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PLLA支架植入后ZO-1参与内皮屏障功能恢复及其与ISR的关系

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PLLA支架植入后ZO-1参与内皮屏障功能恢复及其与ISR的关系

作者：葛爽重庆大学

学位级别：硕士

生物可吸收支架是目前血管支架研究的热点之一,在完成扩张/支撑狭窄血管和局部血运重建后能在体内逐渐降解为无害的小分子,特别是聚合物因其良好的组织相容性和生物降解性能成为主要研究材料之一。但聚合物的支架丝较传统金属支架的厚,... 详细信息

生物可吸收支架是目前血管支架研究的热点之一,在完成扩张/支撑狭窄血管和局部血运重建后能在体内逐渐降解为无害的小分子,特别是聚合物因其良好的组织相容性和生物降解性能成为主要研究材料之一。但聚合物的支架丝较传统金属支架的厚,可显著影响植入部位的血流动力学,延迟内皮损伤后的修复进程。随着支架的降解也使其局部力学环境变化更加复杂,易产生新生动脉粥样硬化等晚期血管并发症。同时,由于支架植入和球囊扩张时引起的摩擦、压迫等机械刺激,造成内膜损伤,使血管内皮的完整性受到损坏,易黏附并激活血小板等血液成分,继而形成血栓。此外,血管损伤导致炎症反应被激活,产生一系列生长因子和细胞因子,导致血管平滑肌细胞在血管壁增殖。在这个过程中,血管平滑肌细胞发生表型转换,分泌大量胞外基质,增加内膜厚度,从而引起再狭窄。因此,各种因素(如血流动力学改变、炎性因子、机械损伤)导致的血管内皮损伤,不仅是动脉粥样硬化发生发展的始动环节,也是血管支架植入后再狭窄和血栓形成的关键因素,如何快速内皮化、尽快恢复受损部位的内皮功能,是解决支架植入后诸多问题的核心环节。内皮细胞是血液和血管壁之间的屏障,损伤后的增殖修复能力减弱,进而引起内膜通透性增加,内皮功能异常,可以导致有害脂质、炎症细胞侵入血管壁,同时激活血小板,引发级联反应。紧密连接(tight junctions,TJs)结构是内皮屏障的重要参与者,TJs的破坏,直接导致血管内皮的通透性增加,从而影响血管、组织、器官的稳态。而紧密连接蛋白-1(Zonula Occludens-1,ZO-1)对构成内皮紧密连接、维持血管的通透性以及保障内皮屏障功能起着重要作用,如受到破坏,TJs复合物的结构和功能也随之变化,故ZO-1常被用作判定各种上皮或内皮组织TJs屏障功能的标志性分子,并且ZO-1是力学信号传感器,可以将力学信号转化为对细胞核信号的调节。本研究以SD大鼠腹主动脉支架植入为动物模型,植入3D打印的左旋聚乳酸(Poly-L-lactic acid,PLLA)支架,研究支架植入后持续性机械损伤下的支架内再狭窄(In-stent restenosis,ISR)、再内皮化、内皮屏障功能修复与不同时间段ZO-1紧密连接蛋白表达的关系。另外,进一步研究了体外力学加载对血管内皮细胞ZO-1的表达和分布影响。最后以SD大鼠腹主动脉球囊损伤为动物模型,比较验证了持续性与一过性血管机械损伤下ZO-1对内皮屏障功能修复的作用。其主要内容和结果如下:(1)SD大鼠腹主动脉PLLA血管内支架植入后的内膜增生和ISR。PLLA支架植入后,内膜增生程度和ISR,先增加后趋于稳定。(2)生物可吸收PLLA血管内支架植入后的再内皮化及内皮屏障功能变化。PLLA支架植入1月时,CD31特异性表达在新生内膜表面,扫描电镜结果显示再内皮化完全;新生内膜和中膜的胞外基质中胶原纤维先增加后减少,弹性纤维先减少后增加,胶原蛋白和蛋白聚糖先增加再减少;活体伊文斯兰染色表明血管内膜通透性,在1周时增加明显,后逐渐减小,内皮屏障功能在3个月时修复良好。(3)生物可吸收PLLA血管内支架植入后紧密连接蛋白的表达变化。PLLA支架植入后,ZO-1的表达随着植入时间的推移而增多,新生内膜屏障功能修复良好;植入支架前期Occludin、Claudin-5、Tricellulin表达增强,促进了新生内皮层的修复;Piezo1和KLF2响应力学微环境变化,先增加后逐渐降低,有利于新生内膜的修复。(4)不同力学加载条件下紧密连接蛋白ZO-1在血管细胞中的表达和分布。高低剪切应力变化均可引起ZO-1、F-actin在细胞膜上的表达降低和不完整,细胞间的紧密连接被破坏。静压后的ZO-1表达可随时间的延长而逐渐增加。(5)SD大鼠腹主动脉球囊损伤后紧密连接蛋白ZO-1的表达及其与内皮屏障功能变化的关系。球囊损伤在1月时内膜增生最严重,再狭窄已达到最大;血管通透性先增加后减小,球囊损伤3月时,ZO-1表达增强并且定位在细胞膜上,屏障功能修复良好。综上所述,本研究以SD大鼠腹主动脉PLLA支架植入和球囊损伤作为血管持续性和一过性机械损伤的动物模型,检测了血管损伤后不同时间点内膜增生、再内皮化、通透性、屏障功能等的变化,探索了紧密连接蛋白ZO-1与内皮屏障功能修复关系,并结合体外细胞力学加载实验,初步探讨了紧密连接蛋白ZO-1与在血管机械性损伤后参与内皮屏障功能的作用。

关键词： PLLA支架内皮通透性内皮屏障功能 ZO-1 内皮机械损伤

乌司他丁对炎症状态下血管内皮屏障功能的影响及机制

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中华重症医学电子杂志 2020年第4期6卷 424-430页

作者：刘疏柯刘思佚魏伏古妮娜张丹重庆医科大学附属第一医院重症医学科 400016

目的阐明乌司他丁(UTI)对炎症状态下血管内皮屏障功能的影响及具体分子机制。方法以人脐静脉内皮细胞系EA.hy926为研究对象,建立炎症细胞模型及RhoA过表达细胞模型,分别用UTI和TNF-α处理细胞,采用Transwell法、TEER法检测细胞通透性;We... 详细信息

目的阐明乌司他丁(UTI)对炎症状态下血管内皮屏障功能的影响及具体分子机制。方法以人脐静脉内皮细胞系EA.hy926为研究对象,建立炎症细胞模型及RhoA过表达细胞模型,分别用UTI和TNF-α处理细胞,采用Transwell法、TEER法检测细胞通透性;Western Blot法及RT-PCR法检测Rho/ROCK信号通路相关关键分子(RhoA、ROCK2、MYPT1、p-MYPT1及VEcadherin)的表达变化情况。结果与正常对照组相比,TNF-α作用后EA.hy926细胞电阻值明显降低,细胞通透性显著升高,差异具有统计学意义[(33.67±4.04)Ω/cm2 vs(67.17±3.81)Ω/cm2,t=10.435,P0.05)。结论UTI能通过Rho/ROCK信号通路抑制TNF-α引起的血管内皮细胞通透性增加,改善血管内皮屏障功能障碍。

关键词：乌司他丁炎症内皮屏障功能

内皮细胞和细胞外基质的粘附对内皮屏障功能的影响

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国外医学（临床生物化学与检验学分册） 2000年第3期21卷 123-124页

作者：刘国祥第三军医大学西南医院呼吸科重庆400038

内皮细胞和细胞外基质（ＥＣＭ）的粘附对于内皮屏障的结构完整是非常重要的，构成这一结构的有细胞外粘附蛋白和细胞内骨架蛋白，参与其调控的有整合素、粘着斑激酶（ＦＡＫ）及胞浆内的多种信号转导蛋白（如ＭＡＰＫ等）。本文从内皮... 详细信息

内皮细胞和细胞外基质（ＥＣＭ）的粘附对于内皮屏障的结构完整是非常重要的，构成这一结构的有细胞外粘附蛋白和细胞内骨架蛋白，参与其调控的有整合素、粘着斑激酶（ＦＡＫ）及胞浆内的多种信号转导蛋白（如ＭＡＰＫ等）。本文从内皮胞和细胞外基质的粘附以及参与其调控的信号转导蛋白等方面进行综述。

关键词：内皮细胞 FAK 细胞外基质粘附内皮屏障功能

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炎症反应与血管内皮屏障功能调节的研究

中国病案 2005年第6期6卷 F003-F004页

作者：王健湖南省永州职业技术学院组织胚胎教研组

血管内皮包括内皮细胞(EC)单层和基膜,是血管腔面的一层半选择性通透屏障。血管内外溶质和液体的交换受内皮通透性大小控制。通透性是检测内皮屏障功能的客观计量指标。许多炎性、成血栓性介质均可损伤内皮屏障功能,导致其通透性增高,... 详细信息

血管内皮包括内皮细胞(EC)单层和基膜,是血管腔面的一层半选择性通透屏障。血管内外溶质和液体的交换受内皮通透性大小控制。通透性是检测内皮屏障功能的客观计量指标。许多炎性、成血栓性介质均可损伤内皮屏障功能,导致其通透性增高,血浆蛋白渗出,引起组织、器官水肿和功能障碍。血管内皮屏障功能障碍是炎症的主要特征之一,并参与肿瘤转移、免疫反应及多器官功能障碍的发生[1]。

关键词：血管内皮屏障功能调节炎症反应内皮屏障功能多器官功能障碍血浆蛋白渗出通透性内皮细胞大小控制计量指标主要特征肿瘤转移免疫反应血管腔血栓性

中介素通过cAMP/Rac1通路改善粘附连接和肾周毛细血管内皮细胞损伤保护CI-AKI

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中介素通过cAMP/Rac1通路改善粘附连接和肾周毛细血管内皮细胞损...

作者：顾瑞远山西医科大学

学位级别：硕士

目的:通过构建造影剂诱导的急性肾损伤(CI-AKI)大鼠模型和细胞模型,探讨IMD对CI-AKI的保护作用及其潜在机制。方法:本研究构建Iohexol干预的HUVEC作为体外损伤模型,通过CCK8、流式细胞术、ELISA、Western blot等方法比较Iohexol对HUVEC... 详细信息

目的:通过构建造影剂诱导的急性肾损伤(CI-AKI)大鼠模型和细胞模型,探讨IMD对CI-AKI的保护作用及其潜在机制。方法:本研究构建Iohexol干预的HUVEC作为体外损伤模型,通过CCK8、流式细胞术、ELISA、Western blot等方法比较Iohexol对HUVEC损伤可能的机制;构建CI-AKI大鼠模型,使用组织病理学、免疫组化、免疫荧光、WB及透射电镜对比IMD干预后大鼠肾小管周毛细血管损伤情况及肾功能,探讨IMD对CI-AKI的保护作用及其机制。结果:体外实验证明,与造影剂组相比,IMD组可显著提高HUVEC活力,并抑制造影剂造成的凋亡;细胞间粘附连接被破坏,且cAMP/Rac1通路被激活;运用Rac1抑制剂干预可明显减弱IMD的保护作用。动物实验表明,与对照组相比,CI-AKI大鼠肾小管周毛细血管细胞(PTC)细胞间连接受损,内皮屏障破坏程度与肾功能损害呈正相关,IMD可明显改善CI-AKI肾功能损害;应用Rac1抑制剂后IMD保护作用受到抑制。结论:IMD可以通过激活cAMP/Rac1通路保护大鼠肾小管周毛细血管内皮细胞损伤减轻造影剂急性肾损伤。

关键词：造影剂肾小管周围毛细血管损伤肾小管损伤 cAMP/Rac1通路内皮屏障功能

C6脑胶质瘤血管通透性增高及其机制的实验研究

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中华神经外科杂志 2008年第3期24卷 226-229页

作者：吴波黄光富陈卉娇游潮郭付有四川省人民医院神经外科四川成都610072 四川大学华西医院病理科四川大学华西医院神经外科

胶质瘤赖以生存的大量新生血管不同于正常脑血管，其内皮屏障功能不完善，但大多化疗药物仍不能通过肿瘤血管，在瘤内达到有效治疗浓度。所以提出血-瘤屏障（Blood-tumor barrier，BTB）。研究表明：紧密连接（tight junction，TJ）是... 详细信息

胶质瘤赖以生存的大量新生血管不同于正常脑血管，其内皮屏障功能不完善，但大多化疗药物仍不能通过肿瘤血管，在瘤内达到有效治疗浓度。所以提出血-瘤屏障（Blood-tumor barrier，BTB）。研究表明：紧密连接（tight junction，TJ）是保持血脑屏障（BBB）完整性的重要因素，主要由跨膜蛋白和胞质附着蛋白两种成分组成。

关键词： C6脑胶质瘤血管通透性增高实验研究内皮屏障功能新生血管肿瘤血管化疗药物治疗浓度

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低温再加温对动脉内皮细胞超声波衰减的影响

中华器官移植杂志 2006年第1期27卷 53-54页

作者：郝冰刘广杰张沪生首都医科大学附属北京同仁医院呼吸科北京100730

肺移植术后早期出现的移植肺功能不全是导致手术失败和患者死亡的重要原因。移植肺功能不全的主要病态表现为渗出性水肿．是由各种氧自由基或炎症因子直接或间接引起急性反应的结果。其根本原因是血管内皮屏障功能降低。低温保存法是目... 详细信息

肺移植术后早期出现的移植肺功能不全是导致手术失败和患者死亡的重要原因。移植肺功能不全的主要病态表现为渗出性水肿．是由各种氧自由基或炎症因子直接或间接引起急性反应的结果。其根本原因是血管内皮屏障功能降低。低温保存法是目前供移植用器官保存的主要方法。低温能使移植器官不必要的新陈代谢停止．或使其代谢水平降低，有助于保持其良好的活性。

关键词：低温超声波动脉内肺功能不全衰减细胞加温内皮屏障功能渗出性水肿肺移植

高糖环境对小鼠胸主动脉内皮细胞中VE-cadherin与Orais的相互作用的调节及其机制研究

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高糖环境对小鼠胸主动脉内皮细胞中VE-cadherin与Orais的相互作用...

作者：魏圆安徽医科大学

学位级别：硕士

背景:血管内皮屏障功能损伤是糖尿病血管病变早期标志,细胞间黏附连接(Adherens Junction,AJ)损伤可引起内皮通透性增加。VE-cadherin是血管内皮特有的黏附连接蛋白。有文献报道,黏附连接蛋白异常磷酸化会改变VE-cadherin之间的连接方式... 详细信息

背景:血管内皮屏障功能损伤是糖尿病血管病变早期标志,细胞间黏附连接(Adherens Junction,AJ)损伤可引起内皮通透性增加。VE-cadherin是血管内皮特有的黏附连接蛋白。有文献报道,黏附连接蛋白异常磷酸化会改变VE-cadherin之间的连接方式,导致内皮细胞间通透性发生改变,是影响内皮细胞屏障的重要因素。钙库操纵的钙内流(store operated Caentry,SOCE)是钙信号领域研究的热点。钙释放激活钙通道蛋白(Ca-release-activated Cachannel proteins,Orais)是参与SOCE过程的关键分子蛋白,而SOCE影响细胞间的通透性。目的:本研究计划以小鼠胸主动脉内皮细胞(MAECs)为研究对象,研究Orais-VE-cadherin信号复合物及其下游信号通路在糖尿病内皮损伤中的作用与分子机制。方法:高糖和正常糖培养基培养MAECs 7天后用钙成像方法检测SOCE的活性;用蛋白免疫印迹方法检测高糖培养细胞后Orais的表达量变化;用免疫荧光实验看高糖培养对细胞膜上VE-cadherin和p-VE-cadherin表达量的影响;用免疫共沉淀和免疫荧光的方法检测Orais和VE-cadherin之间的相互作用;用蛋白免疫印迹方法检测用TG(SOCE激活剂)或BTP2(SOCE抑制剂)处理高糖培养的细胞后对细胞膜上p-VE-cadherin的表达水平的影响。用免疫组织化学实验检测糖尿病小鼠胸主内皮Orais和p-VE-cadherin的表达量变化。结果:(1)在高糖培养7天的MAECs中,Orais蛋白的表达水平显著增加及SOCE活性显著增加。(2)在高糖培养7天的MAECs中,细胞膜上表达的p-VE-cadherin/VE-cadherin的比率升高,说明p-VE-cadherin在细胞膜上表达水平升高,细胞间通透性升高。(3)Orai1、2或3和VE-cadherin可以相互作用,并且通过高糖刺激增强相互作用比。(4)在高糖培养的MAECs中,SOCE激活剂ATP增强p-VE-cadherin蛋白的表达水平,SOCE抑制剂BTP2降低p-VE-cadherin蛋白的表达水平。(5)糖尿病小鼠胸主动脉内皮中p-VE-cadherin和Orais蛋白的表达量显着增加。结论:(1)Orais通过与VE-cadherin形成信号复合物共同分布于细胞间相互接触的细胞膜处,当Orais激活介导钙内流时,使VE-cadherin磷酸化而发生内化,内皮细胞通透性增加;(2)高糖环境能刺激内皮细胞Orais蛋白表达升高,继而通过Orais-VE-cadherin复合物和一系列下游信号途径增强VE-cadherin磷酸化,导致其内化,使内皮细胞间连接受到破坏,启动糖尿病血管动脉粥样硬化;(3)2型糖尿病时,调节Orais-VE-cadherin复合物的相互作用和表达,可以调节VE-cadherin在内皮细胞黏附连接结构中的功能,降低内皮细胞的通透性,减慢糖尿病动脉粥样硬化等血管病变的发生。

关键词：黏附连接蛋白糖尿病血管病变内皮屏障功能钙库操纵的钙内流钙释放激活钙通道蛋白

通腑泻肺颗粒调控MLCK-pMLC通路影响急性肺损伤小鼠肺屏障功能的研究

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现代中西医结合杂志 2020年第2期29卷 129-134页

作者：钟曦彭文宏刘红燕王思月王刚丁燕冯霞重庆市中医院

目的探讨通腑泻肺颗粒对急性肺损伤小鼠肺屏障功能的作用及可能机制。方法将SPF级雌性BALB/c小鼠随机分为空白组、对照组、模型组、治疗组和激动组,每组25只。模型组、治疗组和激动组采用脂多糖(LPS)诱导小鼠急性肺损伤模型;治疗组于注... 详细信息

目的探讨通腑泻肺颗粒对急性肺损伤小鼠肺屏障功能的作用及可能机制。方法将SPF级雌性BALB/c小鼠随机分为空白组、对照组、模型组、治疗组和激动组,每组25只。模型组、治疗组和激动组采用脂多糖(LPS)诱导小鼠急性肺损伤模型;治疗组于注射LPS 30 min后灌胃通腑泻肺颗粒;激动组注射肌球蛋白轻链激酶(MLCK)激动剂P物质(SP)15 min后注射LPS,30 min后灌胃通腑泻肺颗粒。造模16 h后,颈动脉放血处死小鼠,光学显微镜下观察各组小鼠肺组织病理切片;测定小鼠肺组织湿/干重比;Evans Blue法检测肺血管通透性;BCA法检测支气管肺泡灌洗液中总蛋白浓度,并计数肺泡灌洗液中白细胞总数;qRT-PCR法检测肺组织中带状闭合蛋白-1(ZO-1)、血管内皮细胞钙依赖性黏附素(VE-cadherin)mRNA表达水平,Western Blot法检测肺组织中ZO-1、VE-cadherin、MLCK、磷酸化肌球蛋白轻链(pMLC)蛋白表达水平。结果治疗组小鼠肺部炎症反应减轻,且肺血管通透性、肺组织湿/干重比、肺泡灌洗液中总蛋白水平及白细胞数量均显著低于模型组及激动组(P均屏障功能,机制可能为其可抑制MLCK-pMLC通路活性,维持肺血管内皮通透性,从而减轻肺部炎性渗出及肺水肿。

关键词：通腑泻肺颗粒急性肺损伤内皮屏障功能肌球蛋白轻链激酶