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一例复合杂合突变导致遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症患者的表型与遗传学分析

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中国优生与遗传杂志 2021年第10期29卷 1471-1474页

作者：郑晓勇金艳慧夏慧南杨丽红朱丽青罗莎莎刘斯奇王明山温州医科大学附属第一医院医学检验中心浙江温州325015

目的对1例遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症患者进行凝血指标与基因水平的分析,初步探讨其分子发病机制。方法用ELISA方法检测FⅪ抗原(FⅪ:Ag),用一期凝固法检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、FⅪ活性(FⅪ:C)等相关凝血指标,并进行表型诊断。... 详细信息

目的对1例遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症患者进行凝血指标与基因水平的分析,初步探讨其分子发病机制。方法用ELISA方法检测FⅪ抗原(FⅪ:Ag),用一期凝固法检测活化部分凝血活酶时间(APTT)、FⅪ活性(FⅪ:C)等相关凝血指标,并进行表型诊断。用Sanger测序法分析先证者F11基因所有外显子、侧翼序列、5′和3′端非翻译区及家系成员相应的突变区域DNA。用多重序列对比软件ClustaX-2.1-win分析突变位点的序列保守性;用MutationTaster、PolyPhen-2、PROVEAN和SIFT在线生物信息学软件评价突变的危害性;用Swiss-Pdb Viewer软件分析氨基酸突变后FⅪ蛋白空间构象和次级键的改变。结果先证者活化部分凝血活酶时间(APTT)延长为84.7 s(参考范围:29.0~43.0 s),FⅪ:C和FⅪ:Ag分别降低为3%和1.6%;大儿子、二女儿、大孙子、二外孙女APTT均稍延长,FⅪ:C、FⅪ:Ag均有所降低,为正常对照的50%左右。测序发现先证者F11基因存在第8号外显子c.841C>T(p.Gln263stop)杂合无义突变和第13号外显子c.1546G>A(p.Val498Met)杂合错义突变;其大儿子和大孙子存在p.Val498Met杂合错义突变,二女儿和二外孙女存在p.Gln263Stop杂合无义突变。保守性分析表明Val498在同源物种间高度保守,Gln263在同源物种间中等保守;Mutation Taster评分结果显示p.Gln263stop和p.Val498Met的结果分别为1.000分和0.998分,预示突变为有害突变,可引起疾病;PolyPhen-2、PROVEAN和SIFT评估p.Val498Met的结果分别为1.00、–2.09、0.001,表明突变对蛋白质正常功能运行有害。p.Val498Met突变蛋白模型显示,突变前Val498与Ala517之间有两条氢键,当突变为Met498后,与Ala517之间的氢键没有变化,但与Pro560及Thr575各增加了一条氢键,并与Thr575形成了空间位阻,破坏了FⅪ蛋白的催化结构域。结论先证者p.Gln263stop和p.Val498Met复合杂合突变是导致其FⅪ缺陷症的分子机制,其中p.Val498Met突变为国内首次报道。

关键词：凝血因子Ⅺ 基因缺陷复合杂合突变分子机制

凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ多态性与人工关节置换术后凝血因子活性和深静脉血栓形成的相关性分析

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中国血管外科杂志（电子版） 2020年第2期12卷 145-149页

作者：秦础强曾展鹏朱翔曾敬吕玉明赵洪普广州医科大学附属第三医院骨科广州510150 广州市番禺区中医院骨伤科广州511400 广州市荔湾中心医院骨科广州510175

目的探究凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ多态性与人工关节置换术后凝血因子活性及深静脉血栓形成的相关性。方法筛选100名健康志愿者和200例人工置换术后患者分别设为对照组和手术组,对FⅩⅢ/Val34Leu和FⅩⅢ/Pro564Leu基因型、突变率以及凝血因子... 详细信息

目的探究凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ多态性与人工关节置换术后凝血因子活性及深静脉血栓形成的相关性。方法筛选100名健康志愿者和200例人工置换术后患者分别设为对照组和手术组,对FⅩⅢ/Val34Leu和FⅩⅢ/Pro564Leu基因型、突变率以及凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ活性进行检测,利用Logistic回归分析法对凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ多态性与人工关节置换术后凝血因子活性及深静脉血栓形成的相关性进行分析。结果手术组凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ活性较对照组均有所增强(P凝血酶原时间、凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间水平较对照组缩短(P凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ是受试者术后凝血因子活性和深静脉血栓形成的影响因素。结论凝血因子Ⅷ/Ⅺ/ⅩⅢ多态性是人工关节置换术后凝血因子活性和深静脉血栓形成的影响因素,且具有正相关性。

关键词：凝血因子Ⅷ 凝血因子Ⅺ 凝血因子ⅩⅢ 人工关节置换术深静脉血栓形成

凝血因子Ⅺ和凝血因子Ⅻ与急性肺栓塞患者疾病严重程度的关系及其作用机制研究

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实用心脑肺血管病杂志 2020年第10期28卷 9-13页

作者：孟燕马强潘龙飞秦皓张波西安交通大学第一附属医院周围血管科陕西省西安市710061 西安交通大学第二附属医院急诊科陕西省西安市710004

背景目前临床已知凝血因子Ⅺ(FⅪ)、凝血因子Ⅻ(FⅫ)均与急性肺栓塞(APE)的常见病因——深静脉血栓形成相关,但其在APE发生、发展及抗凝治疗中的作用机制仍不明确且相关研究较少。目的探讨FⅪ、FⅫ与APE患者疾病严重程度的关系及其作用... 详细信息

背景目前临床已知凝血因子Ⅺ(FⅪ)、凝血因子Ⅻ(FⅫ)均与急性肺栓塞(APE)的常见病因——深静脉血栓形成相关,但其在APE发生、发展及抗凝治疗中的作用机制仍不明确且相关研究较少。目的探讨FⅪ、FⅫ与APE患者疾病严重程度的关系及其作用机制。方法选取2018—2019年西安交通大学第一附属医院收治的APE患者45例,均给予华法林抗凝治疗。比较患者治疗前及治疗后2、4、6 d血浆D-二聚体(D-D)、FⅪ、FⅫ水平及肺栓塞严重指数(PESI)分级,并比较治疗前不同PESI分级的APE患者血浆FⅪ、FⅫ水平。采用Pearson相关分析探讨治疗前APE患者血浆FⅪ、FⅫ水平与肺动脉阻塞指数的相关性。结果APE患者治疗后6 d的血浆D-D、FⅪ、FⅫ水平低于治疗前及治疗后2、4 d,PESI分级优于治疗前及治疗后2 d(P<0.05);APE患者治疗后4 d的血浆D-D、FⅪ、FⅫ水平低于治疗前及治疗后2 d,PESI分级优于治疗前(P<0.05);APE患者治疗后2 d的血浆D-D、FⅪ、FⅫ水平低于治疗前(P<0.05)。治疗前PESI分级Ⅴ级的APE患者血浆FⅪ、FⅫ水平高于Ⅰ~Ⅳ级者(P<0.05);治疗前PESI分级Ⅲ、Ⅳ级的APE患者血浆FⅪ、FⅫ水平高于Ⅰ~Ⅱ级者(P<0.05);治疗前PESI分级Ⅱ级的APE患者血浆FⅫ水平高于Ⅰ级者(P<0.05)。Pearson相关分析结果显示,治疗前APE患者血浆FⅪ(r=0.762)、FⅫ(r=0.837)水平与肺动脉阻塞指数均呈正相关(P<0.001)。结论FⅪ、FⅫ活性与APE患者疾病严重程度呈正相关,而抗凝治疗可能会减弱FⅪ、FⅫ对APE患者血栓形成的影响。

关键词：肺栓塞凝血因子Ⅺ 凝血因子Ⅻ 肺动脉阻塞指数肺栓塞严重程度

新型凝血因子Ⅺ、Ⅻ靶向药物在早期临床试验中的研究进展

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中国循证心血管医学杂志 2020年第10期12卷 1276-1280页

作者：马宇飞洛佳坤杨雯伊曹剑解放军总医院第二医学中心心内科国家老年疾病临床医学研究中心北京100853

心血管疾病和静脉血栓栓塞症(VTE)是导致死亡和残疾的主要原因,占全球死亡人数的四分之一[1,2],其二级预防,如抗凝和抗血小板治疗,虽然有效,但普遍会增加出血风险。抗凝治疗的核心即在预防血栓形成和消除出血风险之间取得平衡。维生素K... 详细信息

心血管疾病和静脉血栓栓塞症(VTE)是导致死亡和残疾的主要原因,占全球死亡人数的四分之一[1,2],其二级预防,如抗凝和抗血小板治疗,虽然有效,但普遍会增加出血风险。抗凝治疗的核心即在预防血栓形成和消除出血风险之间取得平衡。维生素K拮抗剂(如华法林),通过监测凝血酶原时间(PT)和国际标准化比值(INR)来体现这种平衡。近年随着直接口服抗凝剂(DOACs)的广泛应用,极大提高了预防和治疗血栓性疾病的安全性。与维生素K拮抗剂相比,DOACs每年发生颅内出血的风险至少降低了一半[3]。

关键词：维生素K拮抗剂出血风险华法林二级预防抗血小板治疗凝血因子Ⅺ 血栓性疾病心血管疾病

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凝血因子Ⅺ和Ⅻ活性与冠状动脉慢血流的关系

宁夏医科大学学报 2019年第2期41卷 169-172页

作者：常快乐解放军第三医院心血管内科宝鸡721004

目的探讨血浆凝血因子Ⅺ和Ⅻ活性与冠状动脉慢血流(CSF)的关系。方法选择经冠脉造影证实的冠状动脉慢血流(CSF)患者49例,另选同期经冠脉造影证实冠状动脉血流正常(NCF)者49例。测定比较两组患者血浆凝血因子活性水平。结果与NCF组比较,... 详细信息

目的探讨血浆凝血因子Ⅺ和Ⅻ活性与冠状动脉慢血流(CSF)的关系。方法选择经冠脉造影证实的冠状动脉慢血流(CSF)患者49例,另选同期经冠脉造影证实冠状动脉血流正常(NCF)者49例。测定比较两组患者血浆凝血因子活性水平。结果与NCF组比较,CSF组凝血因子Ⅺ[(109.3±18.9)]vs(96.8±15.7)]及凝血因子Ⅻ活性[(130.1±18.7)vs(116.7±16.6)]均增高(P均凝血因子Ⅺ和Ⅻ活性增高导致的促凝状态有关,凝血因子Ⅺ和Ⅻ活性增高可能参与了CSF的发病。

关键词：冠状动脉慢血流凝血因子Ⅺ 凝血因子Ⅻ 相关性

两种无义突变p.Gln263X和p.Tyr351X导致的遗传性凝血因子Ⅺ缺陷症家系分析

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分子诊断与治疗杂志 2018年第3期10卷 169-173页

作者：翁妙珊林芬章金灿吴教仁邢少宜杨立业南方医科大学附属潮州中心医院检验科广东潮州521000 南方医科大学附属潮州中心医院中心实验室广东潮州521000

目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系进行凝血指标检测和基因突变分析,探讨其分子发病机制。方法检测先证者及其家系成员血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、FⅪ活性(FⅪ:C)等凝血指标;对先证者FⅪ基因所有的外... 详细信息

目的对1个遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺陷症家系进行凝血指标检测和基因突变分析,探讨其分子发病机制。方法检测先证者及其家系成员血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、FⅪ活性(FⅪ:C)等凝血指标;对先证者FⅪ基因所有的外显子及其侧翼序列进行测序。针对先证者的突变位点,对该家系成员进行相应的基因突变检测。结果先证者APTT为86.0 s,FⅪ:C为1.7%,基因测序发现其FⅪ基因为8号外显子c.841C>T(p.Gln263X)及10号外显子c.1107C>A(p.Tyr351X)复合杂合突变。家系分析表明先证者女儿为c.841C>T杂合突变,母亲及儿子为c.1107C>A杂合突变。结论 FⅪ基因p.Gln263X和p.Tyr351X复合杂合突变是导致先证者遗传性FⅪ缺陷症的分子发病机制,c.1107C>A(p.Tyr351X)为国内首次报道。

关键词：凝血因子Ⅺ 家系分析基因突变

新生儿与成人凝血因子及其生物参考区间差异性探讨

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宁夏医学杂志 2018年第1期40卷 69-71页

作者：郭鑫金玉晶宁夏医科大学总医院医学实验中心宁夏银川750004

目的探讨新生儿血浆凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ检测生物参考区间与成人之间的差异。方法收集我院134例健康足月顺产儿及100例正常成人健康体检者的血浆,用Sysmex CS 5100全自动血凝仪测定凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ,并对其检测结果进行统计分析。结果... 详细信息

目的探讨新生儿血浆凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ检测生物参考区间与成人之间的差异。方法收集我院134例健康足月顺产儿及100例正常成人健康体检者的血浆,用Sysmex CS 5100全自动血凝仪测定凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ,并对其检测结果进行统计分析。结果新生儿及成人的凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ在性别方面,差异均无统计学意义(P>0.05)。新生儿的凝血因子Ⅷ、Ⅸ和Ⅺ检测结果低于成人,差异有统计学意义(P凝血因子明显低于成人,因此在临床诊疗活动中按成人生物参考区间判断新生儿凝血功能,可能会造成误诊。

关键词：凝血因子Ⅷ 凝血因子Ⅸ 凝血因子Ⅺ 生物参考区间

静注人免疫球蛋白生产工艺对活化凝血因子Ⅺ残留水平的影响研究

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中国输血杂志 2018年第2期31卷 162-165页

作者：欧阳平夏云空李伟王清磊杨宇成都蓉生药业有限责任公司

目的评估本公司静注人免疫球蛋白（IVIG）的生产工艺对活化凝血因子Ⅺ（FⅪa）的去除能力,以期确保产品的安全性。方法采用基团显色法,对9个投浆批次制品低温乙醇血浆蛋白分离纯化阶段,和对应3个批次制品组分Ⅱ（FⅡ）沉淀合并精制,以... 详细信息

目的评估本公司静注人免疫球蛋白（IVIG）的生产工艺对活化凝血因子Ⅺ（FⅪa）的去除能力,以期确保产品的安全性。方法采用基团显色法,对9个投浆批次制品低温乙醇血浆蛋白分离纯化阶段,和对应3个批次制品组分Ⅱ（FⅡ）沉淀合并精制,以及制剂阶段的各工艺步骤中,在制品的FⅪa含量进行了研究。结果低温乙醇分离工艺过程中,FⅠ＋Ⅲ过滤步骤将FⅪa含量由（8.1±1.3）mU/mL（FⅠ＋Ⅱ＋Ⅲ沉淀溶解液）,降到低于2.0 mU/mL的检测下限（FⅠ＋Ⅲ上清液）;制剂阶段中低pH孵放步骤,则将原液和半成品的FⅪa含量由（15.4±1.7）mU/mL（原液超滤配制前）,分别降至（2.9±0.9）mU/mL和（2.8±0.6）mU/mL。结论本公司IVIG制品中FⅪa含量较低,现有的生产工艺可以有效确保FⅪa的去除,从而进一步降低了IVIG潜在的致血栓风险。

关键词：静注人免疫球蛋白低温乙醇分离低pH孵放凝血因子Ⅺ 活化凝血因子Ⅺ

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抗血栓治疗新靶点——凝血因子Ⅺ

国际呼吸杂志 2016年第4期36卷 317-320页

作者：徐笠马国峰张文霞应可净浙江大学医学院附属邵逸夫医院呼吸内科杭州310016

血栓相关性疾病在人群中广泛发生，而其主要治疗药物存在一定比例的出血风险，华法林等药物尚存在需要长期监测凝血功能等不足。是否存在一种抗凝效果好、出血风险小且方便应用的药物是目前研究的重点。临床发现在凝血因子Ⅺ缺乏人群中... 详细信息

血栓相关性疾病在人群中广泛发生，而其主要治疗药物存在一定比例的出血风险，华法林等药物尚存在需要长期监测凝血功能等不足。是否存在一种抗凝效果好、出血风险小且方便应用的药物是目前研究的重点。临床发现在凝血因子Ⅺ缺乏人群中，其血栓栓塞性疾病发生率低，且多项动物模型实验均提示Ⅺ因子缺乏模型血栓形成比例降低，且出血比例较低，近期临床试验也得到了类似结果，降低Ⅺ因子水平可能成为抗血栓治疗新的重要靶点。

关键词：抗凝治疗静脉血栓栓塞凝血因子Ⅺ 反义寡核苷酸靶点