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云南化工 2023年第9期50卷 1-6页

作者：张煚桂馨墨秦艺曼炎症免疫性疾病安徽省实验室安徽医科大学药学院安徽合肥230032

六价硫氟交换化学在有机合成、材料学、生物学和药物化学等领域有着广泛的应用。总结了近年来六价硫氟交换化学在药物分子设计中的应用情况,分别从小分子共价抑制剂的设计合成、衍生物库的构建、共价蛋白药物的开发及^(18)F/^(19)F同位... 详细信息

六价硫氟交换化学在有机合成、材料学、生物学和药物化学等领域有着广泛的应用。总结了近年来六价硫氟交换化学在药物分子设计中的应用情况,分别从小分子共价抑制剂的设计合成、衍生物库的构建、共价蛋白药物的开发及^(18)F/^(19)F同位素交换的PET示踪剂的设计开发等四个方面进行了阐述。

关键词：六价硫氟交换化学点击化学药物设计共价抑制剂

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利用六价硫氟交换化学合成选择性蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂

利用六价硫氟交换化学合成选择性蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂

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作者：裴晓聪天津大学

学位级别：硕士

当今,随着生活水平的不断提高,越来越多的人患上糖尿病和肥胖症。糖尿病是继癌症、心血管疾病之后的又一大疾病,是一种内分泌紊乱引起的代谢性疾病。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病,1型糖尿病是胰岛素缺乏性疾病,而2型糖尿病是胰岛素... 详细信息

当今,随着生活水平的不断提高,越来越多的人患上糖尿病和肥胖症。糖尿病是继癌症、心血管疾病之后的又一大疾病,是一种内分泌紊乱引起的代谢性疾病。糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病,1型糖尿病是胰岛素缺乏性疾病,而2型糖尿病是胰岛素抵抗性疾病。基于蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰岛素信号传导中起到的负调控作用,可以通过抑制PTP1B而达到治疗糖尿病的目的。目前有很多药物设计和药物筛选的方法。20世纪90年代早期,高通量筛选和组合化学广泛用于药物发现。21世纪初,很多制药公司使用高通量筛选建立了含有数百万种分子的化合物库,从而发现药物或筛选先导化合物。然而,一些筛选出来的化合物选择性差,配体结合效率差,或者不具有类似药物的性质。因此,发现新的药物筛选方法至关重要。1981年,William Jencks等人提出,分子对靶蛋白的亲和力是分子中片段对靶蛋白亲和力作用的函数,这一提议为基于片段的药物发现奠定了强有力的理论基础。但这一理论提出并未受到业界广泛关注。1985年,Nakamura等人研究了抑制剂与HMG-Co A还原酶相互作用的实验,从实验方面为基于片段的药物发现奠定了基础。20世纪90年代,雅培公司的研究人员发现结构与活性关系(SAR)用以筛选片段之后,基于片段的药物发现得到了发展。基于片段的药物发现(FBDD)是使用弱结合片段(分子量化学的原位筛选方法用于合成一系列靶蛋白抑制剂小分子。该方法既不需要复杂的仪器也不需要靶蛋白的突变。到目前为止,通过基于片段的药物发现得到了30多种正处于临床试验的不同阶段的化合物,其中有两个药物已经被FDA批准,分别是Zelboraf和Venetoclax。其中,Vemurafenib(商品名为Zelboraf)可以治疗晚期黑色素瘤,它是第一个从基于片段药物的药物发现的片段中合成的小分子抑制剂,药物Zelboraf的成功发现进一步说明了在药物发现领域中基于片段的药物发现筛选药物片段的重要性。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)是使酪氨酸残基磷酸化的细胞内蛋白质去磷酸化的信号酶,与蛋白酪氨酸激酶(PTK)一起调节蛋白酪氨酸磷酸化的水平,并在调节许多不同的细胞过程中发挥重要作用。包括细胞生长、增殖和分化、代谢、免疫反应和细胞-细胞粘附。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)和蛋白酪氨酸激酶(PTK)紊乱则会诱发某些疾病,例如糖尿病、肥胖、癌症和炎症等。到目前为止,通过靶向蛋白酪氨酸激酶(PTKs)发现了一些药物,这些药物对不同的癌症治疗有重要影响。然而,蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)作为药物靶点尚未被完全开发。据报道,蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是糖尿病、癌症、类风湿性关节炎和炎症等病症的潜在药物靶点。非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)如蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)含有一个单一的催化结构域。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是PTP家族的原型酶,含有N末端催化结构域和C末端无催化结构域,而C末端将PTP1B靶向特定位点于内质网上。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)被认为是胰岛素和瘦蛋白信号传导途径的负调节物。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)基因的染色体定位于20 q13,据报道人类20号染色体的13q区域与糖尿病和肥胖之间存在某种关联;(基因敲除实验)缺乏功能性蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的小鼠增加了胰岛素敏感性,改善了葡萄糖耐受量和对饮食诱导的肥胖表现出了抵抗性,重要的是小鼠中蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)基因的缺失是非致死性的。由此,蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)可能成为治疗肥胖症和2型糖尿病的潜在靶点。然而,大多数蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的活性位点是高度保守的,在蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)中,与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)具有最高同源性的蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)是T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TC-PTP)。PTP1B和TC-PTP具有不同的生理作用,TC-PTP在免疫稳态调节中发挥关键作用,可调节T细胞的活化,在造血细胞中广泛表达。PTP1B和TC-PTP在催化域中大约有74%的序列同源性,在催化位点中有大概100%序列同源性。更重要的是,与PTP1B基因敲除实验现象不同,TC-PTP缺陷小鼠的造血区室有严重缺陷,由于免疫稳态失衡,小鼠将在出生后3-5周内死亡。因此,为了减少一系列副作用,筛选具有选择性的PTP1B抑制剂是至关重要的。还有一些因素限制了PTP1B抑制剂作为潜在药物,例如溶解度、细胞渗透性和生物利用度。目前,设计PTP1B抑制剂时主要针对PTP1B中的三个重要靶点,其一是催化位点,由His214-Cys215-Ser216-Ala217-Gly218-Il

关键词：基于片段的药物发现蛋白酪氨酸磷酸酶1B 蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂六价硫氟交换化学异恶唑片段邻位片段

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磺酰氟化合物新合成方法研究

磺酰氟化合物新合成方法研究

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作者：徐天笑福州大学

学位级别：硕士

自2014年诺贝尔化学奖得主Sharpless教授将六价硫氟交换反应定为新一代点击化学反应以来,磺酰氟化合物重新得到了学界和工业界的广泛关注,并在多个领域都表现出了巨大的潜在应用价值。尤其是在过去几年中,磺酰氟基团作为化学生物学和分... 详细信息

自2014年诺贝尔化学奖得主Sharpless教授将六价硫氟交换反应定为新一代点击化学反应以来,磺酰氟化合物重新得到了学界和工业界的广泛关注,并在多个领域都表现出了巨大的潜在应用价值。尤其是在过去几年中,磺酰氟基团作为化学生物学和分子药理学中反应性探针的研究引起人们极大的关注。正因其巨大的应用前景,磺酰氟的合成方法学发展备受瞩目。然而,已知的合成方法常存在底物受限,结构单一等问题。鉴于此,本论文主要探索了磺酰氟化合物的新的自由基合成方法,研究工作主要包含以下两个部分:第一部分:基于脱羧硫酯化反应的从羧酸到磺酰氟的合成路线开发通过结合光氧化还原催化和铜催化,我们成功开发了可见光介导的烷基羧酸氧化还原活性酯与硫代苯甲酸的脱羧硫酯化反应。该反应适用于伯、仲、叔碳多种类型的烷基羧酸,以及氨基酸和含有羧基的药物分子的转化。同时发展了硫酯一步转化为磺酰氟官能团的方法。第二部分:基于基团迁移策略的氟磺酰甲基自由基参与的烯烃双官能团化反应的研究基于自由基引发的官能团迁移策略,我们成功开发了光催化的氟磺酰甲基参与的烯烃双官能团化反应。该反应可适用于芳基的1,2-迁移构建γ-氟磺酰基-β-芳基酮化合物,也适用于氰基的1,4-远程迁移构建γ-氟磺酰基-β-氰基酮化合物。

关键词：磺酰氟六价硫氟交换化学脱羧反应自由基反应

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