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抗PD-L1单抗促免疫细胞活化参与动脉粥样硬化

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中国药理学通报 2023年第9期39卷 1633-1637页

作者：李忠莎李婧玉魏思萌李月李琦陈畅重庆大学附属三峡医院临床转化研究中心重庆404100 哈尔滨医科大学药学院药理学教研室哈尔滨医科大学附属肿瘤医院生物治疗中心黑龙江哈尔滨150086

目的研究抗PD-L1单抗对高脂饮食诱导的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)发生发展的影响。方法将32只ApoE^(-/-)小鼠随机分为正常组、高脂组、正常+抗PD-L1单抗组和高脂+抗PD-L1单抗组,通过高胆固醇饲料喂养建立AS模型。实... 详细信息

目的研究抗PD-L1单抗对高脂饮食诱导的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)发生发展的影响。方法将32只ApoE^(-/-)小鼠随机分为正常组、高脂组、正常+抗PD-L1单抗组和高脂+抗PD-L1单抗组,通过高胆固醇饲料喂养建立AS模型。实验动物饲养10周后,分离各组实验动物血管(主动脉根部至胸主动脉),进行油红O染色。酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中总胆固醇(CHO)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-c)、低密度脂蛋白(LDL-c)和炎症因子(IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-13、IL-1β)水平。流式细胞计数检测淋巴细胞(CD3^(+)T、CD4^(+)T和CD8^(+)T)、NK和NKT细胞比例。结果与高脂组相比,给予抗PD-L1单抗后促血管壁脂质累计并上调血清CHO、TG和HDL-c含量,但是对LDL-c无影响。高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗促CD3+、CD4+和CD8+T细胞活化。除此之外,高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗还具有活化NK和NKT细胞的作用。ELISA检测发现,高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗上调血清中炎症因子含量(IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-13、IL-1β)。结论高脂饲养条件下给予抗PD-L1单抗促AS发生发展的机制与免疫活化有关。

关键词：动脉粥样硬化抗PD-L1单抗免疫细胞免疫活化炎症因子炎症反应

HIV不同亚型免疫活化与疾病进展的关系研究

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HIV不同亚型免疫活化与疾病进展的关系研究

作者：熊旋中国医科大学

学位级别：硕士

目的:人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)在流行和传播过程中为适应新宿主发生变异并逐步进化出新的亚型,不同亚型感染同一人群后发生重组产生重组亚型。目前,在中国最普遍的重组亚型是CRF01AE(39.71%),单一亚型是B亚... 详细信息

目的:人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)在流行和传播过程中为适应新宿主发生变异并逐步进化出新的亚型,不同亚型感染同一人群后发生重组产生重组亚型。目前,在中国最普遍的重组亚型是CRF01AE(39.71%),单一亚型是B亚型(17.52%)。研究发现,不同的HIV亚型感染后疾病进展速度不一样,其中CRF01AE亚型感染者疾病进展速度较快,明确不同亚型导致疾病进展不同的机制对于疾病预防治疗有着重要意义。病毒、免疫、及宿主因素均可影响HIV感染患者的疾病进展,其中免疫活化因素发挥重要作用。但目前国内并无关于CRF01AE亚型进展较快是否与免疫活化有关的报道,因此HIV不同亚型对免疫活化及疾病进展的影响以及相关机制有待进一步研究阐明。DC细胞表达对免疫活化状态有一定的影响,但这种影响是否有助于疾病进展有待探究。B/B′亚型的流行曾一度在中国占主导地位,但有关B′亚型及B亚型的差异说法不一,且尚无关于B′亚型及B亚型免疫活化水平是否有差异的报道。本研究拟对CRF01AE亚型患者和B/B′亚型患者之间,免疫活化与疾病进展的关系进行研究,明确CRF01AE亚型是否通过影响免疫活化度而导致疾病进展速度不同,B′亚型及B亚型免疫状态是否有差异,为解析不同亚型之间疾病进展不同的免疫机制等提供依据。研究方法:本研究选取了281例来自中国辽宁、吉林和河南的汉族HIV/AIDS患者,所有患者均未接受抗病毒治疗,根据近全长HIV基因组测序和病毒序列亚型鉴定结果将患者分为CRF01AE亚型组和B/B′亚型组,B/B′亚型组包括B′236例,B 18例。使用流式细胞仪检测CD8+T细胞计数、T活化指标CD38和HLA-DR、浆细胞样DC与髓系DC,使用ELISA检测趋化因子RANTES,MIP-1α,MIP-1β和SDF-1。使用Spearman相关性评估各指标与病毒载量或CD4+T细胞计数之间的相关性,在相关性散点图中添加拟合线。结果:1.在B亚型和B′亚型HIV感染者免疫活化等指标比较分析中,B亚型与B′亚型的CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+HLA-DR+T细胞、CD8+HLA-DR+T细胞、趋化因子MIP1α、MIP1β均未见显著差异。B亚型的活化指标CD4+CD38+T细胞、CD8+CD38+T细胞高于B′亚型,CD11c+DC细胞低于B′亚型,但平均秩差异不大。2.在CRF01AE亚型与B/B′亚型的比较分析中,CRF01AE亚型和B/B′亚型的CD4+T细胞无明显差异,CRF01AE亚型的活化指标CD8+HLA-DR+T细胞高于B/B′亚型。除此之外,CRF01AE亚型的CD8+T细胞计数高于B/B′亚型,而MIP1α、MIP1β显著低于B/B′亚型,同时CD123+DC细胞与CD11c+DC细胞均明显低于B/B′亚型。3.我们整合全部数据进行各指标与CD4+T细胞和病毒载量相关性分析,发现CD8+T细胞与CD4+T细胞计数正相关。活化指标中CD4+CD38+T细胞与CD4+T细胞相关性不显著(r=-0.102,P=0.09),但与病毒载量显著相关(r=0.245,P免疫活化、DC细胞的保护作用的差异有关,为HIV不同亚型的治疗方案选择及治疗效果判断提供了新的参考内容。

关键词： HIV HIV亚型免疫活化疾病进展

HIV-1感染者免疫活化对宿主限制因子SAMHD1表达和HIV-1 DNA水平的影响

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实用医学杂志 2021年第22期37卷 2862-2865页

作者：饶和平姚水洪王炜靳昌忠衢州职业技术学院医学院“衢州市病毒致瘤研究科技创新团队” 浙江衢州324000 衢州市疾病预防控制中心艾滋病实验室浙江衢州324000 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室杭州310003

目的研究HIV-1感染者CD4;T细胞免疫活化与外周血宿主限制因子SAMHD1表达水平和HIV-1 DNA的关系。方法选取未接受抗病毒治疗的HIV-1感染者57例,接受抗病毒治疗且病毒载量低于检测限的HIV-1感染者62例,健康对照48例。分离外周血单个核细胞... 详细信息

目的研究HIV-1感染者CD4;T细胞免疫活化与外周血宿主限制因子SAMHD1表达水平和HIV-1 DNA的关系。方法选取未接受抗病毒治疗的HIV-1感染者57例,接受抗病毒治疗且病毒载量低于检测限的HIV-1感染者62例,健康对照48例。分离外周血单个核细胞(PBMC)和CD4;T细胞,提取总RNA,RT-PCR法检测SAMHD1 mRNA表达水平及血浆HIV-1 RNA水平,流式细胞术检测CD4;T和CD8;T细胞数量及CD4;T细胞免疫活化水平,ELISA检测血浆干扰素α水平,PCR法检测外周血HIV-1 DNA水平。结果未接受抗病毒治疗的HIV-1感染者CD4;T细胞免疫活化水平最高,抗病毒治疗组显著降低,但仍高于健康对照组(P 免疫活化呈负相关,但与HIV-1 DNA水平无相关性。结论 HIV-1感染者CD4;T细胞SAMHD1表达水平降低,与免疫活化水平负相关,但与HIV-1 DNA水平无直接相关。

关键词： SAMHD1 HIV-1 HIV-1 DNA 免疫活化抗逆转录病毒治疗

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二联方案对HIV感染者免疫活化的影响

国际流行病学传染病学杂志 2022年第2期49卷 86-90页

作者：白若靖吕诗韵画伟吴昊代丽丽首都医科大学附属北京佑安医院感染中心北京100069 首都医科大学附属北京佑安医院感染中心旅行门诊北京100069

抗逆转录病毒治疗(ART)虽然能有效抑制HIV复制,降低AIDS的发病率和死亡率,但HIV感染者体内仍存在慢性免疫活化。近年来,随着ART方案的不断优化,指南推荐使用的二联方案能否与三联方案一样有效降低免疫活化的水平,是现阶段抗病毒治疗领... 详细信息

抗逆转录病毒治疗(ART)虽然能有效抑制HIV复制,降低AIDS的发病率和死亡率,但HIV感染者体内仍存在慢性免疫活化。近年来,随着ART方案的不断优化,指南推荐使用的二联方案能否与三联方案一样有效降低免疫活化的水平,是现阶段抗病毒治疗领域热点问题之一。本文总结分析了二联方案免疫活化的相关研究,并通过与三联方案的比较,阐述二联方案实现病毒学疗效后是否存在免疫活化情况。

关键词： HIV 抗反转录病毒治疗免疫活化二联方案三联方案

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miR-146a调控血小板免疫活化功能

基础医学与临床 2016年第11期36卷 1472-1477页

作者：王路乔徐吉淋黄清昱程晓曙杨人强南昌大学第二附属医院心血管内科江西南昌330006 南昌大学第二附属医院江西省分子医学重点实验室江西南昌330006

目的探讨miR-146a对血小板免疫活化功能的影响。方法流式细胞术检测冠心病(n=31)及健康成年人(n=35)全血中血小板PAC-1、CD62-P阳性率,q-PCR及光比浊法分别检测血浆中miR-146a及血小板聚集率;培养K562细胞,佛波酯(PMA)诱导分化为巨核细... 详细信息

目的探讨miR-146a对血小板免疫活化功能的影响。方法流式细胞术检测冠心病(n=31)及健康成年人(n=35)全血中血小板PAC-1、CD62-P阳性率,q-PCR及光比浊法分别检测血浆中miR-146a及血小板聚集率;培养K562细胞,佛波酯(PMA)诱导分化为巨核细胞后,分别转染miR-146a mimics、inhibitor及其阴性对照,Western blot检测转染后细胞中TLR-4、PAC-1及CD62-P表达水平。结果冠心病患者miR-146a、血小板聚集率及PAC-1、CD62-P阳性率较对照组升高(P免疫活化进而促进血小板聚集,加速血栓形成。

关键词： miR-146a TLR-4 血小板免疫活化

HIV/AIDS患者miR-155表达及其在HIV-1异常免疫活化中作用

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HIV/AIDS患者miR-155表达及其在HIV-1异常免疫活化中作用

作者：程林芳浙江大学

学位级别：硕士

背景非特异性、广泛的异常免’疫激活是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,简称HIV）感染进展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一个重要标志,HIV-1感染过程中持续的抗原刺激和异常免疫活化可以导致免疫耗竭,同时导致效... 详细信息

背景非特异性、广泛的异常免’疫激活是人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,简称HIV）感染进展为获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一个重要标志,HIV-1感染过程中持续的抗原刺激和异常免疫活化可以导致免疫耗竭,同时导致效应细胞功能失调及丧失增殖能力。免疫活化水平及免疫衰竭水平是艾滋病疾病进展的重要标志。长期有效HAART能够抑制HIV复制及异常免疫激活,逐步实现免疫重建,降低发病率和死亡率,但感染者体内仍有病毒持续存在,原因在于HIV在感染早期就建立一个潜伏库,该潜伏库主要由静息记忆型CD4+T细胞组成,这些细胞的基因组中整合有HIV反转录生成的原病毒DNA,转录受到抑制或转录水平极低,宿主免疫系统无法识别和清除该潜伏库病毒。但是HIV感染者一旦停止HAART该潜伏库病毒又会继续活化转录复制,即出现体内病毒反弹,病毒的大量复制又进一步导致异常免疫活化。HIV异常免疫活化和病毒潜伏库的存在是IHIV病毒持续感染的重要因素。MiR-155是调节免疫反应的重要microRNA,在调控免疫反应和淋巴细胞分化等方面具有重要作用。在各种活化的免疫细胞,特别是在效应/效应记忆CD8+T细胞中表达显著上调,而中央记忆性CD8+T细胞呈低水平表达。Seddiki等人已研究证实,在HIV-1感染中,miR-155通过调控初始型调节性T细胞和CD4+T细胞向活化的细胞子集转换,进而影响HIV-1的病理进展。MiR-155异常表达也参与HIV潜伏库细胞的形成。有研究显示miR-155可以靶向作用于TRIM32,使短暂激活的潜伏库细胞回到潜伏状态。此外,miR-155通过作用于HIV-1复制依赖的宿主因子（这些宿主因子参与整合前复合体的核转运过程）使HIV病毒复制中断,使用miR-155处理宿主巨噬细胞显示整合前复合物（晚期逆转录产物）增多。目前对在HIV-1感染者外周血中的表达特征及其在HIV病理机制中的作用不甚清楚。明确miR-155异常表达及其与HIV/AIDS患者的免疫活化及HIV-1 DNA相关性,对HIV/AIDS的临床诊治具有重要意义。目的明确miR-15 5在HIV-1感染者外周血中的表达特征及其与HIV/AID S患者机体免疫活化及HIV-1 DNA相关性,通过细胞模型验证miR-155表达调控对潜伏细胞激活及HIV病毒复制的影响。方法1.研究对象:收集HIV感染者（分为HARRT治疗成功者64例、失败者57例,未治疗者40例）、正常对照者35例临床资料,同时收集分离以上研究组和对照组血浆和PBMC、CD4+T、CD8+T细胞。2.miR-155检测:采用荧光定量PCR检测在HIV感染者各组和正常对照者血浆和细胞（PBMC、CD4+T、CD8+T）中表达变化,同时流式检测CD4+T、CD8+T细胞数,免疫细胞活化（CD4/CD8 CD38）及免疫衰竭（PD1）相关指标;进一步分析HIV感染者miR-155的表达水平与CD4+、CD8+T细胞免疫活化和免疫耗竭水平相关性。3.HIV-1DNA检测:采用HIV-1DNA检测试剂盒检测HIV感染者（HARRT治疗成功者,失败者,未治疗者）全血HIV DNA含量;进一步分析:miR-155表达水平与HIV-1 DNA相关性;4.在潜伏细胞（J-Lat）及HIV感染细胞（H9/HIV ⅢB）上过表达或抑制miR-155,验证miR-155表达调控对潜伏细胞激活及HIV感染细胞HIV病毒复制的影响。（核心抗原P24的水平通常被认为是病毒复制的间接标志,我们通过检测P24来评价miR-155表达调控对潜伏细胞激活及HIV病毒复制的影响）5.统计方法:所有数据用SPSS 17.0统计软件分析。检测结果均采用均数±标准差（x±s）表示。两组间比较采用独立样本t检验,多组样本均数比较采用One-way ANOVA,相关分析采用Spearman相关分析方法。P＜0.05为差异有统计学意义。结果1.HIV-1感染者外周血PBMC、CD4+T、CD8+T细胞miR-155表达显著高于正常对照（P＜0.01）;HAART治疗成功者较治疗失败者显著下降（P＜0.05）,且接近正常水平;血浆miR-155表达水平与细胞相反2.HIV病毒感染导致CD4+T、CD8+T细胞异常免疫活化（CD38）和免疫耗竭（PD1）,有效HAART治疗能够改善CD4+T、CD8+T细胞免疫活化和免疫耗竭水平,进一步相关性分析发现,miR-155表达与HIV-1感染者T细胞免疫活化CD38、免疫耗竭PD-1正相关;3.HAART治疗成功组HIV-1DNA显著低于治疗失败和未治疗组（P＜0.01）,HIV-1DNA与CD4+T细胞miR-155表达水平正相关,与CD4+T免疫活化水平正相关;4.过表达miR-155可以减少潜伏细胞激活后P24抗原的表达,但是对HIV-1慢性感染细胞（H9/HIVI

关键词：人免疫缺陷病毒免疫活化免疫耗竭 HIV-1病毒潜伏库 HIV-1DNA miR-155

MiR-155可以作为HIV-1感染者T细胞免疫活化生物标志物

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MiR-155可以作为HIV-1感染者T细胞免疫活化生物标志物

MiR-155可以作为HIV-1感染者T细胞免疫活化生物标志物

浙江省免疫学会第十次学术大会

作者：程林芳靳昌忠吴南屏浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室感染性疾病诊治协同创新中心

目的:通过研究microRNA-155(miR-155)在人类免疫缺陷病(HIV-1)患者外周血的表达水平,并分析与HIV/AIDS患者免疫活化及免疫细胞分型的相关性,探讨miR-155在HIV-1感染中的作用。方法:本研究选取HARRT治疗病毒学失败者27例、HARRT治疗病毒... 详细信息

目的:通过研究microRNA-155(miR-155)在人类免疫缺陷病(HIV-1)患者外周血的表达水平,并分析与HIV/AIDS患者免疫活化及免疫细胞分型的相关性,探讨miR-155在HIV-1感染中的作用。方法:本研究选取HARRT治疗病毒学失败者27例、HARRT治疗病毒学成功者31例及23例健康对照为研究对象,首先流式检测免疫细胞活化指标(CD3、CD4/CD8、CD38)、细胞亚型(CD3、CD4/CD8、CD62L、CD45RA)及细胞亚群Th1、Th2、Th17相关指标;同时对HIV-1感染者、正常对照者血浆和细胞(PBMC、CD4+T、CD8+T)的miRNA-155表达水平通过Realtime PCR法进行检测;将HIV-1感染HARRT治疗病毒学成功者,病毒学失败者,正常对照者血浆、PBMC、CD4+T和CD8+T细胞miRNA-155的表达水平进行比较分析,进一步分析miRNA-155表达水平与HIV-1感染免疫活化和细胞分型相关性。结果:1.HIV-1感染者PBMC、CD4+T、CD8+T细胞中miR-155的表达水平较健康对照组明显升高(P免疫活化水平成正比(r=0.542,P=0.000 CD4+T细胞;r=0.810,P=0.000 CD8+T细胞)。3.HIV-1感染者CD4+T、CD8+T细胞中的miR-155水平分别与效应型CD4+T和效应型CD8 T细胞比例成正比(r=0.803,P=0.000 CD4+T细胞;r=0.692,P=0.000 CD8+T细胞),CD4+T细胞中的miR-155水平与Th1、Th17细胞比例正相关(r=0.542,P=0.000 Th1细胞;r=0.329,P=0.000 Th17细胞)。结论miR-155表达水平在HIV-1感染者PBMC、CD4+T、CD8+T细胞中异常高表达,且与HIV-1免疫活化和细胞分型相关,提示miR-155可能可作为HIV-1免疫活化的一个预测指标。

关键词： microRNA-155 HIV-1 免疫活化细胞亚

来源： cnki会议评论

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MiR-155可以作为HIV-1感染者T细胞免疫活化生物标志物

中国恒河猴感染SIV后T淋巴细胞免疫活化及其肠粘膜归巢受体的表达

全国寄生虫病高峰论坛暨2016年浙江省热带病与寄生虫病...

作者：程林芳靳昌忠吴南屏浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室感染性疾病诊治协同创新中心

目的:通过研究microRNA-155(miR-155)在人类免疫缺陷病(HIV-1)患者外周血的表达水平,并分析与HIV/AIDS患者免疫活化及免疫细胞分型的相关性,探讨miR-155在HIV-1感染中的作用。方法:本研究选取HARRT治疗病毒学失败者27例、HARRT治疗病毒学成功者31例及23例健康对照为研究对象,首先流式检测免疫细胞活化指标(CD3、CD4/CD8、CD38)、细胞亚型(CD3、CD4/CD8、CD62L、CD45RA)及细胞亚群Th1、Th2、Th17相关指标;同时对HIV-1感染者、正常对照者血浆和细胞(PBMC、CD4+T、CD8+T)的miRNA-155表达水平通过Realtime PCR法进行检测;将HIV-1感染HARRT治疗病毒学成功者,病毒学失败者,正常对照者血浆、PBMC、CD4+T和CD8+T细胞miRNA-155的表达水平进行比较分析,进一步分析miRNA-155表达水平与HIV-1感染免疫活化和细胞分型相关性。结果:1.HIV-1感染者PBMC、CD4+T、CD8+T细胞中miR-155的表达水平较健康对照组明显升高(P免疫活化水平成正比(r=0.542,P=0.000 CD4+T细胞;r=0.810,P=0.000 CD8+T细胞)。3.HIV-1感染者CD4+T、CD8+T细胞中的miR-155水平分别与效应型CD4+T和效应型CD8 T细胞比例成正比(r=0.803,P=0.000 CD4+T细胞;r=0.692,P=0.000 CD8+T细胞),CD4+T细胞中的miR-155水平与Th1、Th17细胞比例正相关(r=0.542,P=0.000 Th1细胞;r=0.329,P=0.000Th17细胞)。结论:miR-155表达水平在HIV-1感染者PBMC、CD4+T、CD8+T细胞中异常高表达,且与HIV-1免疫活化和细胞分型相关,提示miR-155可能可作为HIV-1免疫活化的一个预测指标。

关键词： microRNA-155 HIV-1 免疫活化细胞亚型

来源： cnki会议评论

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中国热带医学 2018年第1期18卷 11-16页

作者：张远芬徐培平熊思艺张清仲符林春解放军兰州总医院甘肃兰州730050 广州中医药大学热带医学研究所广东广州510405

目的研究中国恒河猴感染SIV后T淋巴细胞免疫活化及其肠粘膜归巢受体表达的情况。方法选用12只健康中国恒河猴,分为正常动物组(对照组)4只,模型感染组(模型组)8只,静脉接种SIVmac239病毒株,分别于感染前、感染后1周、2周、3周、4周、8周... 详细信息

目的研究中国恒河猴感染SIV后T淋巴细胞免疫活化及其肠粘膜归巢受体表达的情况。方法选用12只健康中国恒河猴,分为正常动物组(对照组)4只,模型感染组(模型组)8只,静脉接种SIVmac239病毒株,分别于感染前、感染后1周、2周、3周、4周、8周、11周、14周采用免疫组化技术检测猴模型回肠组织中的肠淋巴归巢相关受体(intestinal lymphatic homing receptor)a47、CCR9、aE7、CD62L及肠淋巴组织活化分子CD69的表达;real-time PCR检测病毒载量,流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群、CD4T淋巴细胞活化水平、外周血肠淋巴归巢受体表达水平;ELISA检测血清CD62L。结果中国恒河猴感染SIV两周后,模型组和对照组的血液学指标(WBC、LYM%、LYM、RBC)均在正常范围值里,两组差异无统计学意义(P>0.05)。模型组CD4/CD8低于对照组,CD8计数高于对照组(P免疫活化分子CD69的表达升高。结论中国恒河猴感染SIV后,效应性T淋巴细胞的肠淋巴归巢增强,初始T淋巴细胞肠淋巴归巢受到抑制,肠粘膜免疫系统出现过度活化现象。

关键词：猴免疫缺陷病毒 T淋巴细胞肠归巢受体免疫活化中国恒河猴