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单酰基甘油脂肪酶的共价小分子抑制剂的研究进展

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生物工程学报 2023年第11期39卷 4397-4412页

作者：汪君来刘森湖北工业大学工业发酵省部共建协同创新中心湖北武汉430068 湖北工业大学发酵工程教育部重点实验室湖北武汉430068 湖北微生元生物科技有限公司湖北鄂州436006

单酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MGL)是一种丝氨酸水解酶,在降解内源性大麻素2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)中起主要作用。MGL在部分癌症中的作用已经得到证实,抑制MGL的活性显示出对癌细胞增殖的抑制,这也... 详细信息

单酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase,MGL)是一种丝氨酸水解酶,在降解内源性大麻素2-花生四烯酸甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG)中起主要作用。MGL在部分癌症中的作用已经得到证实,抑制MGL的活性显示出对癌细胞增殖的抑制,这也使MGL成为治疗癌症的一种有前途的新药靶点。目前,MGL的共价抑制剂研发进展较快,此类药物的共价结合能力强,具有高亲合力、持续时间长、剂量低和耐药风险低等特点,因而备受科研人员的关注。本文介绍了MGL的结构功能、共价MGL抑制剂的特点、机制及进展,为新型MGL共价小分子抑制剂的开发提供了参考。

关键词：单酰基甘油脂肪酶共价抑制剂共价结合靶向抑制癌症治疗

KRAS^(G12C)蛋白共价抑制剂的研究进展

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中国新药杂志 2023年第17期32卷 1732-1739页

作者：韩忝甫唐春雷范为正江南大学生命科学与健康工程学院无锡214122

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)编码的一种小GTP酶是多条细胞信号通路中关键的调控蛋白,其12位甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C)常导致细胞通路异常活化,这在肿瘤的发生发展中起着重要作用,而靶向KRAS^(G12C)蛋白的小分子共价抑制剂能够直... 详细信息

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)编码的一种小GTP酶是多条细胞信号通路中关键的调控蛋白,其12位甘氨酸突变为半胱氨酸(G12C)常导致细胞通路异常活化,这在肿瘤的发生发展中起着重要作用,而靶向KRAS^(G12C)蛋白的小分子共价抑制剂能够直接抑制由KRAS^(G12C)突变造成的细胞通路异常活化。本文就KRAS蛋白结构和功能及其G12C突变体的共价抑制剂的研发进展、面临的挑战及可能的解决方法进行综述,并对未来KRAS抑制剂的发展方向进行展望,旨在为该类抑制剂的研发提供有益的参考。

关键词： KRAS^(G12C)蛋白突变肺癌共价抑制剂临床试验

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共价抑制剂的研究进展

有机化学 2018年第9期38卷 2296-2306页

作者：董浩然苏比丁.塔依尔王鑫雷晓光北京大学化学与分子工程学院化学生物学系北京100871 北大-清华生命科学研究中心北京100871

共价抑制剂因其具有的优异的药代动力学特征,在近期的药物研发领域中起到了关键作用.共价抑制剂是一类有机小分子,能与特定的靶蛋白相互作用并形成共价键,导致蛋白质构象的改变,从而抑制蛋白质的活性.除了部分例外,通过共价抑制剂进行... 详细信息

共价抑制剂因其具有的优异的药代动力学特征,在近期的药物研发领域中起到了关键作用.共价抑制剂是一类有机小分子,能与特定的靶蛋白相互作用并形成共价键,导致蛋白质构象的改变,从而抑制蛋白质的活性.除了部分例外,通过共价抑制剂进行的蛋白质修饰通常是不可逆的.重点讨论通过迈克尔加成、亲核取代以及二硫键与蛋白质相互作用的商业共价抑制剂.有关于共价抑制剂中各种类型弹头的讨论,可以激发未来合理药物设计的灵感.

关键词：共价抑制剂弹头药物设计

基于帕博西尼结构的新型CDK4/6共价抑制剂的设计、合成及生物评价研究

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基于帕博西尼结构的新型CDK4/6共价抑制剂的设计、合成及生物评价...

作者：沈诗语东南大学

学位级别：硕士

乳腺癌是一种非常常见的癌症,临床上根据激素受体(HR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的状态将乳腺癌分为四种主要亚型:luminal A、luminal B、HER2阳性乳腺癌以及基底样乳腺癌。帕博西尼是一种选择性CDK4/6抑制剂,临床上主要用于HR+/HE... 详细信息

乳腺癌是一种非常常见的癌症,临床上根据激素受体(HR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)的状态将乳腺癌分为四种主要亚型:luminal A、luminal B、HER2阳性乳腺癌以及基底样乳腺癌。帕博西尼是一种选择性CDK4/6抑制剂,临床上主要用于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗,它通过抑制CDK4/6的活性,阻止细胞通过G1/S检查点,最终达到抑制癌细胞增殖的效果。然而,帕博西尼目前临床仅用于乳腺癌的治疗,对其他实体瘤效果不佳,并且患者使用一段时间后,会出现响应下降、耐药性上升等问题。因此,开发新型广谱、高效且能克服耐药性的CDK4/6抑制剂仍具有重要意义。共价抑制剂是当前药物开发的一个热点,其原理是药物小分子与作用靶点形成不可逆的共价键结合,阻断靶点功能,发挥治疗功效。因而,共价抑制剂相较于传统药物具有独特的优势,特别是在提高药物选择性、加强药物活性,以及克服耐药等方面显示了良好的效果。基于此,本课题以帕博西尼为先导化合物,利用其结构中的哌嗪基团,引入丙烯酸/肉桂酰胺结构片段为Michael加成受体,同时通过在丙烯酸不饱和双键两侧引入带有不同电性效应的取代基团,利用电性效应调节其Michael加成反应活性,由此设计、合成了两个系列的目标化合物。经过细胞毒性研究筛选,我们发现所有目标化合物均表现出比阳性药帕博西尼更好的抗增殖活性,其中A1,A4和B9活性最优。构效关系研究表明,在丙烯酰胺的双键两侧引入吸电子基团有利于提高所得化合物的抗增殖活性。进一步研究表明,化合物A1,A4和B9均具有较好的诱导细胞凋亡的能力,凋亡率在34%-53%之间。在细胞周期实验中,化合物A1、A4和B9与帕博西尼保持相同的作用模式,可将细胞周期有效地阻滞在G0/G1期。此外,所选化合物A1、A4和B9均能对CDK4/6产生较强的选择性抑制作用,特别是化合物A4表现出比帕博西尼高近一倍的活性。分子模拟对接研究表明化合物A4和B9均能以与帕博西尼相似的作用模式有效地进入CDK6活性口袋,更为关键的是A4和B9的Michael加成受体结构位于激酶晶体结构的溶剂区域,与CDK6中的Thr106和Thr107残基很接近,处于成键范围内,很有可能与CDK6进行共价结合,发挥共价抑制的作用。最后,我们使用高效液相色谱和质谱进一步证实了化合物可与氨基酸残基进行不可逆共价结合。综上所述,本课题所设计、合成的目标化合物具有较好的体外活性,且具有共价抑制的特点,值得未来进行更进一步的研究。

关键词：乳腺癌 CDK4/6 帕博西尼共价抑制剂

共价型DHHC抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究

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共价型DHHC抑制剂的设计、合成及抗癌活性研究

作者：余伟河北大学

学位级别：硕士

作为蛋白质脂质修饰的一种至关重要的形式,S-酰化在蛋白质转运、稳定、细胞定位等方面起着重要的调节作用。蛋白质酰化方式有多种,其中S-酰化是通过包含zf-DHHC模体的酰基转移酶来完成的,因此这类蛋白也叫DHHC蛋白,其家族的大多数成员... 详细信息

作为蛋白质脂质修饰的一种至关重要的形式,S-酰化在蛋白质转运、稳定、细胞定位等方面起着重要的调节作用。蛋白质酰化方式有多种,其中S-酰化是通过包含zf-DHHC模体的酰基转移酶来完成的,因此这类蛋白也叫DHHC蛋白,其家族的大多数成员具有棕榈酰基转移酶活性。在DHHC蛋白家族中,DHHC20是一个潜在的原致癌基因高表达的棕榈酰化转移酶,大量数据证明,与正常细胞比较,在食道癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、肾上腺皮质癌和血癌等癌症中DHHC20表达水上调,但目前报道的该酶抑制剂种类单一,需要进一步开发具有新型结构的DHHC蛋白酶抑制剂。以2-BP作为先导,将长烷基链保留,α-溴弹头改为丙烯酰胺类结构,设计合成一系列CMA类目标化合物7a-7i,进一步保留或替换丙烯酰胺类弹头,将长链烷基改为多苯环结构,设计合成了三类具有全新结构的化合物8a-8m,9a-9m以及10a-10e。用MTT法测试了目标化合物对MCF-7(乳腺癌细胞),MGC-803(胃癌细胞),U937(白血病细胞)等细胞的抗肿瘤活性,以及对3T3(小鼠胚胎成纤维细胞)细胞的毒性作用。结果表明,所有化合物对3T3细胞有较低毒性,且大部分化合物对测试的三种癌细胞有不同程度的抑制作用。将7a-7i这类化合物的长链结构用多苯环结构取代合成了8a-8m这一类化合物,其抗增殖活性有了明显的改善,其中化合物8i对MCF-7的抑制活性最好,IC值为3.16μM;化合物8k对MGC-803细胞的活性最好,IC值为18.47μM;化合物8e对U937细胞的抑制活性最好,IC值为9.82μM。用ABE法测定了所有化合物在浓度为20μM时对DHHC蛋白的抑制活性。与2-BP相比,保留脂肪烃的长链并用丙烯酰胺弹头取代α-溴可以在一定程度上提高DHHC酶的活性,但随着N-取代基体积的增加,活性下降,这可能与空间位阻有关。当取代基为甲基时,7a的酶抑制活性最好,20μM的抑制率为67.3%,优于7b-7i。通过保留丙烯酰胺弹头和用多苯环取代的结构取代长链脂肪烃,发现8a-8m中的大多数化合物对DHHC酶的抑制活性在7a-7i基础上得到了进一步提高,其中8e、8i和8k的抑制率高于85%,这与在化合物结构中引入了苯环,与周围的氨基酸形成了更强的π-π键,从而增强了化合物与DHHC蛋白的相互作用有关。当用甲基丙烯酰胺代替丙烯酰胺时,化合物的抑制活性急剧下降,对DHHC蛋白的抑制活性小于30%,这可能是甲基的引入增加了Cys156与丙烯酰胺形成共价键的难度,从而导致化合物9a-9m活性变差。最后,我们用氰基取代丙烯酰胺弹头,形成可逆共价弹头,发现化合物10a-10e的活性没有明显下降,例如8b的抑制率为75.6%,10b的抑制率为71.3%。细胞凋亡实验表明,在2.5μM时,化合物8i、2-BP诱导MCF-7细胞凋亡的比率分别为27.56%和12.44%,当浓度增大到10μM时,凋亡率分别为64.6%和31.04%。细胞周期实验表明,空白对照中处于G0/G1期的细胞为42.53%,10μM 2-BP使得处于G0/G1期的细胞增多,为60.68%,10μM 8i使得处于G0/G1期的细胞增多,为69.96%。分子对接结果从化合物与蛋白结合模式、相互作用进一步解释了化合物对DHHC蛋白的抑制活性。ADMET和类药性预测结果表明化合物大多具有良好的ADMET性质并符合Lipinski规则。

关键词： S-酰化共价抑制剂分子对接抗癌活性 DHHC

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齐墩果酸共价抑制剂的合成和抗肿瘤作用研究

齐墩果酸共价抑制剂的合成和抗肿瘤作用研究

作者：杨东雪大连理工大学

学位级别：硕士

肿瘤的发生机制错综复杂,齐墩果酸类(Oleanolic Acid,OA)天然产物具有多靶点作用的特点,在抗肿瘤领域具有独特优势。此外,近十年来含有亲电活性基团的共价抑制剂成为抗肿瘤药物研究领域的热点。亲电活性基团的引入可能会进一步把提高OA... 详细信息

肿瘤的发生机制错综复杂,齐墩果酸类(Oleanolic Acid,OA)天然产物具有多靶点作用的特点,在抗肿瘤领域具有独特优势。此外,近十年来含有亲电活性基团的共价抑制剂成为抗肿瘤药物研究领域的热点。亲电活性基团的引入可能会进一步把提高OA衍生物的抗肿瘤活性。本论文将共价抑制剂设计策略应用于OA的结构修饰中,通过调节共价反应基团的反应活性和修饰位点,在OA的A环引入亲电活性弹头,设计合成了一系列α,β-不饱和酰胺类、非迈克尔受体类以及α,β-不饱和酮类OA衍生物,共36个,并探讨了它们的体外抗肿瘤作用。(1)通过MTT法测试了这些化合物对肿瘤细胞系MCF-7、Hep G2、He La、MDA-MB-231、MDA-MB-468以及JIMT-1的体外细胞增殖抑制活性。大部分衍生物具有较好的抗增殖活性,尤其是化合物Y02(MDA-MB-468细胞,IC=0.58μM)、27a(MCF-7细胞,IC=0.83μM;JIMT-1细胞,IC=0.86μM)、Y03(MCF-7细胞,IC=0.68μM;JIMT-1细胞,IC=0.77μM)以及Y04(MCF-7细胞,IC=0.65μM;JIMT-1细胞,IC=0.78μM),能选择性抑制乳腺癌细胞。细胞划痕实验表明,在4μM的浓度下,化合物27a、Y03、Y04可以显著抑制MDA-MB-231和MCF-7细胞的迁移。此外,化合物27a、Y03、Y04可以呈剂量依赖性地诱导MCF-7细胞凋亡和活性氧(ROS)增加。(2)OA衍生物可在肿瘤细胞内诱导产生活性氧,导致肿瘤细胞死亡,推测可能与细胞铁死亡有关。与单独给药相比,用铁死亡抑制剂Fer-1和DFO处理后,MCF-7细胞活力增加,用铁死亡诱导剂Fe和Erastin处理后,MCF-7细胞活力降低,而添加其他金属离子,MCF-7细胞活力没有明显降低,说明OA衍生物可以诱导细胞铁死亡。此外,大部分所测OA衍生物诱导的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)活性下降程度大于50%,推测这些OA衍生物可能通过GPX4途径诱导细胞发生铁死亡。(3)亲电活性弹头与谷胱甘肽(GSH)的非特异性反应可能导致体内毒性,因此我们分析了含亲电弹头的OA衍生物体外与GSH的反应活性。当OA衍生物与GSH摩尔比为1:10,于37C反应2小时后,分析未反应的化合物百分比,发现大部分化合物79%以上未反应,反应活性低于阳性对照药CDDO-Me(75.69%),提示该类OA衍生物可能具有较低的体内GSH反应毒性。

关键词：齐墩果酸衍生物共价抑制剂抗肿瘤作用亲电弹头铁死亡

新型PD-1/PD-L1小分子共价抑制剂的合成与抗癌生物活性研究

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新型PD-1/PD-L1小分子共价抑制剂的合成与抗癌生物活性研究

作者：刘婷南方医科大学

学位级别：硕士

程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)通路目前在癌症治疗领域正被聚焦。然而,具有强大治疗优势的小分子共价抑制剂在该领域的开发还不够。为了延续本实验室对PD-1/PD-L1抑制剂的研究兴趣,我们合成并评估了一系列用于肿瘤治疗... 详细信息

程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)通路目前在癌症治疗领域正被聚焦。然而,具有强大治疗优势的小分子共价抑制剂在该领域的开发还不够。为了延续本实验室对PD-1/PD-L1抑制剂的研究兴趣,我们合成并评估了一系列用于肿瘤治疗的小分子PD-1/PD-L1共价抑制剂GJ1-GJ26的药理活性。其中,GJ12在HTRF(均质时间分辨荧光)测定中对PD-1/PDL-1表现出明显的抑制作用,IC50值为32.06nM,数据小于同批次检测的阳性药物BMS-202(IC50=62.1nM)。SPR实验结果表明,GJ12与PD-L1蛋白紧密结合,与人源PD-L1及鼠源PD-L1蛋白的结合KD值分别为171 nM和290nM,因此能够竞争性抑制PD-1与PD-L1的结合作用。在抗肿瘤细胞增殖活性实验中,GJ系列的6个化合物都显示出低毒或无毒;此外,GJ12浓度依赖性地促进了 HepG2/hPD-L1和Jurkat T细胞共培养模型中的HepG2细胞死亡率。另有质谱实验证明,GJ12与赖氨酸共孵育之后分子量得到加和,两者之间可能形成了共价键。综上所述,GJ12具有较好的PD-1/PD-L1的抑制作用,且GJ12与PD-L1之间可能存在共价键,这可能是PD-L1小分子共价抑制剂在肿瘤治疗中的良好开端。

关键词：肿瘤免疫 PD-1/PD-L1 小分子共价抑制剂

以4,5-二氢-1H-吡唑[4,3-h]喹唑啉为母核的PLK1共价抑制剂的设计、合成及生物活性评价

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以4,5-二氢-1H-吡唑[4,3-h]喹唑啉为母核的PLK1共价抑制剂的设计...

作者：舒阳合肥工业大学

学位级别：硕士

Polo-like激酶(Polo-like kinases,PLKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶,包括五个不同的家族成员PLK1-5,它们在细胞周期进程中发挥着重要的作用。PLK1是整个PLK家族中被研究最为广泛和深入的一个成员。PLK1参与细胞分裂的多个过程,其异常表达会... 详细信息

Polo-like激酶(Polo-like kinases,PLKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶,包括五个不同的家族成员PLK1-5,它们在细胞周期进程中发挥着重要的作用。PLK1是整个PLK家族中被研究最为广泛和深入的一个成员。PLK1参与细胞分裂的多个过程,其异常表达会导致细胞分裂过程的紊乱。PLK1被认为是癌症和其他多种疾病的有效的治疗靶点。目前,已经有多个靶向PLK1的小分子抑制剂进入到了临床研究阶段,主要应用于恶性肿瘤的治疗。但是大部分抑制剂在临床治疗中表现出了较为严重的毒副作用或者导致耐药性的产生,原因之一是这些抑制剂的选择性不佳。所以虽然研发多年,至今未有获批上市的PLK1小分子抑制剂。因此迫切需要研发出活性高、选择性好、安全有效的PLK1小分子抑制剂。为了研发出高活性、高选择性的PLK1小分子抑制剂,我们以处于临床研究的PLK1小分子抑制剂Onvansertib为先导化合物,采用基于结构的药物设计方法,融入共价抑制剂研究理念,设计并合成出一系列的以4,5-二氢-1H-吡唑[4,3-h]喹唑啉为骨架的PLK1共价抑制剂,在体外测试了它们对PLK1的活性、对同一家族中PLK2和PLK3的选择性。在这些生物评价中,有多个化合物显示出了优于Onvansertib的酶活性和选择性,其中活性最好的化合物为S9,它对PLK1的抑制活性IC为5 n M,同时还保持了对同一家族中PLK2和PLK3良好的选择性。这些研究为后期推动PLK1共价抑制剂的进一步发展奠定了基础。

关键词： PLK1 共价抑制剂基于结构的药物设计选择性抗肿瘤

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小分子共价抑制剂研究进展

药学学报 2014年第2期49卷 158-165页

作者：杨波汪文静李琳丽四川大学华西药学院四川成都610041

小分子共价抑制剂,也称不可逆抑制剂,是通过共价键与靶标发生不可逆结合而发挥其生物学功能的一类抑制剂。与非共价抑制剂相比,虽然共价抑制剂在生物活性方面具有较大的优势,但如果这类抑制剂脱靶,也将带来更大的毒副作用。由于共价抑... 详细信息

小分子共价抑制剂,也称不可逆抑制剂,是通过共价键与靶标发生不可逆结合而发挥其生物学功能的一类抑制剂。与非共价抑制剂相比,虽然共价抑制剂在生物活性方面具有较大的优势,但如果这类抑制剂脱靶,也将带来更大的毒副作用。由于共价抑制剂的这种两面性,长期以来药物研发人员对其是敬而远之。近年来,由于可逆抑制剂所面临的难以解决的耐药性等问题,人们又重新重视对共价抑制剂的研发。本文将对近年来共价抑制剂的研究进展,以及共价抑制剂与靶蛋白残基的作用模式进行综述。

关键词：共价抑制剂可逆抑制剂耐药氨基酸