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药物化学视角的双功能分子

药学学报 2024年

作者：郭宗儒中国医学科学院北京协和医学院药物研究所

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-targ... 详细信息

小分子药物包含有多维属性，新药创制须满足安全性、有效性、稳定性、可控性和患者顺应性等要求。这些属性可概括为药理活性和成药性，都隐含在药物的化学结构之中。药理活性和不良反应是药物分子与向靶 (on-target) 或脱靶 (off-target) 蛋白分子间相互作用，产生的活性 (毒性) 强度和选择性是由药物的微观结构所决定。药代动力学和物理化学性质是由药物的宏观性质所决定，微观结构与宏观性质交织融合在分子结构之中。构建双功能分子是实现“微观结构与宏观性质统一”的一个途径，是从结构上理顺药效-药代、药效-不良反应 (选择性) 关系的策略和方法。本文以成功上市或处于临床研究的药物为例，对抗体偶联药物、蛋白靶向降解嵌合体、分子胶、多肽修饰等行之有效的技术方法从药物化学视角诠释双功能分子的结构特征。此外，笔者将共价键结合药物和过渡态类似物以及前药也归纳到双功能分子范畴，强调在分子设计和结构优化中功能基团双功能性的区分和重要意义。

关键词：双功能分子抗体偶联药物蛋白靶向降解嵌合体分子胶共价键药物过渡态类似物前药

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药物中的分子胶

药学学报 2021年第10期56卷 2682-2688页

作者：郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

大多数药物的作用靶标是蛋白质,研究干预蛋白-蛋白相互作用的药物向来是具有挑战性的课题,分子胶和分子胶降解剂的发现开辟了新的途径。分子胶在结构上具有双功能的配体特征,介导两个蛋白的识别与结合,既可成为发现非可药性靶标的切入点... 详细信息

大多数药物的作用靶标是蛋白质,研究干预蛋白-蛋白相互作用的药物向来是具有挑战性的课题,分子胶和分子胶降解剂的发现开辟了新的途径。分子胶在结构上具有双功能的配体特征,介导两个蛋白的识别与结合,既可成为发现非可药性靶标的切入点,是化学生物学的有用工具,也可经药物化学的优化发展成为药物。本文以现有的分子胶药物或活性化合物为例简要叙述分子胶的特征。

关键词：分子胶降解剂环孢菌素A 来那度胺吲地苏兰聚酮

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靶向蛋白降解药物市场分析及建议

中国生物工程杂志 2023年第2期43卷 190-200页

作者：刘少金窦树珍王俊姝吴海明邹慧江西省科学院科技战略研究所南昌330096 瀚芯医疗科技(深圳)有限公司深圳518109

靶向蛋白降解技术兼具高活性、高选择性和靶向“不可成药”靶点等诸多优势,打破了传统治疗手段的局限性,被认为是生物医药领域的革命性技术,已发展成为目前最前沿、最有效的疾病治疗策略之一。过去20年,基于靶向蛋白降解系统的各类降解... 详细信息

靶向蛋白降解技术兼具高活性、高选择性和靶向“不可成药”靶点等诸多优势,打破了传统治疗手段的局限性,被认为是生物医药领域的革命性技术,已发展成为目前最前沿、最有效的疾病治疗策略之一。过去20年,基于靶向蛋白降解系统的各类降解技术层出不穷,其中以分子胶、蛋白水解靶向嵌合体为代表的小分子靶向蛋白降解药物取得了突飞猛进的发展,大量临床试验评价充分证实了靶向降解蛋白质的广泛性和有效性,为一些“无药可治”的疾病带来全新的潜在治疗手段,具有极大的开发利用价值和市场潜力。为进一步推动我国靶向蛋白降解药物行业创新发展,通过定量和定性结合的分析方法,深入剖析国内外靶向蛋白降解药物行业技术和产品研发现状及市场趋势,并从未来突破方向和体制机制创新等角度提出针对性建议。

关键词：靶向蛋白降解分子胶蛋白水解靶向嵌合体

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生长素结构与其活性关系的揭示

植物生理学通讯 2009年第11期45卷 1119-1124页

作者：杨艳会张清哲陈军营陈新建河南农业大学农学院郑州450002

生长素结构与活性之间关系是长期以来悬而未决的一个难题。最近的研究证明,生长素分子像"胶水"一样将受体TIR1与效应蛋白Aux/IAA"粘合"后,形成SCFTIR1-生长素-Aux/IAA复合物,进而激活泛素连接酶3(SCFTIR1),起着促使Aux/IAA泛素化后的降... 详细信息

生长素结构与活性之间关系是长期以来悬而未决的一个难题。最近的研究证明,生长素分子像"胶水"一样将受体TIR1与效应蛋白Aux/IAA"粘合"后,形成SCFTIR1-生长素-Aux/IAA复合物,进而激活泛素连接酶3(SCFTIR1),起着促使Aux/IAA泛素化后的降解,转录因子ARFs得到活化后,启动一系列生长素响应基因的转录,于是植物表现出相应的生长发育状态。

关键词：生长素结构受体作用机理分子胶

异甘草素通过诱导降解溴结构域蛋白BRD4干预急性髓系白血病的机制研究

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异甘草素通过诱导降解溴结构域蛋白BRD4干预急性髓系白血病的机制...

作者：顾娜南京中医药大学

学位级别：硕士

背景和目的:急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种以髓系祖细胞克隆扩张和分化阻滞为特征的骨髓恶性疾病。AML的标准疗法主要是传统化疗和异体干细胞移植。靶向治疗具有治疗精准、毒性较小、依从性好等优势。AML领域靶向... 详细信息

背景和目的:急性髓系白血病(Acute myeloid leukemia,AML)是一种以髓系祖细胞克隆扩张和分化阻滞为特征的骨髓恶性疾病。AML的标准疗法主要是传统化疗和异体干细胞移植。靶向治疗具有治疗精准、毒性较小、依从性好等优势。AML领域靶向发展较慢,治疗药物较少。溴结构域蛋白BRD4已被证明对AML的发展至关重要。一些靶向BRD4的药物已经进入了临床试验阶段,BRD4靶标的成药性得到初步验证,在血液系统癌症具有良好治疗前景。文献调研显示,天然产物异甘草素(Isoliquiritigenin,ISL)能够与BRD4结合,是BRD4潜在的抑制剂。本研究试图从体内外验证BRD4是异甘草素抗AML的新靶点,同时对异甘草素调控BRD4的机制进行探索,以期为中医药抗肿瘤提供新思路。研究方法:本研究分别在细胞水平和动物水平进行药效研究。细胞水平上,采用MTS法检测异甘草素对AML细胞株细胞活力的影响;采用吉姆萨染色法观察细胞核形态的变化;采用流式细胞术检测细胞周期、细胞凋亡及细胞分化标志物的变化。动物水平上,构建AML裸鼠皮下移植瘤模型,检测异甘草素对皮下移植瘤增长的影响,采用Western Blot和免疫组化检测肿瘤组织中BRD4相关蛋白的变化。在机制研究方面,分别采用泛素-蛋白酶体途径抑制剂和溶酶体自噬途径抑制剂,研究异甘草素诱导BRD4蛋白的降解途径;进一步通过免疫共沉淀检测BRD4与泛素之间的相互作用。构建外源BRD4过表达体系,采用流式细胞术检测异甘草素诱导细胞凋亡的变化。研究结果:异甘草素处理AML细胞株后,细胞活力受到抑制,细胞凋亡率增加;细胞核质比减小,细胞干性相关标志物表达减少,细胞分化相关标志物表达增加。泛素-蛋白酶体相关抑制剂能够有效逆转异甘草素介导的BRD4蛋白降解;免疫共沉淀结果显示,异甘草素能够介导BRD4蛋白发生泛素化修饰。过表达BRD4后,异甘草素诱导凋亡的细胞显著减少;异甘草素能够有效抑制AML皮下移植瘤的增长,减少肿瘤组织中BRD4蛋白及下游c-Myc蛋白的表达。研究结论:异甘草素能够有效抑制AML细胞株细胞增殖,诱导细胞凋亡及细胞分化。同时,异甘草素能够有效抑制AML皮下移植瘤增长。过表达BRD4能够削减异甘草素诱导凋亡的作用,说明异甘草素可能是通过靶向BRD4而诱导细胞凋亡。同时,异甘草素通过泛素-蛋白酶体途径介导BRD4发生降解。综上,提示异甘草素可能具有“分子胶”作用。本研究的特色和创新之处:1、证明BRD4是异甘草素干预AML的新靶点。2、首次发现异甘草素能介导BRD4蛋白泛素化,并通过泛素-蛋白酶体途径降解,提出异甘草素是BRD4蛋白的一种降解剂。3、为中医药抗肿瘤提出了“分子胶”的新思路。

关键词：急性髓系白血病异甘草素 BRD4 泛素-蛋白酶体途径分子胶

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新型两亲性嵌段共聚物的合成及应用

新型两亲性嵌段共聚物的合成及应用

作者：杨双华东理工大学

学位级别：硕士

本文以碳十二链、二聚、四聚和大分子聚乳酸为疏水单元,聚乙二醇(PEG)为亲水单元合成了一系列新型两亲性嵌段共聚物,并对其分子结构、分子量进行了表征。主要工作如下：以端羟基聚乙二醇单甲醚750和端羟基聚乙二醇单甲醚5000合成了两亲... 详细信息

本文以碳十二链、二聚、四聚和大分子聚乳酸为疏水单元,聚乙二醇(PEG)为亲水单元合成了一系列新型两亲性嵌段共聚物,并对其分子结构、分子量进行了表征。主要工作如下：以端羟基聚乙二醇单甲醚750和端羟基聚乙二醇单甲醚5000合成了两亲性嵌段共聚物亲水片段E4和E7,然后通过FT-IR、1H NMR和GPC表征了其化学结构、分子量和分子量分布范围。测得E4的数均分子量(Mn)为1650,分子量分布指数为1.03;E7的数均分子量(Mn)为8590,分子量分布指数为1.06。以碳十二链、二聚、四聚和大分子聚乳酸通过常规的化学反应合成了疏水片段P1、P2、P3和P4,然后通过FT-IR、1H NMR、13C、NMR和GPC表征了其化学结构、分子量和分子量分布范围。测得P4的数均分子量(Mn)为3080,分子量分布指数为1.22。在碘存在的条件下,合成了通过分子胶(或分子拉链)连接的两亲性嵌段共聚物M1、M2、M3和M4,然后通过FT-IR、1H NMR和GPC表征了其化学结构和分子量信息。测得M1的数均分子量(Mn)为1660,分子量分布指数为1.20;测得M2的数均分子量(Mn)为2140,分子量分布指数1.13;测得M3的数均分子量(Mn)为2470,分子量分布指数为1.29;测得M4的数均分子量(Mn)为10220,分子量分布指数为1.42。对两亲性嵌段共聚物做了溶解性实验,实验表明两亲性嵌段共聚物易溶于卤代烷烃如氯仿和二氯甲烷等;溶于四氢呋喃、乙酸乙酯和丙酮,不溶于醇类溶剂如甲醇和乙醇等。

关键词：聚乙二醇聚乳酸两亲性嵌段共聚物序列特异性氢键分子胶