检索结果-南通市图书馆

作者：刘得利吉林大学

学位级别：硕士

利马前列素是前列腺素E1的衍生物,和前列腺素E1一样都具有抗血小板凝集的作用,可用于治疗由于血小板凝集异常引发的疾病,例如血栓闭塞性脉管炎,以及老年人常见的腰椎管狭窄。与前列腺素E1相比,经过结构修饰后得到的利马前列腺素,其抗血... 详细信息

利马前列素是前列腺素E1的衍生物,和前列腺素E1一样都具有抗血小板凝集的作用,可用于治疗由于血小板凝集异常引发的疾病,例如血栓闭塞性脉管炎,以及老年人常见的腰椎管狭窄。与前列腺素E1相比,经过结构修饰后得到的利马前列腺素,其抗血小板凝集的能力是前列腺素E1的十几倍,而且利马前列素因其独特的结构,可通过口服进入人体发挥药理作用,具有更强的临床适用性。目前利马前列素的来源都是通过有机合成,但其工业化生产过程中,仍然存在底物转化效率低,转化速度慢,原料需要繁杂的手性拆分等问题,这些缺点都成为目前利马前列素类药物售价居高不下的重要原因。为此,本论文在对比了目前三种主要的利马前列素合成路线后,选择在CN104284886的合成路线的基础上,针对实际合成中遇到的问题,对反应条件进行细致的优化和改进,显著的提高了利马前列素的合成效率,降低了合成成本,使该路线成为一种潜在的可工业化制备利马前列素的方案。本文总结了已有三种主要的利马前列素的合成路线,在三种路线中均涉及到了两种非常关键的合成利马前列素的中间体,科立内酯二醇和利马前列素w侧链连接部分,即（4s）-4-甲基-2-氧代辛基膦酸二甲酯,其中科立内酯二醇不仅是合成利马前列素所需的重要中间体,同样也是合成其他前列素所需的关键中间体,例如拉坦前列素,比马前列素。在对比了现有制备科立内酯二醇的主要合成路线之后,我们选择了2019年由Yujiro Hayashi等人开发的合成路线,该路线从商用的原材料出发仅需三步即可合成科立内酯二醇,而且无需后续繁杂的手性拆分过程,然而我们在放大合成过程中却遇到了严重的问题,首先酯交换反应副反应明显,产物必须要经过柱层析纯化后才可不受影响进行接下来的转化,而且反应放大以后,最后一步弗莱明氧化反应产率急剧降低,我们通过优化反应条件,最终仅通过一步柱层析过程,就以比较高的产率实现了科立内酯二醇克级规模的制备,使该合成路线成为一种可行的工业化制备科立内酯二醇的方案。对于利马前列素w侧链连接部分,我们以香茅醇为原料,在原有合成路线的基础上,对合成路线做了部分的改进,首先我们放弃了原有路线中通过Wittig烯化反应延长主链的方式,选择将醛基还原成羟基,与TSCl发生磺酰化反应后,再与甲基溴化镁经过一步Kumada偶联反应来实现主链部分的延长,在保证产率没有降低的同时,也避免了由于Wittig反应中三苯基氧膦的产生,必须要通过柱层析纯化的过程,与此同时,我们也改进了路线中羟基氧化为羧基的方法,采用分段氧化的方式,先将羟基氧化为醛基,再通过一步Pinnick氧化反应得到羧基,明显的提高了产率,避免了原方案中由于氧化条件过于剧烈导致的产率低下的问题,除此之外我们还对其他反应条件进行了细致的优化,明显降低了该合成路线的柱层析次数,最终使得整个侧链的合成过程仅需两步柱层析,一步蒸馏纯化即可以较高的产率得到利马前列素的w侧链部分,最大限度的实现了w侧链部分的连续合成。在利马前列素的正式合成过程中,我们在CN104284886合成路线的基础上,针对实际合成遇到各种问题,对反应条件进行优化,并且对部分反应做出调整,解决了合成过程中遇到的羟基TBS保护区域选择性差,产率低,以及利马前列素α侧链构建过程中,反应速率慢,底物难以完全转化等一些严重制约利马前列素工业化制备的问题,显著提高了该路线的合成效率,降低了利马前列素的制备成本。

关键词：利马前列素科立内酯二醇优化改进有机合成

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利马前列素应用研究进展

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中国生化药物杂志 2016年第3期36卷 16-18,22页

作者：郭义明郭鑫刘玉梅于佳卉吉林大学中日联谊医院药学部吉林长春130033 中国药科大学中药学院江苏南京210009

利马前列素是一种人工合成的前列腺素E1衍生物,有强大的血管舒张和抗血小板聚集作用,能够通过扩张外周血管而改善神经血流。利马前列素临床上主要用于改善与血栓闭塞性脉管炎相关的各种缺血性症状,以及后天获得性腰椎管狭窄相关的行走能... 详细信息

利马前列素是一种人工合成的前列腺素E1衍生物,有强大的血管舒张和抗血小板聚集作用,能够通过扩张外周血管而改善神经血流。利马前列素临床上主要用于改善与血栓闭塞性脉管炎相关的各种缺血性症状,以及后天获得性腰椎管狭窄相关的行走能力,也用于雷诺综合征及勃起功能障碍等疾病的治疗。本文介绍利马前列素在药理学、药代动力学、动物实验与临床应用等方面的研究现状。

关键词：利马前列素药理学药代动力学临床应用进展

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HPLC测定利马前列素阿法环糊精片中利马前列素含量

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中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 2021年第11期 223-226页

作者：文随方王玉娟王珉朱峰傅超婷海南通用三洋药业有限公司海南海口570312

建立高效液相色谱法测定利马前列素阿法环糊精片中利马前列素的含量。采用YMC ODS-C18柱(250×4.6mm,5μm),流动相为0.02M磷酸二氢钾溶液-乙腈-异丙醇(9:5:2),流速为1.0ml/min,检测波长为215nm,柱温为25℃,进样量为75μl。利马前列素在... 详细信息

建立高效液相色谱法测定利马前列素阿法环糊精片中利马前列素的含量。采用YMC ODS-C18柱(250×4.6mm,5μm),流动相为0.02M磷酸二氢钾溶液-乙腈-异丙醇(9:5:2),流速为1.0ml/min,检测波长为215nm,柱温为25℃,进样量为75μl。利马前列素在0.8μg/ml~1.8μg/ml范围内与其峰面积成良好的线性关系(r= 0.9999,n=6),平均回收率为99.16%,RSD为1.15。该方法简便,准确,重复性好,可用于利马前列素阿法环糊精片中利马前列素的质量控制。

关键词：高效液相色谱法利马前列素阿法环糊精片利马前列素

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基于美国FDA公共数据开放项目平台的利马前列素不良事件风险信号挖掘

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药物不良反应杂志 2024年第7期26卷 417-422页

作者：李冰梁力陈燕郭宇航刘霞傅强郭晋敏中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院临床药学科济南250031 海军军医大学药学院临床药学教研室上海200433 中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院卫勤部济南250031

目的挖掘利马前列素不良事件(AE)的风险信号,为临床安全使用该药提供参考。方法检索美国FDA公共数据开放项目(OpenFDA)平台,收集2004年1月1日至2023年10月1日收到的利马前列素AE报告,根据《国际医学用语词典》25.1版系统器官分类(SOC)... 详细信息

目的挖掘利马前列素不良事件(AE)的风险信号,为临床安全使用该药提供参考。方法检索美国FDA公共数据开放项目(OpenFDA)平台,收集2004年1月1日至2023年10月1日收到的利马前列素AE报告,根据《国际医学用语词典》25.1版系统器官分类(SOC)和首选术语(PT)对AE进行分类和标准化编码,采用报告比值比(ROR)法挖掘利马前列素的风险信号,将AE报告数≥3、ROR≥2且其95%置信区间(CI)下限>1的PT定义为风险信号,对风险信号进行描述性分析。结果收集到以利马前列素为首要怀疑药物的AE报告1618例,挖掘出69个风险信号,涉及17个SOC。10个风险信号为说明书已记载的不良反应,包括肝功能异常、红细胞计数下降、药疹、血压降低、肝脏疾病、血小板计数降低、贫血、血红蛋白降低、发热和食欲减退。59个风险信号为说明书未记载AE,信号强度居前10位者为硬肿症、肿瘤出血、脑利尿钠肽升高、抗利尿激素分泌失调、显微镜下结肠炎、大肠穿孔、急性心力衰竭、抑郁症状、慢性心力衰竭、肺泡出血;报告数>10的信号为抗利尿激素分泌失调、间质性肺疾病、肾损伤、心力衰竭、感染性肺炎、跌倒等。结论除说明书记载的不良反应外,利马前列素还可能引起肿瘤出血、脑利尿钠肽升高和抗利尿激素分泌失调等说明书未记载且预后不良的严重不良事件。

关键词：椎管狭窄前列腺素E类不良事件风险信号数据挖掘利马前列素

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