蛋白70表达有关。

关键词：刺囊酸缺氧/复氧损伤心肌细胞缺血预处理热休克蛋白70

刺囊酸对于氧化型低密度脂蛋白诱导的血管内皮祖细胞损伤的保护作用及机制

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天然产物研究与开发 2015年第5期27卷 785-792,798页

作者：赖朋刘怡欣西华大学生物工程学院成都610039 四川大学华西医院老年病科成都610041

血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是一种具有分化为内皮细胞能力的前体细胞,对于维持血管内皮完整性和血管生成具有极其重要的作用。高血脂状态下的氧化型低密度脂蛋白(ox LDL)增加严重影响EPCs的作用与功能,这也是... 详细信息

血管内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)是一种具有分化为内皮细胞能力的前体细胞,对于维持血管内皮完整性和血管生成具有极其重要的作用。高血脂状态下的氧化型低密度脂蛋白(ox LDL)增加严重影响EPCs的作用与功能,这也是高血脂诱发动脉粥样硬化(AS)的机制之一。在此之前的体内研究表明,从皂荚中提取的刺囊酸(echinocystic acid,EA)有较好的抗粥样硬化作用,但具体机制尚未得到阐述。鉴于EPCs在AS发病过程中的重要性,本论文研究了EA对于EPCs的保护作用。本研究采用ox LDL造成体外培养分化的EPCs数量和功能损伤,给药组经不同剂量的EA处理,通过TUNEL、Transwell小室等手段观察凋亡、粘附、迁移、一氧化氮(NO)释放等数量与功能指标。通过设置药理抑制组和Western blot考察了EA对于PI3K/Akt/e NOS通路的作用。结果显示ox LDL明显增加EPCs的凋亡,TUNEL阳性率为35.2%,为正常组的5.5倍;ox LDL还抑制了EPCs的粘附(200倍视野下从正常的24个减少到14个),使细胞迁移率从11%降至6.6%、NO的合成从18.37μM降到7.97μM;ox LDL抑制e NOS的表达和Akt及e NOS的磷酸化,抑制率均在50%以上。高剂量的EA显著改善了上述结果,TUNEL阳性率为14.7%、EPCs的粘附恢复为20个、细胞迁移率为10.2%、NO的合成为19.28μM,EA虽然对e NOS的表达没有影响,但却显著激活了e NOS(p-e NOS/e NOS为1.33,模型组为0.82),并将ox LDL抑制的Akt磷酸化恢复至正常的76%。另外,PI3K抑制剂能部分抵消EA的作用。结果表明刺囊酸对于ox LDL诱导的EPCs的损伤具有保护作用,机制为直接增加Akt和e NOS的磷酸化。

关键词：血管内皮祖细胞刺囊酸氧化型低密度脂蛋白 Akt/eNOS通路

刺囊酸对缺氧复氧诱导心肌细胞凋亡相关基因表达的影响

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中国动脉硬化杂志 2013年第2期21卷 135-138页

作者：陈杰沈映冰许静官碧琼罗子玲中山大学附属第一医院药学部广东省广州市510008 中山大学附属第六医院药剂科广东省广州市510655 南方医科大学第三附属医院药剂科广东省广州市510630

目的研究刺囊酸预处理对原代培养的SD乳鼠心肌细胞缺氧复氧损伤诱导的心肌细胞凋亡相关基因Bcl-2、Bax及聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP 89 kDa)表达的影响。方法实验随机分为6组:对照组,缺氧复氧损伤组,缺氧预处理组及低、中、高剂量刺... 详细信息

目的研究刺囊酸预处理对原代培养的SD乳鼠心肌细胞缺氧复氧损伤诱导的心肌细胞凋亡相关基因Bcl-2、Bax及聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP 89 kDa)表达的影响。方法实验随机分为6组:对照组,缺氧复氧损伤组,缺氧预处理组及低、中、高剂量刺囊酸组(0.5μmol/L、5μmol/L和50μmol/L),分别予以缺氧3 h后再复氧2 h,检测细胞存活率、乳酸脱氢酶(LDH)活性,Western Blot杂交法检测心肌细胞Bcl-2、Bax及PARP(89 kDa)蛋白表达变化。结果与对照组比较,缺氧复氧损伤组心肌细胞Bcl-2蛋白表达显著低于对照组(P刺囊酸预处理能显著提高细胞存活率,降低LDH活性,呈剂量依赖性;中剂量刺囊酸显著增加Bcl-2蛋白表达(P刺囊酸预处理可通过上调Bcl-2蛋白表达,抑制PARP(89 kDa)及Bax蛋白表达,抑制细胞凋亡,对抗心肌细胞缺氧复氧损伤。

关键词：刺囊酸缺氧复氧损伤心肌细胞凋亡相关基因

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刺囊酸的研究进展

中国药房 2018年第18期29卷 2565-2570页

作者：王雪南敏伦孙丹白雪赵昱玮赫玉芳何忠梅吉林农业大学中药材学院长春130118 吉林省中医药科学院长春130012 空军航空大学门诊部长春130022

目的:为新型刺囊酸(EA)相关衍生物的制备及其药理活性的深入研究提供科学依据。方法:以"刺囊酸""资源""衍生物""药理活性""Echinocystic acid""Ramification""Resource""Pharmacological activity"等为关键词,组合检索Elsevier Science Direct、中国知网、万方等数据库中收录的相关文献(检索时限均为各数据库建库起至2017年10月31日),就EA的资源分布、衍生物的合成及药理活性等方面研究进展进行归纳和总结。结果与结论:共检索到224篇相关文献,其中有效文献32篇。EA广泛分布于多种植物中;中外学者分别采用28-位的酰胺反应,A、C环的重组和开环反应,3—OH、16—OH的成酯反应及生物转化等方法对EA的结构进行修饰,得到一系列化合物,以此来提高其生物利用度。药理活性研究表明,EA具有抗丙型肝炎病毒和抗肿瘤活性、保护心肌细胞和血管内皮祖细胞等作用,但目前为止对于EA更系统的作用机制研究仍较为匮乏。

关键词：刺囊酸资源分布衍生物药理活性

刺囊酸对乳腺癌细胞MCF-7增殖和凋亡的影响

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中国老年学杂志 2018年第16期38卷 4041-4043页

作者：马大昌陈诚武君王红磊吴多明兰州大学第一医院乳腺病科甘肃兰州730000

目的探讨刺囊酸对乳腺癌细胞MCF-7增殖和凋亡的影响。方法采用不同浓度刺囊酸处理乳腺癌细胞MCF-7,MTS检测细胞生长情况,EdU检测细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western印迹检测凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的表达。结果刺囊酸抑制MC... 详细信息

目的探讨刺囊酸对乳腺癌细胞MCF-7增殖和凋亡的影响。方法采用不同浓度刺囊酸处理乳腺癌细胞MCF-7,MTS检测细胞生长情况,EdU检测细胞增殖能力,流式细胞术检测细胞凋亡率,Western印迹检测凋亡相关蛋白Bax和Bcl-2的表达。结果刺囊酸抑制MCF-7细胞的生长,呈剂量和时间依赖性。MCF-7细胞经不同浓度刺囊酸干预后,增殖能力明显下降(P刺囊酸处理MCF-7细胞,可剂量依赖性地上调促凋亡基因Bax的表达和下调抗凋亡基因Bcl-2的表达(P刺囊酸可抑制乳腺癌细胞MCF-7的生长,降低细胞增殖能力,促进细胞凋亡,其机制可能涉及影响凋亡相关基因Bax和Bcl-2的表达。

关键词：刺囊酸乳腺癌 MCF-7

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刺囊酸衍生物的制备及抑制胰脂肪酶活性研究

刺囊酸衍生物的制备及抑制胰脂肪酶活性研究

作者：王雪吉林农业大学

学位级别：硕士

肥胖是一个全球性的健康问题,主要与人们生活方式的紊乱与缺乏身体运动有关。肥胖与大量慢性疾病和残疾有关,如高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病和癌症等。胰脂肪酶是抗肥胖药物的一个重要靶点,它是脂肪消化过程中将脂肪水解成甘... 详细信息

肥胖是一个全球性的健康问题,主要与人们生活方式的紊乱与缺乏身体运动有关。肥胖与大量慢性疾病和残疾有关,如高血压、血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病和癌症等。胰脂肪酶是抗肥胖药物的一个重要靶点,它是脂肪消化过程中将脂肪水解成甘油和游离脂肪酸的关键酶,抑制胰脂肪酶是抗肥胖药物发现的重要方法之一。皂角是豆科皂荚属植物皂荚(Gleditsia sinensis Lam.)的干燥成熟果实,主要含有皂苷、黄酮、酚酸、多糖等成分,具有显著的抗炎、抗菌、抗肿瘤等药理作用。刺囊酸是皂角中皂苷类的代表性成分之一,具有降血脂、降血压、调节血糖等活性。但由于其化学结构中存在环系稳定、活性位点少、溶解性差等特点,导致其体内生物利用度低。本论文以刺囊酸为先导化合物,通过对其结构中的C-3位和C-16位进行乙酰化反应,再在其C-28位引入一系列氨基酸甲酯得到系列化合物,以期提高刺囊酸的体内生物利用度,从而提高其药理活性。本论文首先从皂角中提取纯化刺囊酸,然后以刺囊酸为先导化合物,以胰脂肪酶为作用靶点进行衍生物合成,对各衍生物的油水分配系数进行了测定、深入探讨了各衍生物抑制胰脂肪酶活性的构效关系,并使用Auto Dock 4.2软件对刺囊酸及其衍生物进行了虚拟分子对接,为开发治疗肥胖症新药提供了科学依据和研究思路。取皂角原料,以乙醇浓度在75%、醇用量为药材的5倍、提取时间为3 h为提取条件对皂角中的皂角总皂苷进行提取;所得到的皂角总皂苷再经过2 mol·L盐酸的45%乙醇液12倍量水解3 h,水解得到皂角总皂苷元;然后通过ODS柱进行分离得到刺囊酸,所得刺囊酸纯度可以达到98%以上。以刺囊酸为先导化合物进行一系列的衍生物的合成,最终合成21个未见报道的全新化合物。采用HPLC法对刺囊酸及其衍生物进行油水分配系数测定,结果表明,pH(1.2.4)对待测化合物的溶解度和油水分配系数没有显著的影响。其中化合物21的油水分配系数均高于刺囊酸,而化合物121的油水分配系数均低于刺囊酸。其中化合物13、14、20、21的油水分配系数相较于刺囊酸显著降低,因此其溶解性强,更有利于进行活性筛选实验。建立了以PNPB作为底物的胰脂肪酶活性筛选方法,对刺囊酸及其衍生物进行抑制胰脂肪酶活性研究筛选出具有较强活性的胰脂肪酶抑制剂。实验结果发现对刺囊酸中的羟基进行保护后再于羧基引入氨基酸甲酯之后合成的衍生物均具有良好的抑制胰脂肪酶活性,其中化合物13、14、20、21的IC值分别为1.01、1.40、1.27、1.15μg·mL,明显高于阳性药奥利司他(Orlistat)(IC=14.71μg·mL)以及先导化合物刺囊酸(IC=4.11μg·mL)。应用Auto Dock 4.2软件对刺囊酸及其衍生物进行虚拟的分子对接。对接结果表明各衍生物均能与胰脂肪酶进行相互作用,28位取代在一定程度上增强了衍生物与胰脂肪酶结合形成的复合物的结合程度的稳定性。综上所述,本实验以刺囊酸为先导化合物制备了21个新化合物,并对其刺囊酸衍生物进行了系统的胰脂肪酶抑制活性研究,并采用Auto Dock 4.2软件进行了构效关系研究,本论文可为开发抗肥胖新药提供科学依据和研究思路。

关键词：刺囊酸衍生物胰脂肪酶活性