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肿瘤源性ILT5及ILT4诱导结直肠癌免疫抑制性细胞亚群浸润及疾病进展

肿瘤源性ILT5及ILT4诱导结直肠癌免疫抑制性细胞亚群浸润及疾病进...

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作者：史闻靖山东大学

学位级别：硕士

目的:结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,其全球发病率居恶性肿瘤第3位,死亡率居第2位。肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)中免疫抑制细胞的浸润诱导了结肠直肠癌(colorectal cancer,CRC)的进展,及其对免疫治疗的耐药性。识别调... 详细信息

目的:结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,其全球发病率居恶性肿瘤第3位,死亡率居第2位。肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)中免疫抑制细胞的浸润诱导了结肠直肠癌(colorectal cancer,CRC)的进展,及其对免疫治疗的耐药性。识别调节抑制性免疫细胞浸润的肿瘤特异性因子将为CRC免疫治疗提供潜在的新靶点。免疫球蛋白样转录子(Immunoglobulin like transcripts,ILT)5和ILT4是髓系细胞的负性调控因子。目前已有研究表明ILT5主要表达在髓系细胞上并且可以负向调控多种免疫细胞的免疫功能。然而,ILT5在实体肿瘤中的表达和功能尚不清楚。ILT4在实体肿瘤细胞中高表达,促进其增殖、侵袭和转移。但是在结直肠癌免疫调控中的作用亦不明确。本研究旨在分析ILT5及ILT4在结直肠癌中的表达,并阐明肿瘤来源的ILT5和ILT4如何调节结直肠癌中免疫细胞的浸润和分布。方法:1.采用实时荧光定量 PCR(Polymerase chain reaction)、免疫印迹(Western blot)等方法检测ILT5在肿瘤细胞系与正常结直肠上皮细胞系中的表达情况。2.通过免疫组化染色(immunohistochemical,IHC)、免疫荧光(Immunofluorescence staining,IF)和公共数据库分析CRC组织中ILT5的表达情况。并且统计各免疫细胞浸润情况,分析ILT5表达与免疫细胞浸润的相关性。3.统计分析ILT5表达及免疫细胞浸润与患者临床病理参数的关系。4.统计ILT5表达及免疫细胞浸润与患者生存状态的相关性。5.建立ILT5同源基因PIR-B过表达或敲除的MC38小鼠结直肠癌细胞系,建立C57BL/6小鼠肿瘤移植模型,探索ILT5对结直肠癌发生发展的调控。采用流式细胞术检测小鼠外周血的免疫细胞浸润特征,通过IHC分析小鼠肿瘤组织中PIR-B的表达及其与免疫细胞浸润的相关性。6.使用IHC染色和公共数据库分析确定ILT4表达与不同T细胞亚群密度、IFN-γ水平和患者预后的相关性,并统计分析其与患者临床病理参数的关系。7.统计ILT4表达及免疫细胞浸润与患者生存状态的相关性。结果:ILT5在结直肠癌细胞系中的表达高于其在正常结直肠上皮细胞系的表达。ILT5在人CRC组织中的肿瘤细胞中高表达,且主要表达在细胞质中。肿瘤细胞中高表达的ILT5与更晚的疾病分期和患者生存率较差相关。肿瘤来源的ILT5抑制了 TME中T细胞的浸润,特别是CD3+和CD8+T细胞的浸润,形成了抑制性T细胞环境。此外,ILT5调控肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)的M2样极化。ILT5与免疫细胞浸润联合分析可以成为更有效的患者预后预测指标。抑制肿瘤来源的ILT5可以恢复免疫抑制T细胞和M2样TAM等免疫抑制性细胞形成的抑制性微环境,并限制结直肠癌的进展。相反,过表达肿瘤来源的ILT5可以促进抑制性免疫微环境的形成,促进结直肠癌的发展。CRC细胞中ILT4高表达,且与T细胞浸润减少、较晚的疾病分期和患者较差的生存相关。T细胞亚群分析表明,ILT4高表达的患者CD8+T细胞浸润减少,FOXP3+调节性T细胞(Regulatory T cell,Treg)浸润比例升高,同时肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)产生的IFN-γ(Interferon-γ),尤其CD8+T细胞产生的IFN-γ水平显著降低。结论:ILT5在CRC细胞中高表达,可作为结直肠癌不良的预后生物标志物。ILT5抑制CD3+和CD8+T细胞的浸润,并且诱导了 TAMs的M2样极化,产生促进CRC进展的免疫抑制TME。CRC细胞中高表达的ILT4诱导了免疫抑制T细胞亚群浸润,抑制了 TILs中IFN-γ的产生。这些结果表明ILT5及ILT4是潜在的免疫治疗靶点和预后生物标志物。

关键词：免疫球蛋白样转录本5 免疫球蛋白样转录本4 结直肠癌 T细胞亚群 M2样巨噬细胞

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