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丹皮酚调控银屑病样小鼠模型共抑制受体TIGIT的表达

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丹皮酚调控银屑病样小鼠模型共抑制受体TIGIT的表达

作者：刘宇超北京中医药大学

学位级别：硕士

银屑病发病机制复杂,目前普遍认为它是多基因遗传背景下的T细胞异常的免疫性疾病。银屑病的发病与T细胞过度活化关系密切,同时共抑制受体在T细胞活化过程发挥关键作用,这类受体通过T细胞诱导激活,与相应配体结合后反馈抑制T细胞的活性... 详细信息

银屑病发病机制复杂,目前普遍认为它是多基因遗传背景下的T细胞异常的免疫性疾病。银屑病的发病与T细胞过度活化关系密切,同时共抑制受体在T细胞活化过程发挥关键作用,这类受体通过T细胞诱导激活,与相应配体结合后反馈抑制T细胞的活性与功能。共抑制受体TIGIT是一种限制于T细胞和NK细胞等淋巴细胞上表达的受体,本体因具有免疫球蛋白样结构域、跨膜区和免疫受体蛋白酪氨酸抑制模体(ITIM),故命名为 TIGIT(T cell immunoglobulin and ITIM domain)。TIGIT 分子广泛表达于多种 T细胞亚群,包括CD4+T细胞、CD8+T细胞、调节性T细胞和NK细胞,由于胞质含有ITIM基因序列,可对T细胞的功能产生重要影响,负性调控T细胞的免疫应答和免疫效用,相关研究在治疗自身免疫性疾病中具有广泛前景。课题组前期通过对银屑病患者外周血中TIGIT+CD4+T细胞表达进行了初步探索,发现寻常型银屑病患者的TIGIT+CD4+T细胞及mRNA基因表达均显著低于健康人,且与PASI评分呈负相关。传统医学在治疗自身免疫性疾病方面具有独有优势。清热凉血方是由导师白彦萍教授研制出的血热型银屑病的针对性方药。前期研究发现,应用清热凉血方治疗后,银屑病患者TIGIT+CD4+T细胞的数量增加,提示TIGIT信号通路可能与改善银屑病患者的CD4+T细胞功能有关。清热凉血方促进TIGIT在CD4+T细胞的表达。丹皮酚是从中药牡丹中提取的一种活性成分,具有抗炎、镇痛、抗氧化和抗过敏的药理作用,也是清热凉血方的主要化学成分之一。针对丹皮酚的抗炎作用与促进TIGIT的表达的相关性尚不清楚。研究目的:研究咪喹莫特诱导的小鼠模型中TIGIT及炎性相关的细胞因子的表达情况,进一步评估丹皮酚对TIGIT表达的影响。研究方法:24只雌性BALB/c小鼠分为4组,依次为空白对照组、模型组、雷公藤多苷组和丹皮酚组。通过皮损评分及HE染色评估银屑病模型的严重程度,在咪喹莫特诱导的银屑病模型中,评估了雷公藤多苷和丹皮酚的药物效果。以免疫组化定位皮损中TIGIT的表达,并通过流式细胞仪分析和定量实时PCR评估TIGIT的表达情况,通过酶联免疫吸附试验(ELISA)评估IFN-γ、IL-10和IL-17A等炎性细胞因子的产生情况。研究结果:从形态学和组织学角度,丹皮酚具有缓解银屑病动物模型皮损特征的作用。它显著降低了动物模型的表皮厚度,减少了表皮细胞的增殖和分化。此外,丹皮酚能够减少CD4+细胞的浸润,促进TIGIT的表达,增加皮损中CD3+CD4+TIGIT++细胞的频率,同时抑制了 IFN-γ、IL-10、IL-1 7A等炎性细胞因子的产生。研究结论与意义:TIGIT在CD4+T细胞上表达的下调可能与银屑病的发病相关。丹皮酚可以通过提高TIGIT的表达和调节炎性细胞因子的产生来缓解银屑病的症状。

关键词：丹皮酚共抑制受体银屑病 TIGIT

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共抑制受体在银屑病中的研究进展

新中医 2022年第3期54卷 16-20页

作者：刘宇超白彦萍王磊北京中医药大学北京100029 中日友好医院皮肤病与性病科北京100029

目前银屑病的发病机制尚不明确,随着对于机制研究的不断深入,生物制剂作为治疗的新手段以其独有的优势正逐步应用于临床,其中针对共抑制受体的靶向药物在治疗多种疾病中取得显著疗效。中医治疗银屑病具有显著优势,其作用于人体具有多途... 详细信息

目前银屑病的发病机制尚不明确,随着对于机制研究的不断深入,生物制剂作为治疗的新手段以其独有的优势正逐步应用于临床,其中针对共抑制受体的靶向药物在治疗多种疾病中取得显著疗效。中医治疗银屑病具有显著优势,其作用于人体具有多途径多靶点的特征。本文就共抑制受体在银屑病相关方面的研究进展进行综述,以期对银屑病中共抑制受体的靶向治疗提供依据,同时为中医药治疗银屑病的研究和应用提供新思路。

关键词：银屑病共抑制受体中医药综述

共抑制受体TIGIT在HIV慢性感染中的作用机制研究进展

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热带医学杂志 2023年第2期23卷 274-276,284页

作者：姚晓文王彩红王蓉周玉霞于晓辉郑晓凤张久聪甘肃中医药大学第一临床医学院甘肃兰州730000 中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院消化内科甘肃兰州730050 兰州大学第二医院消化内科甘肃兰州730030

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)结构域蛋白(TIGIT)是免疫球蛋白受体超家族的新成员,具有重要的免疫调节功能。作为新的免疫抑制受体,TIGIT在人类免疫缺陷病毒(HIV)慢性感染期间,通过导致效应细胞功能障碍及衰竭、协助建... 详细信息

T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)结构域蛋白(TIGIT)是免疫球蛋白受体超家族的新成员,具有重要的免疫调节功能。作为新的免疫抑制受体,TIGIT在人类免疫缺陷病毒(HIV)慢性感染期间,通过导致效应细胞功能障碍及衰竭、协助建立HIV潜伏库等多个方面参与HIV的免疫逃逸,使艾滋病患者难以根除HIV感染。本文就TIGIT在HIV感染中的作用机制最新研究进展进行综述。

关键词： TIGIT 共抑制受体人类免疫缺陷病毒慢性感染

结核特异性T淋巴细胞共信号分子的功能研究进展

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中华结核和呼吸杂志 2024年第3期47卷 275-281页

作者：仝静李姗姗逄宇高孟秋首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所细菌免疫学实验室北京101149 首都医科大学附属北京胸科医院/北京市结核病胸部肿瘤研究所结核二区北京101149

T淋巴细胞上的共刺激受体和共抑制受体在机体的免疫应答中发挥着重要作用。不断有证据表明,在感染、肿瘤、自身免疫等疾病中T细胞表面共信号分子的表达改变,对共信号分子进行干预可用于疾病的免疫治疗。本文对结核特异性T淋巴细胞上的... 详细信息

T淋巴细胞上的共刺激受体和共抑制受体在机体的免疫应答中发挥着重要作用。不断有证据表明,在感染、肿瘤、自身免疫等疾病中T细胞表面共信号分子的表达改变,对共信号分子进行干预可用于疾病的免疫治疗。本文对结核特异性T淋巴细胞上的共刺激受体和共抑制受体进行综述,进一步阐释共信号分子在结核病中发挥的作用机制,为未来深入研究和临床应用提供参考。

关键词：共信号分子自身免疫免疫治疗免疫应答 T淋巴细胞结核病共抑制受体临床应用

HBV通过上调肝细胞表面Galectin-9的表达抑制NK细胞的功能

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现代免疫学 2014年第6期34卷 471-477页

作者：李卫群于馨侯召华韩秋菊张建张彩山东大学药学院免疫药理与免疫治疗研究所济南250012

为了探讨HBV感染后Tim-3/Galectin-9信号通路对NK细胞功能的影响,我们首先利用RT-PCR和FACS法比较四种不同肝癌细胞系HepG2、HepG2-N1、HBV阳性的HepG2.2.15和HepG2-HBV细胞表面Galectin-9的表达差异,继而观察NK细胞对不同Galectin-9表达水平的靶细胞的杀伤效率和产生IFN-γ能力的变化,并采用Annexin V/PI双染法观察Galectin-9对NK细胞凋亡的影响。结果显示,HBV阳性的HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞表面Galectin-9的表达明显高于HepG2和HepG2-N1细胞,NK细胞对高表达Galectin-9的HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞的杀伤能力明显低于低表达Galectin-9的HepG2细胞,产生IFN-γ的能力亦明显降低。Galectin-9重组蛋白抑制NK细胞的杀伤效率并促进其发生凋亡;阻断Tim-3/Galectin-9信号可在一定程度上恢复NK细胞的功能。结果表明,HBV感染可通过诱导肝细胞表面Galectin-9的表达抑制NK细胞杀伤和IFN-γ分泌能力,并促使其发生凋亡,这可能是HBV感染易造成机体细胞免疫耐受的重要原因之一。

关键词： HBV NK细胞 Galectin-9 共抑制受体

Galectin-9/Tim-3信号对NK细胞功能的影响

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Galectin-9/Tim-3信号对NK细胞功能的影响

作者：李卫群山东大学

学位级别：硕士

目的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一种嗜肝性病毒,HBV感染会引起肝脏的一系列炎症,包括肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至引起肝癌的发生。HBV感染易形成慢性感染而难以治愈,与肝脏微环境易引起机体的免疫耐受密切相关。HBV感染早... 详细信息

目的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一种嗜肝性病毒,HBV感染会引起肝脏的一系列炎症,包括肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至引起肝癌的发生。HBV感染易形成慢性感染而难以治愈,与肝脏微环境易引起机体的免疫耐受密切相关。HBV感染早期,固有免疫细胞尤其是NK细胞是清除HBV病毒的主要效应细胞。NK细胞表面表达多种协同共刺激性分子(如CD28)和共抑制性分子(如PD-1、2B4等)。HBV慢性感染后,NK细胞表面共抑制性分子表达升高,使其功能受损进而引起机体免疫耐受不利于病毒的清除。已有研究发现,过表达HBV质粒的NK92细胞或者从HBV转基因鼠肝脏分离的NK细胞表面共抑制分子Tim-3表达升高,阻断Tim-3/Galectin-9通路后显著增强NK细胞杀伤和IFN-y产生的能力。因此,HBV慢性感染过程中Galectin-9/Tim-3信号与NK细胞功能受损密切相关。本研究首先探讨了肝细胞表面Galectin-9的表达对NK细胞功能的影响。在比较四种不同肝癌细胞系HepG2、HepG2-N1以及HBV阳性的HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞表面Galectin-9表达差异的基础上,观察NK细胞对不同Ga-lectin-9表达水平的靶细胞的杀伤效率和产生IFN-y能力的变化,并观察Galectin-9对NK细胞凋亡的影响。另一方面,由于有研究报道Tim-3是NK细胞的共受体,因此,我们进一步探讨了Galectin-9/Tim-3信号通路的强弱不同是否对NK细胞功能产生不同的影响。一方面,在靶细胞上过表达不同水平的Galectin-9,或者利用不同浓度的重组Galectin-9蛋白刺激NK细胞;另一方面利用不同浓度的a-lactose孵育靶细胞,阻断Galectin-9-Tim-3的结合,从这两方面不同程度地改变Galectin-9/Tim-3信号的强度,观察NK细胞功能的变化。第一部分 HBV通过上调肝细胞表面Galectin-9的表达抑制NK细胞的功能方法 1.以HepG2、HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞、HBV阳性的C57BL/6小鼠原代肝细胞以及临床HBV阳性肝癌患者的肝组织为研究对象,利用RT-PCR和FACS技术,检测Galectin-9的表达。 2.与HepG2、HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞共孵育后,MTT法检测NK细胞对其杀伤效率的变化;FACS法检测NK细胞CD107a和IFN-y的水平。 3.与HepG2和HepG2.2.15细胞共孵育后,利用FACS技术检测NK细胞发生凋亡的比例。 4.用重组人Galectin-9蛋白(rh-Galectin-9)刺激NK细胞,再将其与靶细胞共孵育,MTT法检测NK细胞杀伤效率的变化,Annexin V/PI双染法观察NK细胞的凋亡 5.用α-乳糖(a-Lactose)孵育HepG2.***.1.5细胞以结合HepG2.***.1.5细胞表而的Galectin-9,阻断Galectin-9/Tim-3信号,再将NK细胞与之孵育,MTT法观察NK细胞的杀伤效率,FACS技术检测IFN-y的产生情况。 6.通过网站预测可能调节Galectin-9表达的转录因子包括GATA-2和GATA-3。予HepG2.2.15细胞转染GATA-2和GATA-3的shRNA分别沉默GATA-2和GATA-3后,Q-PCR和FACS技术检测Galectin-9的表达;HepG2细胞过表达GATA-2后,Q-PCR和FACS技术检测Galectin-9的表达。通过网站预测出可能调节Galectin-9表达的microRNA-22、microRNA-575以及microRNA-1275;HepG2.2.15和HepG2细胞分别转染microRNA-22、 microRNA-575以及microRNA-1275的模拟物和抑制物,FACS法检测细胞表面Galectin-9表达的变化。结果 1.与HBV阴性的HepG2细胞相比,HBV阳性的HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞表面Galectin-9的表达显著升高。与健康对照组相比,HBV阳性鼠以及HBV阳性肝癌患者肝细胞表面Galectin-9的表达亦明显升高。 2.与HBV阴性的HepG2细胞相比,与HBV阳性的HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞共孵育后,NK细胞对其杀伤效率明显降低,而且CD107a和IFN-y的表达水平降低。 3.与HepG2细胞相比,与HBV阳性的HepG2.2.15共孵育后,NK细胞发生凋亡的比例增加。 4. Galectin-9重组蛋白刺激过的NK细胞杀伤效率降低,发生凋亡的比例增加。 5. a-Lactose孵育HepG2.2.15细胞阻断Galec

关键词： NK细胞 Tim-3 Galectin-9 共抑制受体 HBV

PD-1/PD-L与脓毒症诱导的急性肺损伤关系的研究进展

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同济大学学报（医学版） 2014年第5期35卷 128-132页

作者：程婷婷李红强白建文同济大学附属东方医院急诊内科上海200120

脓毒症诱导的急性肺损伤发病率高、病死率高,目前可应用的治疗方法有限,且效果欠佳。程序性细胞死亡受体-1(Programmed Cell Death-1,PD-1)及其配体PD-L在脓毒症诱导的急性肺损伤中具有重要作用,可以改变免疫细胞及细胞因子的数量和功能... 详细信息

脓毒症诱导的急性肺损伤发病率高、病死率高,目前可应用的治疗方法有限,且效果欠佳。程序性细胞死亡受体-1(Programmed Cell Death-1,PD-1)及其配体PD-L在脓毒症诱导的急性肺损伤中具有重要作用,可以改变免疫细胞及细胞因子的数量和功能,并影响疾病预后。本文就PD-1/PD-L与脓毒症诱导的急性肺损伤的研究进行综述。

关键词：共抑制受体急性呼吸窘迫综合征固有免疫巨噬细胞细胞因子凋亡

HBV通过上调肝细胞表面Galectin-9的表达抑制NK细胞的功能

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HBV通过上调肝细胞表面Galectin-9的表达抑制NK细胞的功能

第九届全国免疫学学术大会

作者：李卫群关妘韩秋菊张建张彩山东大学药学院免疫药理与免疫治疗研究所

背景/目的:乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一种嗜肝性病毒,HBV感染会引起肝脏的一系列炎症,包括肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至引起肝癌的发生。HBV感染易形成慢性感染而难以治愈,与肝脏微环境易引起机体的免疫耐受密切相关。HBV... 详细信息

背景/目的:乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一种嗜肝性病毒,HBV感染会引起肝脏的一系列炎症,包括肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至引起肝癌的发生。HBV感染易形成慢性感染而难以治愈,与肝脏微环境易引起机体的免疫耐受密切相关。HBV慢性感染过程中共抑制性信号(如PD-1/PD-L1、Tim-3/Galectin-9等)是诱导抗原特异性T细胞免疫耐受造成慢性肝炎迁延不愈的关键因素。NK细胞作为肝脏微环境中的主要天然免疫细胞,在HBV慢性感染时亦存在功能受损现象,其中Galectin-9/Tim-3信号与NK细胞功能受损密切相关。一般认为Tim-3的配体Galectin-9主要表达在肝脏Kupffer细胞表面,本研究探讨HBV慢性感染对肝细胞Galecfin-9表达及对NK细胞功能的影响。方法:以HepG2、HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞、HBV阳性的C57BL/6小鼠原代肝细胞以及临床HBV阳性肝癌患者的肝组织为研究对象,利用RT-PCR和FACS技术,检测Galectin-9的表达。MTT法检测NK细胞对其杀伤效率的变化;FACS法检测NK细胞CD107a和IFN-γ的水平以及凋亡比例。结果:与HBV阴性的HepG2细胞相比,HBV阳性的HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞表面Galectin-9的表达显著升高;NK细胞对其的杀伤效率亦明显降低,同时NK细胞CD107a和IFN-γ的表达水平降低;与HBV阳性的HepG2-HBV和HepG2.2.15细胞共孵育明显促进NK细胞的凋亡;Galectin-9重组蛋白抑制NK细胞的杀伤效率并促进其发生凋亡;以α-Lactose孵育HepG2.2.15细胞阻断Galectin-9/Tim-3信号通路后,NK细胞对其的杀伤效率明显增强,IFN-γ的水平显著增加。结论:HBV感染增强肝细胞表面Galectin-9表达;Galectin-9通过与NK细胞表达的Tim-3的结合而抑制NK细胞的杀伤功能,减少IFN-γ的产生,并促使其发生凋亡。此为HBV感染诱导肝脏NK细胞免疫耐受的机制之一。

关键词： NK细胞 Tim-3 Galectin-9 共抑制受体 HBV

来源： cnki会议评论

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TIGIT与抗肿瘤免疫

中国免疫学杂志 2020年第11期36卷 1407-F0003页

作者：吴红艳杨建林三峡大学肿瘤微环境与免疫治疗湖北省重点实验室宜昌443002

TIGIT是表达于活化的T细胞和NK细胞表面的分子。最近的研究表明,TIGIT、CD226及其配体形成的途径类似于B7-CD28-CTLA-4,TIGIT发挥着重要的免疫抑制功能。用TIGIT单克隆抗体可减轻小鼠肿瘤负荷,表明针对TIGIT的治疗方法是很有潜力的免疫... 详细信息

TIGIT是表达于活化的T细胞和NK细胞表面的分子。最近的研究表明,TIGIT、CD226及其配体形成的途径类似于B7-CD28-CTLA-4,TIGIT发挥着重要的免疫抑制功能。用TIGIT单克隆抗体可减轻小鼠肿瘤负荷,表明针对TIGIT的治疗方法是很有潜力的免疫治疗方法。本文将综述TIGIT在抗肿瘤免疫方面的应用。

关键词： TIGIT 共抑制受体抗肿瘤免疫