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超声联合全外显子组测序诊断胎儿期先天性失氯性腹泻1例

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中华围产医学杂志 2025年第1期28卷 74-76页

作者：史龙飞龙湘党姚穗文琼莉钟刚陈萱习永芳湖南师范大学附属第一医院(湖南省人民医院)超声医学科长沙410005 湖南师范大学附属第一医院(湖南省人民医院)产科长沙410005

本文报道了1例产前超声提示胎儿先天性失氯性腹泻(congenital chloride diarrhea,CCD)并经全外显子组测序确诊的病例。孕26周+2常规产前超声检查发现胎儿肠管扩张、羊水内较多漂浮光点,提示CCD可能。孕晚期多次复查超声示胎儿肠管扩张,... 详细信息

本文报道了1例产前超声提示胎儿先天性失氯性腹泻(congenital chloride diarrhea,CCD)并经全外显子组测序确诊的病例。孕26周+2常规产前超声检查发现胎儿肠管扩张、羊水内较多漂浮光点,提示CCD可能。孕晚期多次复查超声示胎儿肠管扩张,羊水过多伴大量漂浮的强回声点,胎儿发育大于孕周。全外显子组测序及Sanger验证发现胎儿SLC26A3基因存在2个复合杂合变异,分别为c.2006C>A(p.S669^(*))(母源)及c.1355T>A(p.L452Q)(父源),胎儿确诊为CCD。患儿出生后表现为持续水样腹泻。基于产前超声及基因测序结果,患儿生后立即予以静脉注射及口服补充电解质,未出现严重的电解质失衡。截至2024年6月,患儿已5月龄,随访其生长、发育良好。

关键词：超声全外显子组测序先天性失氯性腹泻 SLC26A3基因

全外显子组测序在一例儿童Hutchinson-Gilford早老基因分析及产前诊断中的应用

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罕少疾病杂志 2025年第2期32卷 1-2页

作者：赵倩凤龚珠文上海交通大学医学院附属新华医院上海200092 上海市儿科医学研究所上海200092

目的采用全外显子组测序技术(whole exome sequencing,WES)联合Sanger测序检测儿童Hutchinson-Gilford早老症基因LMNA 1例,并对该家系进行产前诊断。方法通过全外显子组测序,对先证者进行检测分析,检测到基因LMNA上的致病变异,对先证者... 详细信息

目的采用全外显子组测序技术(whole exome sequencing,WES)联合Sanger测序检测儿童Hutchinson-Gilford早老症基因LMNA 1例,并对该家系进行产前诊断。方法通过全外显子组测序,对先证者进行检测分析,检测到基因LMNA上的致病变异,对先证者及其父母进行Sanger测序,验证该变异。先证者母亲再次妊娠后,提取羊水标本DNA,应用Sanger测序检测该致病基因位点,进行产前诊断。结果先证者LMNA基因携带c.1824C>T,p.(=)杂合变异。而其表型未见异常的父亲和母亲均未检出该变异。先证者母亲再次妊娠的产前诊断结果为未携带LMNA基因c.1824C>T,p.(=)变异。结论WES可用于儿童Hutchinson-Gilford早老症家系致病变异的检出,联合Sanger测序可为患者家系的遗传咨询和产前诊断提供依据,且该方法具有准确性、快速性、经济性的优点。

关键词： Hutchinson-Gilford早老症全外显子组测序 LMNA基因早衰产前诊断

全外显子组测序对性发育异常患者的分子遗传学病因分析

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解放军医学杂志 2024年第5期49卷 495-503页

作者：吴柳娇靳婵婵朱姝黄文明叶建宏吕涛朱宝生贺静昆明理工大学医学院云南昆明650500 云南省第一人民医院医学遗传科/国家卫生健康委西部孕前优生重点实验室云南昆明650500

目的通过全外显子组测序(WES)技术分析性发育异常(DSD)患者的分子遗传学病因,以加深对DSD致病机制的认识。方法收集2008年3月-2021年8月于云南省第一人民医院就诊的60例DSD患者的临床资料进行回顾性分析,并对其中1个先证者进行家系研究... 详细信息

目的通过全外显子组测序(WES)技术分析性发育异常(DSD)患者的分子遗传学病因,以加深对DSD致病机制的认识。方法收集2008年3月-2021年8月于云南省第一人民医院就诊的60例DSD患者的临床资料进行回顾性分析,并对其中1个先证者进行家系研究。提取所有患者的外周血基因组DNA进行WES测序分析,WES结果利用SAMtools软件、单核苷酸多态性(SNP)数据库、InDel数据库进行SNP和InDel检测;采用ExomeDepth进行外显子水平的拷贝数变异(CNV)检测;应用PolyPhen-2、Mutation taster、PyMol软件进行突变的有害性预测,并采用Sanger进行测序验证。结果60例DSD患者中,22例为46,XX DSD,38例为46,XY DSD。22例46,XX DSD患者中14例存在SRY基因;在另外8例患者和其中1个先证者家系中,2例患者的NR5A1、PROKR2和ANOS1基因发生单核苷酸变异(SNV),4例患者中的CYP21A2基因发生CNV,其中CYP21A2 EX1 Dup已有该变异的相关致病性报道,其余3个CNV为意义未明的变异,2例未检出与DSD相关的基因突变位点。38例46,XY DSD患者WES分析结果中,14例中检出了10个致病或疑似致病变异位点,包括SRY、AR、SRD5A2、CYP17A1、NR5A1等5个基因;5例中检出CYP21A2、AKR1C2、CBX2、NR5A1基因的5个疑似致病的CNV,其中3个微缺失,2个微重复。WES结果中NR5A1(c.722G>T、c.48C>G)、ANOS1 c.564A>T变异为首次报道的位点,在检出的CNV中,CYP21A2 EX1 Dup在相关数据库中有致病性的报道,其余未见报道。结论WES技术的应用提高了对DSD的诊断能力,拓展了现有的DSD相关致病基因突变谱数据,丰富了对DSD致病机制的认识,可为开展遗传咨询提供帮助。

关键词：性发育异常全外显子组测序诊断异质性

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全外显子组测序技术在成人遗传病中的应用

中华检验医学杂志 2024年第10期47卷 1192-1196页

作者：张丽高姚怡郁俐舒先红周京敏丁晶钟春玖张春燕潘柏申王蓓丽郭玮复旦大学附属中山医院检验科上海200032 复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科上海200032 复旦大学附属中山医院心内科上海200032 复旦大学附属中山医院神经内科上海200032 上海市老年医学中心检验科上海201100

目的探讨全外显子组测序(WES)在成人遗传病分子诊断中的应用。方法回顾性病例分析。以2021年8月至2022年12月于复旦大学附属中山医院就诊的445例成人遗传病疑诊患者(18~80岁)为研究对象。通过WES对患者进行基因检测分析,采用美国医学遗... 详细信息

目的探讨全外显子组测序(WES)在成人遗传病分子诊断中的应用。方法回顾性病例分析。以2021年8月至2022年12月于复旦大学附属中山医院就诊的445例成人遗传病疑诊患者(18~80岁)为研究对象。通过WES对患者进行基因检测分析,采用美国医学遗传学与基因组学学会制定的序列变异解读指南进行检出变异的致病性分析。根据WES检测数据、临床表型和基因型进一步分析患者临床特征。结果成人疑诊遗传病患者的WES阳性检出率为28.08%(125/445),其中41~50岁患者阳性检出率最高,为34.33%(23/67)。125例成人遗传病患者共检出133种遗传病,心血管(63.16%,84/133)、神经(18.05%,24/133)和内分泌系统(13.53%,18/133)受累比例排前3位;成人遗传病中主要包括肥厚型心肌病(18.80%,25/133)、扩张型心肌病(16.54%,22/133)、马凡综合征(15.04%,20/133)、癫痫(9.02%,12/133)和家族性高胆固醇血症(4.51%,6/133),主要致病基因包括FBN1(14.29%,19/133)、MYBPC3(9.02%,12/133)、MYH7(9.02%,12/133)、LDLR(3.76%,5/133)、TTN(3.76%,5/133)和TNNI3(3.01%,4/133)基因。结论WES是成人遗传病诊断的有效检测方法,尤其在心血管、神经和内分泌系统受累的成人遗传病患者中阳性检出率较高。

关键词：全外显子组测序基因诊断遗传性疾病

全外显子组测序技术在遗传性肾囊肿诊断中的应用价值

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中华医学杂志 2024年第28期104卷 2642-2647页

作者：段会坤白莹夏艳洁王莉孔祥东郑州大学第一附属医院妇产医学部遗传与产前诊断中心郑州450052

回顾性分析2023年1月至2024年3月于郑州大学第一附属医院就诊的57个肾囊肿患者家系的临床及分子遗传学资料。先证者年龄3个月~60岁,男31例,女26例。其中48个家系通过全外显子组测序(WES)检测到致病性或疑似致病性变异(P/LP),检出率为84.... 详细信息

回顾性分析2023年1月至2024年3月于郑州大学第一附属医院就诊的57个肾囊肿患者家系的临床及分子遗传学资料。先证者年龄3个月~60岁,男31例,女26例。其中48个家系通过全外显子组测序(WES)检测到致病性或疑似致病性变异(P/LP),检出率为84.2%(48/57),包括PKD1、PKD2、PKHD1、LRP5、COL4A4、ALG8基因变异及拷贝数变异(CNV),同时检测到4个PKD1基因意义未明变异(VUS)。在5个WES检测阴性家系中,通过长片段PCR(LR-PCR)+Oxford纳米孔测序检出1例PKD1基因的无义变异,通过多重连接依赖探针扩增(MLPA)技术检测出1例PKD1基因第22外显子杂合缺失变异。可见,WES可以检出肾囊肿相关基因多种变异类型,有助于肾囊肿患者的早期诊断和预后预测,但对PKD1基因的检测仍有一定漏诊风险,对于WES检测阴性家系仍需警惕。

关键词：肾囊肿基因变异全外显子组测序

全外显子组测序和目标序列靶向捕获测序在遗传性视网膜变性基因诊断中的差异

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北京大学学报（医学版） 2020年第5期52卷 836-844页

作者：柳小珍李莹莹杨丽萍北京大学第三医院眼科北京100191

目的:对比外显子组测序(whole exome sequencing,WES)和目标序列靶向捕获测序检测中国遗传性视网膜变性(inherited retinal dystrophies,IRDs)患者致病基因变异的差异。方法:收集182例IRDs家系,所有先证者均接受系统的眼科检查和必要的... 详细信息

目的:对比外显子组测序(whole exome sequencing,WES)和目标序列靶向捕获测序检测中国遗传性视网膜变性(inherited retinal dystrophies,IRDs)患者致病基因变异的差异。方法:收集182例IRDs家系,所有先证者均接受系统的眼科检查和必要的全身检查,采集患者及家属血样并提取基因组DNA。按照就诊的时间顺序将患者平均分为两组,一组91例接受WES,另一组91例应用本课题组设计并定制的“遗传性眼病基因诊断芯片”(hereditary eye disease enrichment panel,HEDEP)进行IRDs致病基因外显子区域靶向捕获测序。对候选致病基因用Sanger测序进行验证,并对家系成员进行共分离分析,使用多重连接依赖的探针扩增技术对拷贝数变异进行验证,针对二代测序捕获效率低的区域如RPGR ORF15区,应用Sanger测序补充检测。根据美国医学遗传学与基因组学学会和分子病理学协会(American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology,ACMG/AMP)制定的《ACMG/AMP基因变异分类标准与指南》将检测到的所有基因变异进行分类,本文只包含“致病的”、“可能致病的”的基因变异,不包含“意义不明确的”、“可能良性的”和“良性的”基因变异。结果:应用HEDEP确诊的家系共51例,阳性率为56.04%(51/91);应用WES确诊的家系共30例,阳性率为33.00%(30/91);总阳性率44.51%(81/182)。平均测序深度以及测序覆盖度方面,HEDEP优于WES,此外HEDEP具有检测拷贝数变异潜力。本研究共检测到29个IRDs基因的致病突变,最常见的致病基因为USH2A、ABCA4和RPGR,基因突变频率分别为11.54%(21/182)、6.59%(12/182)、3.85%(7/182);共发现43个新的致病突变,并检测到6例家系携带RPGR ORF15区的突变。结论:针对临床确诊的IRDs病例,HEDEP较WES能获得更高的基因诊断阳性率和更精确的诊断结果,可作为IRDs基因诊断的首选方法,WES可作为其他基因诊断方法的补充手段。同时,本研究丰富了IRDs致病基因的突变频谱,为将来IRDs基因诊断、遗传咨询和基因治疗奠定了基础。

关键词：遗传性视网膜变性全外显子组测序遗传性眼病基因诊断芯片基因变异

全外显子组测序法对中国先天性白内障一家系致病基因的研究

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中华实验眼科杂志 2016年第10期34卷 896-899页

作者：布娟刘敬庞宏蕾刘峰王乐今北京大学第三医院眼科教育部视觉损伤与修复重点实验室 100191

背景基因突变是导致遗传性先天性白内障的主要原因,全外显子组测序技术是目前研究致病基因突变较为理想的检测手段. 目的应用高通量测序技术对中国汉族常染色体显性遗传先天性白内障（ADCC）一家系的3例患者进行全外显子组测序,筛选该... 详细信息

背景基因突变是导致遗传性先天性白内障的主要原因,全外显子组测序技术是目前研究致病基因突变较为理想的检测手段. 目的应用高通量测序技术对中国汉族常染色体显性遗传先天性白内障（ADCC）一家系的3例患者进行全外显子组测序,筛选该ADCC家系的致病基因. 方法采用横断面研究方法,收集中国汉族先天性白内障一家系,共有4代48人家系成员,其中Ⅰ1和Ⅰ2已去世.在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ代中各取1例患者的静脉血8 ～ 10 ml,采用全外显子捕获和新一代测序技术进行高通量测序,测序结果与人类HA PMAP8、dbSNP130和1000 Genome Project数据库进行比对,过滤已报道的常见变异后,再过滤掉同义突变,最后通过Sanger法测序排除外显子测序的假阳性结果,筛选出候选基因,并对其进行突变筛查.结果该家系的所有成员中共11例患病者,且各代均有患病者,男女发病比例相当,符合ADCC的遗传规律,所有患者均为核性白内障.全外显子组测序发现,在各候选基因中,主要内源性蛋白（MIP）基因是ADCC的已知基因,故采用Sanger法首先对MIP基因进行验证并确定杂合突变（chr12：56845250 C＞T）为该家系的致病突变.该突变位于剪切位点上,造成由第4外显子编码的61个氨基酸被亮氨酸-组氨酸-丝氨酸所替代,导致异常截短蛋白的产生.结论 MIP基因剪切位点的杂合突变是导致该ADCC家系致病的分子发病机制.

关键词：家系白内障/遗传膜糖蛋白/基因突变/基因水通道蛋白/遗传可变剪切/基因常染色体显性遗传全外显子组测序主要内源性蛋白/基因中国人

全外显子组测序技术用于妊娠早中期严重肢体短小胎儿的病因分析

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中华妇产科杂志 2019年第4期54卷 221-225页

作者：张鑫悦游艳琴周红辉汪淑娟谢潇潇张蔓丽汪龙霞卢彦平解放军总医院妇产科北京100853 解放军总医院超声诊断科北京100853

目的使用全外显子组测序(WES)为妊娠早、中期严重肢体短小胎儿查找致病原因。方法收集2016年9月至2018年6月解放军总医院收治的妊娠早、中期严重肢体短小胎儿共13例。13例孕妇知情同意后均引产,其中6例同时取羊水行染色体核型分析;引产... 详细信息

目的使用全外显子组测序(WES)为妊娠早、中期严重肢体短小胎儿查找致病原因。方法收集2016年9月至2018年6月解放军总医院收治的妊娠早、中期严重肢体短小胎儿共13例。13例孕妇知情同意后均引产,其中6例同时取羊水行染色体核型分析;引产后取胎儿组织提取基因组DNA,行全基因组拷贝数变异(CNV)检测和WES,并对WES检测到的可疑致病位点行Sanger测序验证。结果行染色体核型分析的6例胎儿染色体核型均未见异常;13例胎儿CNV检测均未见变异。13例胎儿的WES结果示,10例胎儿发现致病或可能致病的调控骨骼系统发育的关键基因突变,包括COL2A1、FGFR3、COL1A1、COL1A2、DYNC2LI1、TRIP11基因等;余3例未发现疾病相关性较高的基因变异。WES对妊娠早、中期严重肢体短小胎儿的诊断率为10/13。结论妊娠早、中期胎儿严重肢体短小多为单基因遗传病,使用WES的诊断率高,可为大部分患儿查明致病原因。

关键词：骨疾病,发育性妊娠初期妊娠中期全外显子组测序 DNA拷贝数变异

全外显子组测序诊断2例Gitelman综合征

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中南大学学报（医学版） 2022年第3期47卷 401-406页

作者：谢容融金萍杨幼波张勤熊静中南大学湘雅三医院内分泌科长沙410013

中南大学湘雅三医院内分泌科收治了2例疑诊Gitelman综合征的患者。抽取2例患者外周血进行基因组DNA抽提,然后采用全外显子组测序进行基因学检测,寻找致病位点,并通过生物信息学软件对突变位点进行功能分析。全外显子组测序及Sanger测序... 详细信息

中南大学湘雅三医院内分泌科收治了2例疑诊Gitelman综合征的患者。抽取2例患者外周血进行基因组DNA抽提,然后采用全外显子组测序进行基因学检测,寻找致病位点,并通过生物信息学软件对突变位点进行功能分析。全外显子组测序及Sanger测序验证发现2例Gitelman综合征患者均携带SLC12A3基因复合杂合突变:c.486_490delTACGGinsA、p.R943W、p.D486N及p.R928C。其中c.486_490delTACGGinsA插入缺失突变将造成框移及蛋白质截短,而p.R943W、p.D486N及p.R928C突变经SIFT、PolyPhen2和Mutation Taster预测为有害。这4个突变既往均有报道,其中p.R943W为首次在中国人群中发现。Gitelman综合征临床较罕见,漏诊率高。对Gitelman综合征患者及早进行基因检测有助于明确病因及指导治疗。

关键词：全外显子组测序 Gitelman综合征 SLC12A3 低钾血症