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靶向凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的抗体研究进展

药物生物技术 2022年第4期29卷 401-407页

作者：蒋帅郑益政孔毅李谦中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京210009

心血管疾病的发生常与血栓的形成相关,并长期威胁着人们的身体健康,因此抗血栓药物的开发尤为重要。现阶段的抗血栓药物通常靶向凝血途径中的外源途径或共同途径中的凝血因子,因此常伴随有出血风险。近年来,内源性凝血途径由于其与血栓... 详细信息

心血管疾病的发生常与血栓的形成相关,并长期威胁着人们的身体健康,因此抗血栓药物的开发尤为重要。现阶段的抗血栓药物通常靶向凝血途径中的外源途径或共同途径中的凝血因子,因此常伴随有出血风险。近年来,内源性凝血途径由于其与血栓的发生有密切关联且具有较低的出血风险而被关注,越来越多的靶向内源性凝血途径的抑制剂被开发。其中,对于内源性凝血途径中凝血因子Ⅻ(Coagulation factor Ⅻ,FⅫ)和凝血因子Ⅺ(Coagulation factor Ⅺ,FⅪ)的研究最为广泛。大量的实验表明,凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的敲除可以减少血栓性疾病的发生,且不引起显著的出血。同时,大量临床数据表明,内源性凝血因子Ⅺ缺陷的患者患有血栓性疾病的风险较低,且仅具有轻微的出血风险,因此靶向抑制凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ是一种有前景的抗血栓策略。在这些靶向凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的抑制剂中,抗体由于其自身具有的高特异性和长效性等特性逐渐成为研究的热点。目前,抗体的制备方法主要分为由免疫缺陷型小鼠的杂交瘤技术得到鼠源抗体和由噬菌体库筛选得到全人源抗体,这些抗体各具优势,且均起到了较好的抗血栓效果。此外,已经有部分抗体进入临床试验,且取得了好的效果,表明抗体在血栓性疾病的预防和治疗中具有一定的应用前景。文章从靶向凝血因子Ⅻ和凝血因子Ⅺ的抗体的研究进展和应用前景等方面做出综述。

关键词：心血管疾病内源性凝血途径凝血因子Ⅻ 凝血因子Ⅺ 抗体

药根碱抗大鼠动脉血栓和静脉血栓形成作用的研究

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中药药理与临床 2020年第2期36卷 126-132页

作者：刘惠娜曹旺邹芳邓常清湖南中医药大学血管生物学实验室长沙410208

目的:探讨药根碱对大鼠动、静脉血栓形成的作用,并分析其是否会导致出血倾向。方法:采用体外凝血实验,检测药根碱对家兔血浆凝血四项活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)的影响;采用大鼠FeCl3诱导的颈总动脉... 详细信息

目的:探讨药根碱对大鼠动、静脉血栓形成的作用,并分析其是否会导致出血倾向。方法:采用体外凝血实验,检测药根碱对家兔血浆凝血四项活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)的影响;采用大鼠FeCl3诱导的颈总动脉血栓模型和下腔静脉结扎静脉血栓模型,检测血栓形成阻塞时间(OT)、血栓重量、凝血、抗凝及纤溶等相关指标,分析药根碱对血栓形成的影响;小鼠尾静脉给药后,测定出血时间,初步分析药根碱是否存在导致出血的风险。结果:①体外实验表明,药根碱在浓度0.4 mg/ml^1.2 mg/ml呈浓度依赖地延长APTT(P0.05)。②在大鼠颈总动脉、下腔静脉血栓模型,药根碱2、3 mg/kg静脉注射可显著延长OT(P0.05)。③小鼠尾出血实验表明,药根碱2、4 mg/kg对出血时间均无显著影响(P>0.05)。结论:药根碱具有确切的抗动、静脉血栓的作用,其抗栓作用与血小板、抗凝系统、纤溶系统无显著相关,可能主要通过作用于内源性凝血途径而发挥抗血栓作用。该药不显著延长出血时间,提示其出血副作用较轻。

关键词：药根碱动脉血栓静脉血栓内源性凝血途径抗凝系统纤维蛋白溶解系统

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亮点介绍

有机化学 2018年第12期 3394-3395页

不对称阴离子诱导配位的多位点吸附剂Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 130, 13145～13149在限域空间内构建具有不同功能的孔道结构,从而在分子尺度上实现更为复杂的操作一直是研究的热点.针对工业上复杂且性质相近的分离对象,浙江大学化学... 详细信息

不对称阴离子诱导配位的多位点吸附剂Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 130, 13145～13149在限域空间内构建具有不同功能的孔道结构,从而在分子尺度上实现更为复杂的操作一直是研究的热点.针对工业上复杂且性质相近的分离对象,浙江大学化学工程与生物工程学院邢华斌课题组基于不对称阴离子NbOF;与金属不同的配位键长,进一步与有机配体自组装形成有序的三维框架结构,构建了具有多重吸附位点的阴离子杂化

关键词：芳基化反应偶联反应二芳基碘鎓盐孔道结构丙二烯内源性凝血途径抗凝血药物

脓毒症患者血浆FXⅠ、FXⅡ、PK、HK浓度变化及其与SOFA评分相关性分析

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脓毒症患者血浆FXⅠ、FXⅡ、PK、HK浓度变化及其与SOFA评分相关性...

作者：温菲山东大学

学位级别：硕士

研究目的:凝血功能障碍是脓毒症的基本的病理改变。脓毒症凝血功能障碍,特别是高凝状态下大量微血栓形成是多器官功能障碍综合征（MODS）的主导因素,也是脓毒症患者死亡的重要原因。研究表明,以外源性凝血级联反应中关键蛋白酶为治疗靶... 详细信息

研究目的:凝血功能障碍是脓毒症的基本的病理改变。脓毒症凝血功能障碍,特别是高凝状态下大量微血栓形成是多器官功能障碍综合征（MODS）的主导因素,也是脓毒症患者死亡的重要原因。研究表明,以外源性凝血级联反应中关键蛋白酶为治疗靶点的抗凝药如肝素有导致重要器官出血、增加患者死亡率的风险。而近期的基础研究显示,FXI、FXII抑制剂处理或者基因敲除在发挥抗凝作用的同时并不增加出血量。这提示,以内源性系统为靶点的药物用于凝血异常性疾病如脓毒症的治疗可能更有优势。本研究拟通过与对照组的比较,观察内源性凝血接触系统因子FXI、FXII、PK、HK在脓毒症患者的变化,并对血浆FXI、FXII、PK、HK与脓毒症严重程度（SOFA评分）进行相关性分析,以探讨内源性凝血在脓毒症中的作用,为脓毒症的临床治疗提供新思路。研究方法:本研究方案已获山东大学齐鲁医院医学伦理委员会批准。入组患者均已签署知情同意书。患者资料取自于2017年5月至2017年8月山东大学齐鲁医院重症监护病房收治的已确诊脓毒症患者65例,另选取25例同期入院患者作为对照。本次入选的脓毒症组患者同时满足以下两个条件:①全身炎症反应综合征（SIRS）;②器官功能障碍,SOFA评分≥4分。对照组患者入选标准:ASA分级Ⅰ级患者。排除标准包括:①年龄＜18岁;②近期输血治疗者;③妊娠或哺乳;④住院期间放弃治疗者;⑤拒绝签署知情同意书者。采集并记录患者的一般信息,包括性别、年龄、主诉、基础疾病、症状、临床诊断。记录入组患者24小时内的生命体征包括:体温、心率、血压、呼吸次数。记录24小时内的实验室检查指标包括:白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、纤维蛋白原（FIB）、酸碱度（PH）、动脉血二氧化碳分压（PaC02）、碳酸氢根（HCO3-）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、国际标准化比值（INR）、D-二聚体,并按照SOFA评分系统计算患者入组24h内SOFA值。入组24小时内抽取入组患者外周静脉血6毫升,分别置于以柠檬酸钠和乙二胺四乙酸为抗凝剂的采血管内,离心取上清,并分装于EP管中,-80℃冰箱保存备用。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法（ELISA）测定血浆PK、HK、TF的浓度。凝固法测定FXⅠ、FXⅡ浓度百分比。研究结果:1.脓毒症组和对照组在年龄、性别方面比较差异无统计学意义。2.与对照组比较,脓毒症组患者白细胞计数显著增高（（11.56±5.50）vs（5.75±1.46）×109/l,P=0.000）,PH 增高（（7.44±0.06）vs（7.42±0.02）,P=0.036）,而PaC02、HC03-组间比较差异无统计学意义。3.脓毒症组患者 PT（20.50±5.59）s、APTT（38.35±11.99）s、TT（17.28±3.90）s较对照组延长,PLT（143.66±83.27）X 109/l较对照组减少,D-二聚体（3.23±2.91）μg/ml、FIB（4.28±2.05）g/l 较对照组升高。4.与对照组比较,脓毒症组患者血浆TF（364.03±114.95）pg/ml升高,而FXⅠ（74.19±28.97）%、FXⅡ（28.95±16.26）%、PK（89.82±58.17）ng/ml、HK（38.02±11.32）μg/ml较对照组FXⅠ、FXⅡ、PK、HK浓度减少。5.相关性分析显示,脓毒症组的INR、APTT、FIB、PLT、TF与脓毒症严重程度SOFA评分相关（P＜0.05）;FXⅠ、FXⅡ、PK与SOFA评分亦相关（P＜0.05）。研究结论:1.本次所收集的脓毒症患者存在凝血功能障碍,常规凝血指标PT、APTT、TT延长,PLT减少,D-二聚体和FIB升高。2.本次所收集的脓毒症患者在外源性和内源性凝血途径均有激活,但表现不尽相同。外源性凝血因子TF浓度升高,而FXⅠ、FXⅡ、PK、HK等内源性凝血接触系统因子浓度因凝血系统启动不断消耗凝血因子而降低。3.脓毒症患者FXⅠ、FXⅡ、PK、HK降低。FXⅠ、FXⅡ、PK与脓毒症严重程度SOFA评分相关。

关键词：脓毒症凝血功能紊乱内源性凝血途径接触系统

药根碱靶向凝血因子Ⅻ发挥抗凝血作用的体外研究

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湖南中医药大学学报 2021年第1期41卷 27-33页

作者：刘惠娜李艳玲曹旺邓常清湖南中医药大学血管生物学实验室湖南长沙410208

目的以凝血因子Ⅻ(coagulation factorⅫ,FⅫ)为靶点探讨药根碱抗血栓作用的机制。方法通过Ledock软件将药根碱分子与内源性凝血途径接触激活阶段关键靶蛋白FⅫ、活化凝血因子FⅫ(actived coagulation factorⅫ,FⅫa)、凝血因子Ⅺ(coagu... 详细信息

目的以凝血因子Ⅻ(coagulation factorⅫ,FⅫ)为靶点探讨药根碱抗血栓作用的机制。方法通过Ledock软件将药根碱分子与内源性凝血途径接触激活阶段关键靶蛋白FⅫ、活化凝血因子FⅫ(actived coagulation factorⅫ,FⅫa)、凝血因子Ⅺ(coagulation factorⅪ,FⅪ)和活化凝血因子Ⅺ(actived coagulation factorⅪ,FⅪa)进行分子对接,以结合能低于-5 kcal/mol作为阈值判断药根碱与接触激活因子的结合活性;采用体外凝血实验法检测血浆活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)、血浆凝血酶原时间(plasma prothrombin time,PT)、凝血酶时间(plasma prothrombin time,TT);乏因子血浆纠正试验检测FⅫ、FⅪ、凝血因子Ⅸ(coagulation factorⅨ,FⅨ)、凝血因子Ⅷ(coagulation factorⅧ,FⅧ)、凝血因子Ⅹ(coagulation factorⅩ,FⅩ)和凝血因子Ⅶ(coagulation factorⅦ,FⅦ)的活性的抑制作用;Western blot法检测药根碱对FⅫ蛋白激活的抑制作用。结果(1)分子对接实验表明,药根碱与FⅫa、FⅪa结合能均低于-5 kcal/mol,结合活性良好。(2)体外实验中,0.2~0.8 mg/mL药根碱均可显著延长APTT(P0.05)。(3)药根碱各剂量均显著降低FⅫ活性(P性(P性无显著影响(P>0.05)。(4)药根碱各剂量均显著抑制FⅫ蛋白的激活(P性,提示其抗栓作用可能通过抑制FⅫ的活性而发挥。

关键词：药根碱内源性凝血途径凝血因子Ⅻ 分子对接

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高纯度凝血因子Ⅸ制剂的制备方法

临床医药实践 2016年第6期25卷 452-455页

作者：匡青芬陈新朋杨笃才张猛杨智黄璠刘宇良江西博雅生物制药股份有限公司江西抚州344000

人凝血因子Ⅸ（FⅨ）为参与人体凝血过程中不可或缺的维生素K依赖型糖蛋白,相对分子质量大小约57 k Da,在体内由肝细胞合成并分泌到血液中。血浆中人凝血因子Ⅸ的浓度很低,健康成年人为5μg/m L左右。当血浆中人凝血因子Ⅸ含量或活性大... 详细信息

人凝血因子Ⅸ（FⅨ）为参与人体凝血过程中不可或缺的维生素K依赖型糖蛋白,相对分子质量大小约57 k Da,在体内由肝细胞合成并分泌到血液中。血浆中人凝血因子Ⅸ的浓度很低,健康成年人为5μg/m L左右。当血浆中人凝血因子Ⅸ含量或活性大幅下降时,内源性凝血途径受到阻碍,人体无法进行正常的凝血,从而引发B型血友病。

关键词：人凝血因子Ⅸ 血友病患者内源性凝血途径血浆蛋白肝细胞依赖型凝血因子制品冷沉淀凝血时间病毒灭活方法

浅谈临床常见血栓与止血一般检验的注意事项与结果分析

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中国继续医学教育 2015年第27期7卷 46-47页

作者：刘冰冰王冬丽漯河医学高等专科学校第三附属医院 462000

止血和血栓涉及临床许多疾病的发生和发展,并与临床治疗和预后有密切的关系,因此临床要求进行血栓与止血方面检查的标本和项目越来越多,这些检验项目广泛应用于出血、血栓性疾病及血栓前状态的诊断、鉴别诊断、疗效观察、抗凝药物剂量... 详细信息

止血和血栓涉及临床许多疾病的发生和发展,并与临床治疗和预后有密切的关系,因此临床要求进行血栓与止血方面检查的标本和项目越来越多,这些检验项目广泛应用于出血、血栓性疾病及血栓前状态的诊断、鉴别诊断、疗效观察、抗凝药物剂量监测和手术前凝血功能检验等。在血栓与止血项目的检验过程中,许多凝血因子检测可受多种因素干扰,加强实验的质量控制尤为重要。凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原三者同时检测已被临床用于筛查患者凝血机制是否正常,特别是心胸外科、骨科、妇产科等手术前检查患者的凝血功能尤为重要。

关键词：血栓与止血检验凝血因子外源性凝血途径内源性凝血途径

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凝血诸因子的发现及凝血学说

中国医师进修杂志 1986年第1期 31-34页

作者：马献图袁自江大连医学院附属医院内科

血液凝固的机理非常复杂,经过了一个多世纪的研究,目前已发现十余种凝血因子并创立了凝血机制学说。已知机体的血浆和组织中存在着各种凝血因子,在生理情况下均以非活性状态存在,在促凝物质作用下,可转化为活化状态而引起凝血反应。现... 详细信息

血液凝固的机理非常复杂,经过了一个多世纪的研究,目前已发现十余种凝血因子并创立了凝血机制学说。已知机体的血浆和组织中存在着各种凝血因子,在生理情况下均以非活性状态存在,在促凝物质作用下,可转化为活化状态而引起凝血反应。现将凝血因子及凝血学说概括如下。

关键词：凝血血浆自激磷脂凝血酶原酶蛋白内源性凝血途径凝血活酶学说血液凝固

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基因工程生产凝血因子Ⅷ已获成功

生命的化学(中国生物化学会通讯) 1986年第2期 19-19页

作者：童坦君北京医科大学生物化学教研室

凝血因子Ⅷ,又名抗甲种血友病因子（AHF）,或抗血友病球蛋白。在人体内主要由肝脏生成,是用以治疗甲种血友病的必需物质。最近已用基因工程生产,这是目前用DNA重组技术所生产成功的分子量最大的蛋白质。人凝血因子Ⅷ是一种热不稳定的糖... 详细信息

凝血因子Ⅷ,又名抗甲种血友病因子（AHF）,或抗血友病球蛋白。在人体内主要由肝脏生成,是用以治疗甲种血友病的必需物质。最近已用基因工程生产,这是目前用DNA重组技术所生产成功的分子量最大的蛋白质。人凝血因子Ⅷ是一种热不稳定的糖蛋白,含糖量约为6％,其分子量为110万,电泳位置相当于β2球蛋白。凝血因子Ⅷ在血浆中的含量为15～20mg％,半寿期约12～18小时。该因子对內源性凝血途径的第一步极为重要,可促进凝血因子X的激活。凝血因子Ⅷ缺乏病,临床上称为甲种血友病。病人的内源性

关键词：凝血基因血浆 DNA 凝血因子内源性凝血途径