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凝血因子xi抑制剂研究进展

药学学报 2019年第6期54卷 991-999页

作者：任燊红毛自敏孔毅中国药科大学生命科学与技术学院

近十几年来血栓性疾病发病率上升,严重危害人类的健康。目前临床使用的抗血栓药物存在易出血等不良反应。大量临床资料表明,先天缺乏凝血因子xi(factor xi,Fxi)的患者患缺血性脑卒中及深静脉血栓的比率明显降低,且一般无自发性出血。由... 详细信息

近十几年来血栓性疾病发病率上升,严重危害人类的健康。目前临床使用的抗血栓药物存在易出血等不良反应。大量临床资料表明,先天缺乏凝血因子xi(factor xi,Fxi)的患者患缺血性脑卒中及深静脉血栓的比率明显降低,且一般无自发性出血。由于Fxi的这一特点,对新抗凝方案探索的目光聚焦到了Fxi抑制剂的开发上。以Fxi为靶点的抗血栓新药研究已取得一定进展。本文就Fxi抑制剂的研究进展做一综述,以期为研究新的抗血栓药物提供思路。

关键词：血栓性疾病抗血栓药物凝血因子xi 抑制剂出血风险

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凝血因子xi——靶向抗凝治疗新策略

中国药科大学学报 2023年

作者：侯凯李平张金莲王芳杨宇东南大学附属中大医院药学部上海交通大学医学院附属新华医院药学部

血栓性疾病是全球发病率和病死率的主要原因。尽管近十年抗凝治疗取得了突破性进展，传统的维生素K拮抗剂被选择性靶向凝血因子Xa或IIa的直接口服抗凝剂（DOACs）所取代。然而，对于伴发疾病不断增长的人群而言，仍然缺乏令人满意的治... 详细信息

血栓性疾病是全球发病率和病死率的主要原因。尽管近十年抗凝治疗取得了突破性进展，传统的维生素K拮抗剂被选择性靶向凝血因子Xa或IIa的直接口服抗凝剂（DOACs）所取代。然而，对于伴发疾病不断增长的人群而言，仍然缺乏令人满意的治疗方案。凝血靶向治疗是一项具有挑战性的任务，因为它干扰了促凝和抗凝活性之间的微妙平衡。流行病学和动物研究已将因子xi确定为更安全的抗凝潜在靶点，因为因子xi缺乏或抑制可预防血栓形成，且与少量或无出血相关。基于接触性止血概念，回顾凝血因子xi抑制剂开发基本原理、阐述现有Fxi抑制剂药理学特征、总结临床试验研究现状，以期为新型抗凝药物研发及临床抗凝治疗提供思路。

关键词：抗凝治疗血栓凝血凝血因子xi 新靶点

牛凝血因子xi基因15bp插入突变的分子检测及基因频率分析

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畜牧兽医学报 2013年第8期44卷 1213-1218页

作者：李强张毅王雅春吴蒙徐仙洲张智军孙东晓俞英张胜利张沅中国农业大学畜禽育种国家工程实验室农业部动物遗传育种与繁殖重点实验室北京100193 雪龙黑牛股份有限公司大连116031

牛凝血因子xi基因第9外显子15bp插入突变是近年在日本和牛中发现的一种遗传缺陷,导致凝血因子活性降低。为了分析该缺陷基因在我国牛群中的携带频率,本研究开发了能灵敏检测该突变的2种新方法,即毛细管电泳法和等位基因特异性扩增法,并... 详细信息

牛凝血因子xi基因第9外显子15bp插入突变是近年在日本和牛中发现的一种遗传缺陷,导致凝血因子活性降低。为了分析该缺陷基因在我国牛群中的携带频率,本研究开发了能灵敏检测该突变的2种新方法,即毛细管电泳法和等位基因特异性扩增法,并检测了我国引进的和牛种公牛、1个含和牛血液的杂交育种群和商品群、4个国内地方品种(鲁西牛、延边牛、蒙古牛、复州牛)、2个培育品种(中国荷斯坦牛、新疆褐牛)和6个国外品种(西门塔尔、夏洛来、利木赞、安格斯、蒙贝利亚、挪威红牛)样品共452头份。结果显示,在和牛、含和牛血液的杂交育种群及商品群中突变基因频率分别为0.182、0.389和0.242,在延边牛中发现1头携带者,而在其余群体中均未检出,推测该突变可能只存在于东北亚和我国东北地区牛群中。今后我国在引进和牛用于杂交改良以及本地牛选育中需要对该突变进行分子检测和逐步淘汰,从而降低不利等位基因的频率。

关键词：凝血因子xi 遗传缺陷和牛毛细管电泳等位基因特异性扩增

糖尿病早期肾病患者血浆中凝血因子xi氧化还原状态的研究

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职业与健康 2014年第6期30卷 773-776页

作者：高璐张秋梅时建英于德民卫生部激素与发育重点实验室天津医科大学代谢病医院&内分泌研究所糖尿病内分泌科天津市300070

目的探讨2型糖尿病(T2DM)合并早期肾病患者血浆中凝血因子xi(Fxi)的氧化还原状态的改变。方法将T2DM患者根据尿白蛋白排泄率(UAER)分为非微量白蛋白尿组(DM+NAU)和微量白蛋白尿组(DM+MAU)。另设健康检查人群中健康者作为正常对照组(CON... 详细信息

目的探讨2型糖尿病(T2DM)合并早期肾病患者血浆中凝血因子xi(Fxi)的氧化还原状态的改变。方法将T2DM患者根据尿白蛋白排泄率(UAER)分为非微量白蛋白尿组(DM+NAU)和微量白蛋白尿组(DM+MAU)。另设健康检查人群中健康者作为正常对照组(CON)。测定各组24 h UAER、血糖、血脂、凝血指标及血浆还原型Fxi的相对水平,以UAER为因变量,与之相关的指标为自变量,进行多元逐步回归分析。结果 DM+NAU组和DM+MAU组的血浆还原型Fxi相对水平均高于对照组(Pxi水平较DM+NAU组升高更明显(Pxi与UAER呈正相关,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与UAER呈负相关。结论血浆还原型Fxi的水平增加与T2DM患者MAU的出现有密切关系,可能通过促进血液高凝状态加重肾脏损害而导致MAU的出现。

关键词： 2型糖尿病微量白蛋白尿凝血因子xi 氧化还原

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凝血因子Ⅺ作为抗栓防治新靶点的研究进展

中国药理学通报 2015年第5期31卷 619-622页

作者：陈雅慧刘冬彭礼飞广东医学院寄生虫学与临床寄生虫检验学教研室广东湛江524023 广东医学院药理学教研室广东湛江524023 广东省医学分子诊断重点实验室广东东莞523808

出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。近年来,有关凝血因子xi(Fxi)与血栓性疾病发生相关的临床资料、Fxi基因敲除动物或抑制Fxi的抗栓实验均表明Fxi是出血风险小的抗栓防治新靶点,针对Fxi靶点的抗栓药物出血副作用小。

关键词：凝血因子xi 血栓性疾病抗栓药物出血单克隆抗体反义寡核苷酸多肽

松江鲈(Trachidermus fasciatus)凝血因子Ⅺ的基因克隆与表达分析

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生物技术通报 2015年第3期31卷 199-206页

作者：齐琪亓云月杨慧毕彩红韩晓弟山东大学威海264209

克隆松江鲈凝血因子xi基因cDNA序列,分析表达模式。利用RACE技术从松江鲈中克隆获得了凝血因子xi的cDNA全长序列(命名为Tfxi),并对其进行生物信息学和表达模式分析。获得Tfxi cDNA全长1 287 bp,包括13 bp的5'端非编码区,1 143 bp的开放... 详细信息

克隆松江鲈凝血因子xi基因cDNA序列,分析表达模式。利用RACE技术从松江鲈中克隆获得了凝血因子xi的cDNA全长序列(命名为Tfxi),并对其进行生物信息学和表达模式分析。获得Tfxi cDNA全长1 287 bp,包括13 bp的5'端非编码区,1 143 bp的开放阅读框以及131 bp的3'端非编码区。开放阅读框编码280个氨基酸的多肽链,预测的蛋白大小为42.9 kD。N端含有由第22-105位氨基酸,112-196位氨基酸、205-279位氨基酸和289-369位氨基酸形成的4个串联排列的典型APPLE结构域。NCBI Blast结果显示Tfxi与其他物种凝血因子xi的相似性为30%-63%,进化树分析显示,Tfxi符合传统进化规律。Realtime PCR分析表明,经LPS刺激96 h后,松江鲈脾脏Tfxi表达量明显提高(P<0.01)。

关键词：松江鲈凝血因子xi 基因克隆 Realtime PCR

一例***400Val和***532Ter导致的遗传性Fxi缺陷症患者的临床表型

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中华医学遗传学杂志 2018年第4期35卷 522-526页

作者：舒旷怡许锴李帆帆陈陶柳洁金速速郭晶晶章赵华江明华温州医科大学附属第二医院、育英儿童医院医学检验中心浙江325027 浙江省温州市人民医院检验科 325000

目的分析1例遗传性凝血因子xi（Fxi）缺陷症患者的临床表型和基因突变特征。方法用凝固法检测先证者及家系成员活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、凝血因子... 详细信息

目的分析1例遗传性凝血因子xi（Fxi）缺陷症患者的临床表型和基因突变特征。方法用凝固法检测先证者及家系成员活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、凝血因子Ⅺ活性（FⅪactivity，Fxi：C），ELISA方法检测凝血因子Ⅺ抗原（Fxi antigen，Fxi：Ag）。对F11基因第1～15外显子及其侧翼序列进行PCR扩增、纯化和测序，寻找突变位点并用Pymol软件对突变进行分析。结果先证者APTT为70．3S，明显延长，Fxi：C和FⅪ：Ag同时下降为6％和1．9％。先证者儿子FⅪ：C和FⅪ：Ag均下降为31％和39％。测序结果显示先证者携带F11基因第11外显子C．1296G〉T（***400Val）错义突变和第14外显子C．1691A〉T（***532Ter）无义突变；先证者儿子为C．1296G〉T（***400Val）杂合突变携带者。Pymol软件分析显示***400Val突变导致FⅪ蛋白氢键数量变化，使蛋白质二级结构改变。根据人类基因突变数据库（HGMD professional 2016．4），F11 NM_13142C．1691A〉T（***532Ter）为未报道过的新突变，根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）2015年指南判断为功能缺失型突变。结论F11NM_13142 C．1296G〉T（***400Val）和F11 NM_13142C．1691A〉T（***532Ter）复合杂合突变是导致先证者遗传性Fxi缺陷症的致病原因，引起Fxi抗原和活性同时下降。

关键词：凝血因子xi Fxi缺陷症基因突变

荷斯坦奶牛凝血因子Ⅺ缺乏症的PCR-DHPLC检测方法的建立

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黑龙江畜牧兽医 2013年第11期 102-104,191页

作者：王振男吴晓薇梁梓森朱道中刘志玲刘中勇詹勋华南农业大学兽医学院广州510642 广东检验检疫技术中心广州510623

为了有效地检测荷斯坦奶牛凝血因子Ⅺ缺乏症,试验以制备的纯合突变、野生型基因为模板,优化PCR反应体系,制备异源双链体系,建立多聚酶链反应-变性高效液相色谱(PCR-DHPLC)的检测方法,确定最佳的检测条件,并用建立的方法对120个样本进行... 详细信息

为了有效地检测荷斯坦奶牛凝血因子Ⅺ缺乏症,试验以制备的纯合突变、野生型基因为模板,优化PCR反应体系,制备异源双链体系,建立多聚酶链反应-变性高效液相色谱(PCR-DHPLC)的检测方法,确定最佳的检测条件,并用建立的方法对120个样本进行检测,再与传统的方法进行比较和验证。结果表明:所建立的PCR-DHPLC方法可以用于检测牛凝血因子Ⅺ缺乏症,与传统方法的检测结果一致。说明PCR-DHPLC方法是一种高通量、准确性高、特异性好的检测方法。

关键词：凝血因子xi 携带者变性高效液相色谱(DHPLC)