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S288T突变导致全局氢键网络改变：一种新颖的耐药机制

S288T突变导致全局氢键网络改变：一种新颖的耐药机制

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作者：罗青成都大学

学位级别：硕士

结核病（Tuberculosis,TB）对整个人类健康造成严重威胁。尤其是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）的耐药性已成为临床医学的巨大挑战,开发具有新型结构和机制的有效抑制剂极为迫切。属于抗性结节分裂（The resistance no... 详细信息

结核病（Tuberculosis,TB）对整个人类健康造成严重威胁。尤其是结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis,Mtb）的耐药性已成为临床医学的巨大挑战,开发具有新型结构和机制的有效抑制剂极为迫切。属于抗性结节分裂（The resistance nodulation division,RND）超家族的分枝杆菌膜蛋白3（Mycobacterial membrane proteins Large 3,Mmp L3）主要负责将霉菌酸转运到细胞膜外形成细胞壁,并在铁的获取方面发挥关键作用,这对结核菌的生存至关重要。近年来,作为一个潜在的抗结核靶点,其抑制剂的研究已经引起了广泛关注。通过实验筛选,一系列的抑制剂如SQ109、AU1235、BM212等相继被报道,其中SQ109已经进入临床阶段。目前文献报道较多的S288T耐药突变十分重要,本文首先应用分子动力学模拟研究了S288T突变导致抑制剂SQ109耐药的耐药机理。疏水核分析和构象聚类分析表明,突变不会导致蛋白体系有大幅度构象变化。氢键的距离和能量分析结果显示,由D251＿Y641,Y252＿D640,S288＿D640,K586＿E642,E642＿R715和D710＿R715这6组氢键构成的氢键网络发生巨大变化。在蛋白单体状态时,氢键网络互联互通。SQ109结合在野生型Mmp L3体系时,氢键网络被分割为4部分,但发生S288T突变后,氢键网络之间大部分连接恢复。此外,D251＿Y641和D710＿R715这两对氨基酸残基对的氢键强弱与Mmp L3功能强弱密切相关,当这两对残基的氢键消失,Mmp L3失效,当氢键再次形成时,酶的功能也随之恢复。表明D251＿Y641和D710＿R715的氢键恢复导致S288T突变Mtb对SQ109耐药。然后通过MM/PBSA,SIE和TI三种结合自由能计算方法计算WT＿SQ109和S288T＿SQ109体系的结合力,结果表明,突变体复合物体系Mmp L3与SQ109的结合力与野生体一致,证明S288T突变后,复合物结合力变化不显著。而实验报道突变体与SQ109的结合力下降,所以我们对S288T突变体单体进行研究,寻找结合力下降的原因。用Hole程序对Mmp L3的通道分析发现,S288T＿apo的周质域通道变窄并且有一个拐角阻碍SQ109进入Mmp L3的结合位点。这两个原因促使SQ109与Mmp L3的结合力大幅下降,影响SQ109的抑制活性,这是导致耐药的另一个原因。

关键词：结核病结核分枝杆菌分子动力学模拟分子杆菌膜蛋白3 氢键网络

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