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有氧联合抗阻运动降低动脉异常人群内皮损伤和炎症水平

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湖北体育科技 2024年第2期43卷 58-64页

作者：孙蕾李宁川扬州大学体育学院江苏扬州225127

目的研究24周有氧联合抗阻运动对动脉异常人群内皮损伤和炎症水平的影响,并比较ICAM-1、hs-CRP、TNF-α和HCY因子的抗炎价值。方法将30名动脉异常者随机分为对照组和有氧联合抗阻运动组。实验前后分别检测糖脂代谢指标、血管功能指标和... 详细信息

目的研究24周有氧联合抗阻运动对动脉异常人群内皮损伤和炎症水平的影响,并比较ICAM-1、hs-CRP、TNF-α和HCY因子的抗炎价值。方法将30名动脉异常者随机分为对照组和有氧联合抗阻运动组。实验前后分别检测糖脂代谢指标、血管功能指标和炎症水平。结果1)24周运动干预后,有氧联合抗阻运动组TC、TG、两侧ABI、hs-CRP和HCY较实验前显著性下降(p内皮功能及炎症水平。心血管危险因素、炎症因子的改善与baPWV、ABI存在显著相关关系。血清TNF-α的降低在评估运动的抗炎作用上有更好的诊断价值。

关键词：有氧联合抗阻运动动脉异常内皮损伤血管功能炎症

参附注射液对脓毒症大鼠血管内皮损伤的影响及机制

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现代中西医结合杂志 2024年第1期33卷 60-65页

作者：郭倩刘丰进康海郑鑫寅青岛大学医学部山东青岛266300 青岛大学附属烟台毓璜顶医院山东烟台264000

目的探讨早期应用参附注射液对脓毒症大鼠血管内皮损伤的保护作用及其机制。方法将48只成年SD雄性大鼠随机分为假手术组、脓毒症组、参附注射液组,每组16只。脓毒症组、参附注射液组大鼠采用盲肠结扎穿孔法制备脓毒症模型,假手术组仅... 详细信息

目的探讨早期应用参附注射液对脓毒症大鼠血管内皮损伤的保护作用及其机制。方法将48只成年SD雄性大鼠随机分为假手术组、脓毒症组、参附注射液组,每组16只。脓毒症组、参附注射液组大鼠采用盲肠结扎穿孔法制备脓毒症模型,假手术组仅开腹暴露盲肠后还纳腹腔。造模后参附注射液组每隔12 h腹腔注射1次参附注射液(6 mL/kg),假手术组和脓毒症组腹腔注射等体积生理盐水。观察各组大鼠术后48 h内的行为学表现,统计大鼠存活率;术后48 h处死各组存活大鼠,HE染色观察主动脉组织病理学形态,ELISA法检测血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-10(IL-10)、组织因子(TF)、血栓调节蛋白(TM)、血管性血友病因子(vWF)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平,Western blot法检测主动脉组织中核因子κB抑制蛋白α(IKBα)、核因子-κB(NF-κB)p65蛋白及各自磷酸化情况。结果脓毒症组大鼠毛发束立,对外界反应迟钝,腹泻,鼻及眼部可见渗血;肠道黏膜充血水肿、坏死,光镜下显示主动脉内皮细胞增生、肿胀、脱落,内弹力膜断裂。与脓毒症组比较,参附注射液组大鼠精神和毛发状态、活动度、腹泻、鼻及眼部渗血情况、肠道水肿和坏死情况、光镜下主动脉病理改变均明显好转。术后48 h,参附注射液组大鼠存活率明显高于脓毒症组(P内皮损伤,对脓毒症导致的凝血功能障碍有一定保护作用,机制可能与抑制IKBα/NF-κB信号通路活化有关。

关键词：脓毒症炎症反应内皮损伤凝血功能核因子-κB信号通路

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儿童造血干细胞移植后内皮损伤的研究进展

中华实用儿科临床杂志 2023年第10期38卷 785-789页

作者：魏昂王天有秦茂权国家儿童医学中心首都医科大学附属北京儿童医院血液病中心儿童血液病与肿瘤分子分型北京市重点实验室儿科学国家重点学科儿科重大疾病研究教育部重点实验室北京100045

儿童造血细胞移植(HSCT)术后可能会导致内皮细胞持续活化,诱导促凝、促炎及促凋亡,从而导致内皮细胞功能障碍及损伤,出现危及生命的并发症。有效管理内皮细胞活化、损伤和功能障碍对于改善HSCT后患者的预后很重要。现就HSCT术后静脉闭塞... 详细信息

儿童造血细胞移植(HSCT)术后可能会导致内皮细胞持续活化,诱导促凝、促炎及促凋亡,从而导致内皮细胞功能障碍及损伤,出现危及生命的并发症。有效管理内皮细胞活化、损伤和功能障碍对于改善HSCT后患者的预后很重要。现就HSCT术后静脉闭塞/窦阻塞综合征及移植相关血栓性微血管病的流行病学特征、发病机制及治疗的最新进展进行综述。

关键词：造血干细胞移植内皮损伤发病机制儿童

苦参碱对妊娠高血压大鼠内皮损伤和JAK2/STAT3/SOSC1信号通路的影响

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中国比较医学杂志 2022年第10期32卷 91-97页

作者：李玲武建利李珊曲广第新疆医科大学第一附属医院产科乌鲁木齐830054

目的探讨苦参碱对妊娠高血压(PIH)大鼠内皮损伤及酪氨酸蛋白激酶2/信号转导子和转录激活子3/细胞因子信号转录抑制因子1(JAK2/STAT3/SOSC1)信号通路的影响。方法将60只孕鼠随机分成正常对照组、模型对照组、低剂量苦参碱组、高剂量苦参... 详细信息

目的探讨苦参碱对妊娠高血压(PIH)大鼠内皮损伤及酪氨酸蛋白激酶2/信号转导子和转录激活子3/细胞因子信号转录抑制因子1(JAK2/STAT3/SOSC1)信号通路的影响。方法将60只孕鼠随机分成正常对照组、模型对照组、低剂量苦参碱组、高剂量苦参碱组、硫酸镁组,每组12只。正常对照组之外的各组孕鼠在妊娠第12天通过灌胃50 mg/kg亚硝基左旋精氨酸甲酯构建PIH大鼠模型。在妊娠第16天,低、高剂量苦参碱组分别灌胃50、100 mg/kg苦参碱,硫酸镁组灌胃100 mg/kg硫酸镁,正常对照组和模型对照组则灌胃等体积的生理盐水。分别使用大鼠无创血压计和考马斯亮蓝法检测各组孕鼠妊娠第16天(给药前)、第17天、第21天的尾动脉血压及24 h尿蛋白含量;酶联免疫分析试剂盒检测血清中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-10、内皮素(ET)、血栓素B2(TXB2)、一氧化氮(NO)、6酮前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)水平;蛋白免疫印迹法检测大鼠胎盘组织中JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、SOSC1蛋白表达水平。结果妊娠第17、21天,模型对照组孕鼠血压、24 h尿蛋白含量明显高于正常对照组(P0.05)。结论苦参碱降低PIH模型大鼠血压、尿蛋白含量、炎症反应及氧化应激水平,抑制JAK2、STAT3磷酸化及SOSC1蛋白表达,进而缓解PIH大鼠内皮损伤。

关键词：苦参碱酪氨酸蛋白激酶2 信号转导子和转录激活子3 细胞因子信号转录抑制因子1 妊娠高血压内皮损伤

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铁死亡在血管内皮损伤机制中的研究进展

中华实验外科杂志 2022年第7期39卷 1418-1422页

作者：牛帅张锐荣智华李逢时倪冷狄潇刘昌伟中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血管外科100730

铁死亡是近几年发现的一种新的可调控的细胞死亡方式,核心是依赖于铁离子的脂质过氧化物堆积,最初的机制主要集中在溶质载体家族7成员11(SLC7A11)-谷胱甘肽(GSH)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)途径,但后续研究发现,细胞内还存在不依赖于GPX... 详细信息

铁死亡是近几年发现的一种新的可调控的细胞死亡方式,核心是依赖于铁离子的脂质过氧化物堆积,最初的机制主要集中在溶质载体家族7成员11(SLC7A11)-谷胱甘肽(GSH)-谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)途径,但后续研究发现,细胞内还存在不依赖于GPX4的途径。同时铁死亡是一种广泛存在的细胞死亡方式,涉及氧化还原平衡、脂质代谢、铁稳态以及能量代谢,与肿瘤、缺血再灌注损伤、神经退行性变等多种疾病相关。最新又有研究表明铁死亡参与了血管内皮损伤,血管内皮对于血管稳态具有重要保护作用,是动脉粥样硬化等疾病最先受累的部位,因此铁死亡有望成为保护内皮和治疗动脉粥样硬化的新靶点。这是一个十分新颖的研究方向,相关机制研究仍在不断更新和完善,本文希望通过总结铁死亡的机制进展及其在血管内皮损伤中的作用,为今后的基础研究和临床转化奠定基础。

关键词：铁死亡内皮损伤动脉粥样硬化

基于HIF-1α-VEGF/NLRP3-eNOS通路探究黄芩苷/栀子苷抗脑缺血后内皮损伤作用及机制研究

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基于HIF-1α-VEGF/NLRP3-eNOS通路探究黄芩苷/栀子苷抗脑缺血后内...

作者：张行行陕西中医药大学

学位级别：硕士

目的黄芩苷(Baicalin,BC)、栀子苷(Geniposide,GD)具有抑制炎性反应、舒张血管、改善脑水肿、调节小胶质细胞极化状态等作用。脑微血管内皮损伤/内皮功能障碍是脑缺血发生发展过程中重要的病理过程,本研究拟从脑缺血后血管功能为切入点... 详细信息

目的黄芩苷(Baicalin,BC)、栀子苷(Geniposide,GD)具有抑制炎性反应、舒张血管、改善脑水肿、调节小胶质细胞极化状态等作用。脑微血管内皮损伤/内皮功能障碍是脑缺血发生发展过程中重要的病理过程,本研究拟从脑缺血后血管功能为切入点,采用分子生物学等方法技术,体内外结合探讨黄芩苷、栀子苷(BC/GD)配伍改善内皮损伤及其机制,以期为临床应用和药物开发提供参考。方法1.采用离体血管环实验初步探讨BC/GD舒张血管、改善内皮损伤及其机制。分别考察BC/GD对基础血管环张力的影响和对U46619(9,11-Methanoepoxy PGH2)预收缩血管环张力的影响、内皮对其舒张血管作用的影响和其舒张血管的内皮机制,并利用乙酰胆碱评价中脑动脉栓塞(MCAO)大鼠血管的内皮功能及BC/GD的干预作用;2.用分子生物等方法探讨BC/GD抗脑缺血后内皮损伤的作用及机制。通过构建MCAO大鼠模型,利用神经功能评分评价其神经损伤程度;苏木精-伊红染色(HE)观察脑组织病理状况;激光多普勒血流成像灌注仪监测脑血流量;TTC(2,3,5-氯化三苯基四氮唑)染色测定脑梗死体积;免疫蛋白质印迹(Western blot,WB)检测大脑缺血侧皮层组织中缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、NOD样受体蛋白3(NLRP3)、凋亡相关斑点样蛋白(ASC)、白细胞介素-1β(IL-1β)蛋白表达和脑基底血管中内皮型一氧化氮合酶(e NOS)、诱导型一氧化氮合(i NOS)蛋白表达;化学发光法检测缺血侧脑组织活性氧(ROS)水平;微板法试剂盒检测缺血侧脑组织一氧化氮(NO)水平;免疫荧光染色CD31(PECAM-1)观察脑基底动脉内皮完整性和CD34(Hematopoietic progenitor cell antigen CD34)观察血管状态与新生。3.通过构建人脑微血管内皮细胞(Hc MEC)氧糖剥夺(OGD)模型,探讨BC/GD从细胞层面改善缺氧缺糖诱导的内皮细胞损伤机制。通过检测细胞活力和凋亡确定最佳给药浓度,分别观察BC/GD对OGD后细胞凋亡率、ROS、NO HIF-1α-VEGF/NLRP3-e NOS通路蛋白表达及细胞上清液中炎症因子水平。结果***/GD对基础状态血管无明显影响,但能部分内皮依赖性舒张U46619预收缩的脑基底血管环,使用L-NAME(N-Nitro-L-Arginine Methyl Ester)后对BC/GD舒张血管的作用明显下调;MCAO大鼠脑基底血管对乙酰胆碱(Acetylcholine,Ach)的舒张作用显著降低,而60 mg/kg能有效改善脑缺血后脑基底血管对Ach的舒张作用,且该效果能被PX-478所部分抑制。2.(1)与Sham组比较,MCAO组神经功能评分明显升高,大鼠缺血侧皮层疏松水肿,病理损伤较为严重,脑血流量明显降低,脑梗死体积明显增大,HIF-1α、VEGF、e NOS蛋白表达明显升高,i NOS蛋白表达降低;PX-478组大鼠脑损伤进一步能进一步加重;而DMOG组大鼠神经细胞损伤减轻,神经功能评分、脑梗死体积明显减小,脑血流量明显增加,HIF-1α、VEGF、e NOS蛋白表达明显升高,i NOS蛋白表达降低。提示脑缺血24h时,一定范围内促进HIF-1α有利于增加NO表达,改善缺血组织的缺血缺氧时的适应性,稳定血管状态。(2)与Sham相比,MCAO组大鼠右侧皮层损伤严重,24h时神经功能评分、脑血流、脑梗死体积与2h无差异;脑基底动脉e NOS表达降低、i NOS表达升高,内皮断裂,结构不完整;缺血侧皮层中HIF-1α、VEGF、CD34、ROS表达升高,NLRP3炎性小体和NO表达降低,PX-478能进一步时损伤加重。BC/GD处理后,能不同程度改善MCAO脑组织损伤,保护内皮完整性,上调脑基底e NOS表达、下调i NOS表达;上调皮层HIF-1α、VEGF、CD34、NO表达,下调NLRP3炎性小体、ROS表达;但PX-478能部分拮抗BC/GD的改善作用***/GD干预后可不同程度缓减由OGD诱发的h CMEC细胞凋亡,上调HIF-1α-VEGF-e NOS表达,降低NLRP3炎性小体的活化,提高NO的含量,降低ROS水平,且上述效果能被PX-478所抑制。结论***/GD可部分内皮依赖性的舒张U46619预收缩的脑基底动脉血管环,保护脑缺血后内皮状况,其机制可能与促进缺血后促进HIF-1α表达有关。2.(1)脑缺血24 h时,一定范围内促进HIF-1α的表达,可改善大鼠脑组织病理状况,增加缺血区脑血流量、降低梗死体积,其机制可能与上调缺血侧皮层VEGF、脑基底动脉e NOS,下调i NOS蛋白表达有关。(2)BC/GD通过上调缺血后脑组

关键词：黄芩苷栀子苷脑缺血 HIF-1α/VEGF/NLRP3 内皮损伤氧糖剥夺

体外研究高糖刺激下hsa-miR-223-3p与内皮损伤机制

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体外研究高糖刺激下hsa-miR-223-3p与内皮损伤机制

作者：张婧容昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）为糖尿病肾病（DKD）体外模型,通过研究高糖刺激下hsa-miR-223-3p在内皮细胞中的变化,明确hsa-miR-223-3p与预测靶基因IL6ST、PRKCE间的关系,探究hsa-miR-223-3p与预测靶基因下游通路的变化与高糖刺... 详细信息

[目的]以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）为糖尿病肾病（DKD）体外模型,通过研究高糖刺激下hsa-miR-223-3p在内皮细胞中的变化,明确hsa-miR-223-3p与预测靶基因IL6ST、PRKCE间的关系,探究hsa-miR-223-3p与预测靶基因下游通路的变化与高糖刺激间的关系,从而间接探究DKD发病机制中hsa-miR-223-3p变化与内皮损伤间的关联机制。[方法]实验分为四步（1）运用人肾小球内皮细胞（HRGECs）验证高糖刺激下,hsa-miR-223-3p与预测靶基因IL6ST、PRKCE的变化情况。（2）用双荧光素酶报告基因实验,证明hsa-miR-223-3p与预测靶点的关系。（3）用高糖刺激研究内皮功能的经典细胞模型HUVECs,探究内皮细胞形态、增殖迁移速率的变化;用qRT-PCR方法检测高糖刺激下hsa-miR-223-3p和靶基因mRNA的变化,并用内皮因子VEGF、ET1和纤维化指标αSMA、FN1的变化评估高糖刺激对内皮细胞的影响。（4）在 HUVECs 中转染 hsa-miR-223-3p-mimic 使 hsa-miR-223-3p 的表达上调,在hsa-miR-223-3p表达上调后再用高糖刺激,用qRT-PCR方法检测高糖刺激下hsa-miR-223-3p和靶基因mRNA的变化,并再次用内皮因子VEGF、ET1和纤维化指标αSMA、FN1的变化评估上调hsa-miR-223-3p后高糖刺激对内皮细胞的影响是否被挽回。[结果]（1）高糖刺激HRGECs,hsa-miR-223-3p的表达明显下调（p＜0.05）,IL6ST表达明显上调（p＜0.01）,PRKCE的改变无明显差异。（2）双荧光素酶靶点验证实验证明hsa-miR-223-3p的能与IL6ST的3’UTR区结合并下调IL6ST的表达（p＜0.01）。（3）高糖刺激后,HUVECs的形态和迁移速率均发生变化,增殖速率下降;hsa-miR-223-3p表达下调（p＜0.01）,IL6ST的表达上调（p＜0.001）,内皮因子VEGF、ET1和纤维化指标αSMA、FN1均表现为上调,IL6ST下游蛋白STAT3 和 ERK1/2 被激活。（4）使用 hsa-miR-223-3p-mimic 上调 HUVECs 中hsa-miR-223-3p的表达,hsa-miR-223-3p的上调能够抑制但不能完全抑制高糖刺激引起的IL6ST（p＜0.01）、VEGF（p＜0.001）和ET1（p＜0.05）的上调,而纤维化指标αSMA、FN1无明显改变。[结论]（1）IL6ST是hsa-miR-223-3p的靶基因。（2）高糖刺激能够导致HRGECs和HUVECs中hsa-miR-223-3p的下调以及IL6ST表达的上调,并激活下游STAT3和ERK1/2通路。（3）高糖刺激能导致HUVECs发生多种改变,包括形态和迁移速率改变、增殖速率下降,hsa-miR-223-3p可能为引发血管炎症反应的起始因素之一。（4）上调hsa-miR-223-3p在HUVECs中的表达,能够抑制IL6ST下游激活引发的炎症反应,同时抑制了内皮细胞的增殖修复,从而打破内皮细胞损伤和修复的动态平衡。

关键词： HUVECs miR-223-3p IL6ST(GP130) 内皮损伤糖尿病肾病(DKD)

金合欢素通过调控内皮糖萼和焦亡拮抗脂多糖诱导的内皮损伤的作用和机制研究

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金合欢素通过调控内皮糖萼和焦亡拮抗脂多糖诱导的内皮损伤的作用...

作者：陈若兰厦门大学

学位级别：硕士

[背景]研究表明,炎性损伤造成的内皮功能障碍在急性全身炎症反应综合征(SIRS)导致多器官功能障碍的发生发展中起着关键作用。前期研究表明,金合欢素(Acacetin)具有抗炎和心血管保护作用。但是,金合欢素是否可以通过抗炎作用抑制脂多糖(l... 详细信息

[背景]研究表明,炎性损伤造成的内皮功能障碍在急性全身炎症反应综合征(SIRS)导致多器官功能障碍的发生发展中起着关键作用。前期研究表明,金合欢素(Acacetin)具有抗炎和心血管保护作用。但是,金合欢素是否可以通过抗炎作用抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的的血管内皮损伤尚不明确。因此,研究金合欢素在脂多糖诱导的血管内皮损伤中的作用及其机制有重要意义。[目的]明确金合欢素对脂多糖诱导的的血管内皮损伤的作用,探讨金合欢素相关的药理机制。[方法]体内实验中,本研究通过C57BL/6J小鼠腹腔注射LPS(20mg/kg)建立全身急性血管炎症损伤模型,随机分成3个实验组:空白对照组(Sham组)、溶剂对照组(LPS+Saline 组)、治疗组(LPS+Acacetin 组)。LPS+Saline 组和LPS+Acacetin组小鼠分别在给予LPS后0h,12h,24h,36h皮下注射生理盐水或Acacetin(20 mg/kg)。本研究在LPS注射后,实时检测观察各组小鼠的生存情况,LPS注射48h后,麻醉后处死小鼠,取血和肺组织,检测血清炎症因子和糖萼指标,肺干/湿重比(W/D),肺微血管通透性,肺组织病理评分,RT-qPCR检测肺组织炎症因子表达水平、Western blot检测糖萼和焦亡的相关指标。体外实验中,本研究用LPS(20 ug/ml)处理人脐静脉内皮细胞,建立内皮细胞炎症损伤模型,人脐静脉内皮细胞提前经Acacetin预处理后,再给予LPS干预,用MTT法检测内皮细胞活性,用western blot和免疫荧光检测糖萼等相关蛋白表达及相关炎症因子的表达水平,观察单核细胞对内皮细胞的黏附情况。[结果]在LPS诱导的小鼠急性炎性血管损伤模型中,Acacetin可显著降低LPS诱导的小鼠死亡,降低小鼠循环中炎症因子水平,改善肺部炎症因子浸润,改善肺组织水肿,降低微血管渗透性,抑制肺组织微血管内皮糖萼脱落。进一步机制研究结果显示,Acacetin可能通过激活Sirt1调控LPS介导的内皮损伤。体外实验中,Acacetin显著改善了 LPS诱导的人脐静脉内皮细胞的活力降低,抑制内皮炎症的发生和糖萼脱落,拮抗LPS介导的单核细胞对内皮细胞黏附。[结论]金合欢素能够调控内皮糖萼降解和抑制细胞焦亡,改善LPS诱导的血管内皮炎性损伤。

关键词：金合欢素脂多糖内皮损伤糖萼焦亡 Sirt1

EGFR-TNFR1信号通路在急性肺损伤肺血管内皮损伤中的研究

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EGFR-TNFR1信号通路在急性肺损伤肺血管内皮损伤中的研究

作者：张惠玲南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景及目的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是由肺内或肺外因素引起的相对普遍、可致命或致残的急性呼吸衰竭综合征,最严重阶段为进行性低氧血症为突出特点的急性呼吸窘迫综合征,尚缺乏特效药且具有极高死亡率。内皮功能不全是AL... 详细信息

研究背景及目的急性肺损伤(acute lung injury,ALI)是由肺内或肺外因素引起的相对普遍、可致命或致残的急性呼吸衰竭综合征,最严重阶段为进行性低氧血症为突出特点的急性呼吸窘迫综合征,尚缺乏特效药且具有极高死亡率。内皮功能不全是ALI的核心,发病机制多样,其中TNFα与内皮功能不全密切相关,TNFα主要作用于TNFR1受体,能够调控细胞免疫、炎症和死亡,但其确切机制仍不完全明确。表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)是 ErbB 家族中的重要成员,广泛报道于癌症、细胞增殖和炎症损伤并成为治疗靶点。由于EGFR抑制剂能够抑制炎症状态下EGFR和TNFα的异常表达,EGFR可能是TNFR1信号通路的关键分子。本研究旨在探讨EGFR-TNFR1信号在ALI中对肺血管内皮损伤的调控作用及其潜在机制,为治疗ALI提供有效的药物治疗靶点。方法体内:通过气道内给TNFα在WT小鼠上构建急性肺损伤动物模型。采用厄洛替尼(EGFR酪氨酸激酶抑制剂)灌胃预处理抑制EGFR的激活。收集肺组织用于HE染色、肺损伤评分、定量聚合酶链反应、免疫印迹检测,收集泡灌洗液,用于蛋白浓度和流式细胞术检测。体外:培养HUVEC细胞,在预处理PD或沉默EGFR后,给予TNFα刺激,收集细胞进行免疫共沉淀、免疫荧光、定量聚合酶链反应、免疫印迹检测;培养3T3细胞,共转染His-TNFR1和Flag-EGFR质粒后收集细胞,进行免疫共沉淀和免疫印迹检测。结果1、在TNFα刺激的HUVEC细胞中,EGFR与TNFR1存在结合并随TNFα的刺激而增加(免疫共沉淀、免疫荧光存在共定位)。2、TNFα刺激HUVEC细胞20min,TNFR1发生早期内吞作用,EGFR能够促进TNFR1的内吞作用(TNFR1与EEA1共定位增加)。3、EGFR促进TNFR1复合体Ⅰ的组装(TRAF2与TNFR1结合增加),EGFR抑制剂可以通过调控AP-Ⅰ的核定位,减轻NF-κB/MAPK介导的炎症反应(炎症基因表达减少)。4、EGFR不影响TNFR1复合体Ⅱa调控的内皮细胞凋亡(EGFR抑制剂减少cleaved-caspase3的蛋白表达,但不影响细胞annexin V荧光染色)。5、EGFR影响TNFR1复合体Ⅱb介导的内皮细胞坏死性凋亡(EGFR抑制剂减少RIP1与RIP3的结合及两者的磷酸化)。6、抑制EGFR酪氨酸激酶后,TNFα诱导的ALI中肺损伤程度减轻(肺损伤评分、肺通透性和中性粒细胞募集减少)以及抑制肺组织NF-κB/MAPK信号通路激活(信号通路蛋白、炎症因子减少)。结论EGFR通过与TNFR1结合,可以调控TNFR1介导的NF-κB/MAPK炎症反应和RIP3依赖的坏死性凋亡,进而导致肺组织肺血管内皮损伤增强、中性粒细胞浸润增加、炎症反应激活,导致ALI进展。针对EGFR-TNFR1介导的信号调控的干预可能是ALI的治疗靶点。

关键词：急性肺损伤 EGFR TNFR1 内皮损伤