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雷公藤甲素的肝损伤及减毒策略

中国实验方剂学杂志 2024年第6期30卷 196-204页

作者：王婷孙珂李静颐周雅丽李红梅北京中医药大学生命科学学院北京100029

传统中药雷公藤是临床上的常用药物,具有祛风湿、杀虫解毒、消肿止痛、活血通络的功效。现代药理学表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤和免疫抑制等药理作用。现广泛用于自身免疫性疾病、肾脏性疾病和肿瘤等疾病的治疗。雷公藤具有多种化学成... 详细信息

传统中药雷公藤是临床上的常用药物,具有祛风湿、杀虫解毒、消肿止痛、活血通络的功效。现代药理学表明,雷公藤具有抗炎、抗肿瘤和免疫抑制等药理作用。现广泛用于自身免疫性疾病、肾脏性疾病和肿瘤等疾病的治疗。雷公藤具有多种化学成分,其中雷公藤甲素(TP)对人体消化、循环、生殖等系统均具有不同程度的损害,以肝损伤最常见,这极大的限制了TP在新药研发和产业化应用中的拓展空间。因此,笔者聚焦于TP致肝损伤这一研究热点,针对TP致肝损伤的临床表现、损伤机制及减毒策略进行国内外相关文献的检索和整理,这有助于为TP的临床用药安全性和科学用药监管提供科学依据。TP致肝损伤的临床表现多为氨基转移酶异常、食欲不振、恶心呕吐、纳差、皮肤和巩膜黄染、小便黄等。以上临床表现的机制涉及细胞凋亡、氧化应激、影响细胞色素P450超家族、巨噬细胞极化和生物钟基因Clock调控等几个方面。其中细胞凋亡与神经源性位点缺口同系物蛋白1(Notch1)、动力蛋白相关蛋白1(Drp1)-细胞色素C(Cyt C)、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肿瘤抑制蛋白53(p53)、FAS细胞表面死亡受体(Fas)/Caspase-8等信号通路有关;氧化应激与抑制核转录因子E2相关因子(NRF2)信号通路、促进细胞色素P4502E1(CYP2E1)表达引发活性氧(ROS)过度积累等有关;对细胞色素P450超家族的影响表现为:降低细胞色素P4503A(CYP3A)、细胞色素P4502C9(CYP2C9)、细胞色素P4502C19(CYP2C19)、细胞色素P4501A2(CYP1A2)等的底物亲和力、活性和表达;促进巨噬细胞向M1型转化与引发炎症因子分泌和内毒素积累有关;机体内在的生物钟基因Clock的节律性调控与影响细胞色素P4503A11(CYP3A11)代谢酶的表达有关。临床应用中的减毒策略包括炮制减毒和配伍减毒法,有助于减毒的中药及单体成分包括甘草、白芍、金钱草、绿豆、生地黄、藏红花素和芍药苷等。通过对上述内容进行综述和探讨,为TP的相关研究和临床应用提供更多参考。

关键词：雷公藤甲素肝损伤临床特征机制减毒策略

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雷公藤甲素的肝损伤及减毒策略探讨

中国实验方剂学杂志 2023年

作者：王婷孙珂李静颐周雅丽李红梅北京中医药大学生命科学学院

传统中药雷公藤是临床上的常用药物，具有祛风湿、杀虫解毒、消肿止痛、活血通络的功效。现代药理学表明，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤和免疫抑制等药理作用。现广泛用于自身免疫性疾病、肾脏性疾病和肿瘤等疾病的治疗。雷公藤具有多种化学... 详细信息

传统中药雷公藤是临床上的常用药物，具有祛风湿、杀虫解毒、消肿止痛、活血通络的功效。现代药理学表明，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤和免疫抑制等药理作用。现广泛用于自身免疫性疾病、肾脏性疾病和肿瘤等疾病的治疗。雷公藤具有多种化学成分，其中雷公藤甲素（TP）对人体消化、循环、生殖等系统均具有不同程度的损害，以肝损伤最常见，这极大的限制了TP在新药研发和产业化应用中的拓展空间。因此，笔者聚焦于TP致肝损伤这一研究热点，针对TP致肝损伤的临床表现、损伤机制以及减毒策略进行国内外相关文献的检索和整理，这有助于为TP的临床用药安全性和科学用药监管提供科学依据。TP致肝损伤的临床表现多为转氨酶异常、食欲不振、恶心呕吐、纳差、皮肤和巩膜黄染、小便黄等。以上临床表现的机制涉及（1）细胞凋亡、（2）氧化应激、（3）影响细胞色素P450超家族、（4）巨噬细胞极化和（5）生物钟基因Clock调控等几个方面。其中细胞凋亡与神经源性位点缺口同系物蛋白1（Notch1）、动力蛋白相关蛋白1（Drp1）-细胞色素c（CytC）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、肿瘤抑制蛋白53（p53）、FAS细胞表面死亡受体（Fas）-Caspase-8等信号通路有关；氧化应激与抑制核因子NF-E2相关因子（Nrf2）信号通路、促进细胞色素P4502E1（CYP2E1）表达引发活性氧（ROS）过度积累等有关；对细胞色素P450超家族的影响表现为：降低细胞色素P4503A（CYP3A）、细胞色素P4502C9（CYP2C9）、细胞色素P4502C19（CYP2C19）、细胞色素P4501A2（CYP1A2）等的底物亲和力、活性和表达；促进巨噬细胞向M1型转化与引发炎症因子分泌和内毒素积累有关；机体内在的生物钟基因Clock的节律性调控与影响细胞色素P450 3A11（CYP3A11）代谢酶的表达有关。临床应用中的减毒策略包括炮制减毒和配伍减毒法，有助于减毒的中药及单体成分包括甘草、白芍、金钱草、绿豆、生地黄、藏红花素和芍药苷等。通过对上述内容进行综述和探讨，为TP的相关研究和临床应用提供更多参考。

关键词：雷公藤甲素肝损伤临床特征机制减毒策略

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流感病毒改造新策略及其应用

合成生物学 2024年第2期5卷 267-280页

作者：郭茜亚陈积董铭心青岛大学药学院药物化学系山东青岛266000

流感病毒有着极强的变异性和传播性,常在全球范围内引起季节性的流感爆发。流感病毒的基因组序列、蛋白结构与功能、病毒的包装机制等环节研究相对清楚,也是一种重要的模式病毒,用于条件控制基因元件的发现和确证,构建智能响应型病毒等... 详细信息

流感病毒有着极强的变异性和传播性,常在全球范围内引起季节性的流感爆发。流感病毒的基因组序列、蛋白结构与功能、病毒的包装机制等环节研究相对清楚,也是一种重要的模式病毒,用于条件控制基因元件的发现和确证,构建智能响应型病毒等。随着反向遗传学与合成生物学的发展,通过基因工程改造的流感病毒能更好地控制病毒复制来提高疫苗的安全性,以及诱发机体产生强烈的免疫反应,在肿瘤免疫治疗领域引发广泛关注。本文描述了蛋白质水解靶向嵌合病毒、条件复制型流感减毒活病毒和高干扰素敏感病毒等三种新型减毒流感病毒改造策略,并对编码过早终止密码子的嵌合抗原肽的流感病毒、与PD-L1或CTLA4免疫检查点重组的流感病毒、截短的NS1片段表达GM-CSF的流感病毒分别对黑色素瘤、肝癌的溶瘤作用进行评述。未来,将通过创新性地运用不同策略、不同病毒来构建减毒活疫苗和溶瘤病毒,以便在临床上获得更加安全有效的治疗手段。

关键词：流感病毒基因元件减毒策略条件响应减毒活疫苗溶瘤病毒

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雷公藤的药理作用、毒性及减毒策略研究进展

赣南医学院学报 2023年第10期43卷 987-992,1004页

作者：宋晓笛高畅赣南医学院药学院赣南医学院第一附属医院药学部江西赣州341000

雷公藤作为一种传统中药,具有抗炎、免疫调节、抗排异、抗肿瘤、保护肾脏、抗生育、保护关节软骨、抗病毒等多种药理作用,并广泛应用于临床。虽然雷公藤和雷公藤提取物在临床治疗中得到了广泛应用,但雷公藤的毒副作用限制了雷公藤的使... 详细信息

雷公藤作为一种传统中药,具有抗炎、免疫调节、抗排异、抗肿瘤、保护肾脏、抗生育、保护关节软骨、抗病毒等多种药理作用,并广泛应用于临床。虽然雷公藤和雷公藤提取物在临床治疗中得到了广泛应用,但雷公藤的毒副作用限制了雷公藤的使用与发展,其毒副作用表现为肝脏、心脏和肾脏等实质性脏器损伤。经过长期的毒理学研究,基本上确定了雷公藤的主要毒性成分和毒性作用机制。本文对雷公藤药理作用、毒性和减毒方法的研究进行汇总分析,为其药理研究提供基础及临床安全使用提供借鉴,也为雷公藤的进一步开发提供理论依据。

关键词：雷公藤药理作用雷公藤甲素毒副作用减毒策略

基于中医背景证候与机会证候矛盾转化探讨抗肿瘤免疫治疗药物“中药化”特性

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环球中医药 2024年

作者：顾元烨顾贤杨婕强若男徐哲宇肖琨珉刘常玉沈洋上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科北京中医药大学东方医院老年病科北京中医药大学东直门医院妇科北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科北京中医药大学东直门医院血液肿瘤科

免疫检查点抑制剂联合化疗已成为多种癌症晚期的标准化治疗方案，中医药联合应用在改善患者生活质量、延长生存期、提高存活率等方面颇具临床优势。从外显表征变化反推免疫检查点抑制剂“中药化特性”的方法存在一定的局限性，尤其是“... 详细信息

免疫检查点抑制剂联合化疗已成为多种癌症晚期的标准化治疗方案，中医药联合应用在改善患者生活质量、延长生存期、提高存活率等方面颇具临床优势。从外显表征变化反推免疫检查点抑制剂“中药化特性”的方法存在一定的局限性，尤其是“药性寒热”在不同癌种及背景证候条件下并不完全一致。背景证候为机体宏观视角下的病机和整体状态，机会证候为微观视角下的病机和局部状态，二者为矛盾共同体，存在对立统一的关系。免疫治疗扶正攻邪，促进机体背景证候与机会证候间的矛盾转化，使原本占据矛盾共同体主导地位的机会证候下降为次要矛盾，背景证候则上升为主要矛盾，从而引起外显表征变化。因此免疫检查点抑制剂的中药化特性取决于其扶正攻邪之性及机体背景与机会证候矛盾转化，而不良反应的出现是相关免疫器官代体受累的表现，对远期预后判断有一定提示作用。中医药应全程干预免疫相关不良反应的症状管理，未发时固护脾胃预防为先，发作后辨证论治减毒增效。

关键词：免疫检查点抑制剂中药化减毒策略食管癌免疫治疗中西医结合

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3种抗肿瘤有毒蒙药的研究进展

中草药 2023年第10期54卷 3329-3336页

作者：耿晨蕾王玉玉刘思佳许妍妍李遇伯天津中医药大学中药学院天津301617

随着社会发展和生活水平的提高,恶性肿瘤已经成为影响人类健康的重大疾病之一。有毒蒙药在治疗疾病及救治疑难杂症中具有重要作用。多种有毒蒙药有一定的抗肿瘤作用,且有着良好的治疗效果,但由于其本身的毒性,使其在临床上的应用受到很... 详细信息

随着社会发展和生活水平的提高,恶性肿瘤已经成为影响人类健康的重大疾病之一。有毒蒙药在治疗疾病及救治疑难杂症中具有重要作用。多种有毒蒙药有一定的抗肿瘤作用,且有着良好的治疗效果,但由于其本身的毒性,使其在临床上的应用受到很大的限制。蒙医在实践中不断摸索出有毒蒙药的多种减毒方法,如采用配伍、炮制等减毒手段进行处理,以达到降低毒性、提高疗效的作用。通过对3种代表性有毒蒙药斑蝥Mylabris、草乌Aconiti Kusnezoffii Radix、瑞香狼毒Stellerae Chamaejasmes Radix的抗肿瘤作用、毒性机制及减毒策略进行综述,为其临床用药及新药开发提供依据。

关键词：有毒蒙药斑蝥草乌瑞香狼毒抗肿瘤毒性机制减毒策略

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柴胡的毒性辨析及影响因素研究进展

中草药 2023年第18期54卷 6150-6158页

作者：仇慧鑫张淑敏舒乐新李遇伯天津中医药大学中药学院天津301617

柴胡Bupleuri Radix辛、苦,微寒,具有疏散退热、疏肝解郁、升举阳气的功效。柴胡在临床中应用广泛,但是在产生药效的同时,其不良反应也时有发生,并且逐渐引起重视,其中所引起的主要不良反应是肝毒性。通过查阅柴胡有关毒性的文献,对柴... 详细信息

柴胡Bupleuri Radix辛、苦,微寒,具有疏散退热、疏肝解郁、升举阳气的功效。柴胡在临床中应用广泛,但是在产生药效的同时,其不良反应也时有发生,并且逐渐引起重视,其中所引起的主要不良反应是肝毒性。通过查阅柴胡有关毒性的文献,对柴胡所引起的不良反应、主要毒性成分、影响毒副作用的因素、毒性原因辨析、减毒策略等方面进行整理总结,为柴胡的用药安全提供参考。

关键词：柴胡毒性不良反应毒性成分影响因素减毒策略柴胡皂苷柴胡挥发油

基于改变序列的空间进化方向的鸭坦布苏病毒减毒活疫苗潜力评估

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基于改变序列的空间进化方向的鸭坦布苏病毒减毒活疫苗潜力评估

作者：郭佳琪四川农业大学

学位级别：硕士

鸭坦布苏病毒(duck Tembusu virus,DTMUV)属于黄病毒科,黄病毒属,自2010年爆发后给我国造成巨大的经济损失,市场上已有的商品化DTMUV灭活疫苗与弱毒疫苗分别存在遗传背景不清楚与免疫原性不佳等缺点。因此,本文旨在利用重新定位RNA病毒... 详细信息

鸭坦布苏病毒(duck Tembusu virus,DTMUV)属于黄病毒科,黄病毒属,自2010年爆发后给我国造成巨大的经济损失,市场上已有的商品化DTMUV灭活疫苗与弱毒疫苗分别存在遗传背景不清楚与免疫原性不佳等缺点。因此,本文旨在利用重新定位RNA病毒在序列空间中的进化方向这种新的减毒策略,通过实验探讨该方法在TMUV减毒疫苗候选株的设计和培育中的可行性。首先,考虑到黄病毒的原核毒性使其在克隆过程中易突变,我们搭建了一个全新的TMUV基因组体外操作技术平台。通过将内含子片段(133bp)插入到DTMUV NS1的192个位点后,使全长c DNA克隆在大肠杆菌中稳定复制,无原核毒性,且无需体外转录。并且,由c DNA克隆衍生的r TMUV-i表现出与p TMUV相似的特性。然后,基于此平台我们对DTMUV的E和NS1蛋白上的69个丝氨酸和53个亮氨酸密码子进行了改造,将分别编码这两个氨基酸的六个密码子统一修改为与终止密码子仅相差一个碱基,获得在序列空间进化方向改变的CQW1-OTS。CQW1-OTS在体外实验中的特性与CQW1-WT相似,且在人为增加突变驱动力的条件下成功减毒,所以该方法在特定情况下是DTMUV的一个新型减毒策略。但是,当我们将CQW1-OTS作为疫苗备选在5日龄的SPF雏鸭中进行相关的疫苗免疫指标检测时,却观察到病毒并未致弱。这让我们意识到该减毒策略可能存在一定的选择压力程度的限制。所以,我们进一步使用25日龄的同源宿主青年鸭和3周龄的异源宿主小鼠进行相关研究。在同源宿主中观察到CQW1-OTS轻度减毒,而在异源宿主中(小鼠)CQW1-OTS减毒明显(脑内病毒滴度、临床症状、特异性感染力)。以上说明同源宿主施加的选择压力不足以驱动该病毒产生足够数量的致死性突变,解释了为什么体外压力下已经减毒的CQW1-OTS对雏鸭致病力却没有变化。本研究证明了利用和改变重新定位RNA病毒在序列空间中的进化方向而致弱病毒的策略适用于TMUV,但同时也证明了基于策略减毒的CQW1-OTS的局限性和条件限制性。

关键词：鸭坦布苏病毒序列空间异源宿主选择压力减毒策略

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雷公藤毒性的历史认识与评价

医药导报 2021年第5期40卷 637-641页

作者：任利文郑湘锦李婉王金华杜冠华药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室中国医学科学院北京协和医学院药物研究所北京100050

雷公藤是临床常用治疗自身免疫性疾病的一味中药,其毒副反应严重,甚至引发患者死亡。该文通过总结历代典籍对雷公藤毒性的记载,结合现代研究,从毒性反应的临床表现、物质基础、分子机制及减毒策略等方面,评价雷公藤毒性反应与药效活性... 详细信息

雷公藤是临床常用治疗自身免疫性疾病的一味中药,其毒副反应严重,甚至引发患者死亡。该文通过总结历代典籍对雷公藤毒性的记载,结合现代研究,从毒性反应的临床表现、物质基础、分子机制及减毒策略等方面,评价雷公藤毒性反应与药效活性的关系,以期为雷公藤的科学认识及合理使用提供参考。

关键词：雷公藤药理活性毒性分子机制减毒策略