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局部肾素-血管紧张素系统在免疫检查点阻断治疗抵抗中的作用和机制研究

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局部肾素-血管紧张素系统在免疫检查点阻断治疗抵抗中的作用和机...

作者：程坦南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景肿瘤的免疫治疗可以通过恢复和激活机体的免疫系统来控制肿瘤。虽然针对CTLA-4和PD-1的单克隆抗体对多种肿瘤有效,但是只有一部分病人显示持续的反应,在大多数肿瘤中将其作为单一治疗手段将近70%的病人不能产生任何效果。目前... 详细信息

研究背景肿瘤的免疫治疗可以通过恢复和激活机体的免疫系统来控制肿瘤。虽然针对CTLA-4和PD-1的单克隆抗体对多种肿瘤有效,但是只有一部分病人显示持续的反应,在大多数肿瘤中将其作为单一治疗手段将近70%的病人不能产生任何效果。目前研究者们认为有许多机制参与了肿瘤对这种治疗的抵抗,其中肿瘤内免疫抑制性微环境被认为是最重要的因素,它能使肿瘤细胞逃避免疫治疗对肿瘤的杀灭。肾素血管紧张素系统是调节机体血压、电解质和体液稳态的重要的循环内分泌系统,血管紧张素Ⅱ是肾素血管紧张素系统的主要生物活性物质。除了循环系统中的肾素血管紧张素系统,在不同器官中包括肾、心、血管等也发现了局部组织肾素血管紧张素系统。在一项回顾性研究中服用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂的高血压病人罹患某些肿瘤的风险降低了。此后在动物种植瘤模型和人恶性肿瘤的研究中观察到了肾素血管紧张素系统的失调与疾病不良转归的关系,这证明了局部肾素血管紧张素系统在肿瘤生物学中发挥了重要的作用。我们之前的研究表明局部血管紧张素Ⅱ主要存在于人乳腺癌和鼻咽癌的乏氧区域,在这个乏氧区域里肿瘤细胞通过乏氧-乳酸-糜蛋白酶依赖方式自分泌血管紧张素Ⅱ。以往的研究显示血管紧张素Ⅱ通过引起成纤维细胞和巨噬细胞的浸润和活化来参与多种慢性疾病的进展。成纤维细胞和巨噬细胞也是肿瘤微环境中重要的基质细胞,它们可活化成为肿瘤相关成纤维细胞和肿瘤相关巨噬细胞,这对肿瘤内免疫抑制性微环境的形成具有重要作用。因为局部肾素血管紧张素系统也存在于肿瘤微环境中,那么局部肾素血管紧张素系统是否也参与了成纤维细胞和巨噬细胞的募集和活化以及肿瘤免疫抑制性微环境的形成呢?本研究中我们使用了对免疫检查点阻断治疗抵抗的4T1小鼠乳腺癌细胞和中度敏感的CT26小鼠结肠癌细胞的移植瘤模型,研究表明局部血管紧张素Ⅱ在肿瘤免疫抑制性微环境的形成中有重要作用,阻断血管紧张素Ⅱ信号可以消除肿瘤对免疫检查点阻断治疗的抵抗。方法和材料1.材料小鼠乳腺癌细胞株4T1和小鼠结肠癌细胞株CT26(中国科学院上海细胞研究所细胞库);RPMI 1640培养基及胎牛血清(Gibco,USA);4—6周龄BALB/c裸鼠(雌性)及正常BALB/c小鼠(雌性)(南方医科大学实验动物中心);NOD/SCID小鼠(雌性)(北京华阜康生物科技有限公司);PD-1,CTLA-4单克隆抗体(美国BioXcell)。2.方法2.1细胞培养小鼠乳腺癌细胞4T1和小鼠结肠癌细胞CT26用含10%胎牛血清的RPMI-1640培养基,于37°C、5%CO2饱和湿度培养箱内培养。2.2 MTT实验检测细胞增殖细胞接种于96孔板中,培养8小时后,加入坎地沙坦、PD123319,坎地沙坦+PD123319均10μM/孔和DMSO继续培养0、24、48、72和96小时后,测定药物对肿瘤细胞的抑制率。2.3天狼星红染色参照参考文献[30]，福尔马林固定的组织用石蜡包埋,切片厚度为5um。0.1%天狼星红(Direct Red80;Sigma)染色,Weigert’s苏木精复染。2.4流式细胞术流式细胞术数据采用FlowJo7.6软件分析(TreeStar)。死活细胞的鉴别使用 Live/Dead Fixable Aqua Dead Cell Stain Kit(Life Technologies)染色鉴别。所有细胞表面和胞内染色根据抗体说明书的提示操作。2.5 ELISA小鼠血管紧张素Ⅱ、GM-CSF、G-CSF ELISA试剂盒购于美国Ray Biotech公司,依照附带说明书进行实验操作。2.6免疫荧光肿瘤组织使用OCT包埋剂包埋后在冰冻切片机中进行冰冻切片,切片厚度在4—6um之间,切片完成后行免疫荧光染色。2.7小鼠细胞因子芯片4T1细胞在常氧和乏氧条件下细胞因子(含308个细胞因子)使用RayBio Mouse Cytokine Antibody Array分析。阳性对照用于标准化待比较的不同的样品的结果,最后计算蛋白质表达的倍数变化。2.8动物实验四周龄雌性BALB/c小鼠、BALB/c裸小鼠和BALB/c小鼠进行不同动物实验。待皮下移植肿瘤体积长至约200mm3后,对小鼠进行相应处理,并每3天用游标卡尺测量小鼠皮下瘤长短径,记录数据。2.9统计学分析数据使用SPSS 13.0软件进行统计分析,用ELISA法检测Ang Ⅱ、GM-CSF和G-CSF水平,用流式细胞术检测Teffs、Tregs、TAMs、MDSCs比例和Teffs/Tregs比采用t检验(student’sttest)。体外细胞增殖、体内肿瘤的生长数据使用双向方差分析(two-way repeated-measures ANOVA)。荷瘤小鼠模型采用 Kaplan-Meier生存分析,统计学差异使用Mantal-Coxlog-rank检验。统计结果以平均值±标准差(x±s)来表示,P值<0.05视为有统计

关键词：肿瘤微环境免疫检查点阻断治疗肾素-血管紧张素系统

TGF-β、PD-L1及PI3K蛋白在胃癌组织中的表达及临床意义

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现代肿瘤医学 2022年第13期30卷 2394-2399页

作者：周康杰胡楠吴学雨赖唤洪义东张竞舟吴风雷南京医科大学连云港临床医学院江苏连云港222000

目的:检测胃癌组织中TGF-β、PD-L1及PI3K的表达情况,并探讨TGF-β、PD-L1及PI3K表达的临床意义。方法:收集2017年01月至2018年01月我院74例接受过胃癌根治术且组织学证实为胃腺癌患者的病例蜡块标本。采用免疫组织化学法检测其中TGF-β... 详细信息

目的:检测胃癌组织中TGF-β、PD-L1及PI3K的表达情况,并探讨TGF-β、PD-L1及PI3K表达的临床意义。方法:收集2017年01月至2018年01月我院74例接受过胃癌根治术且组织学证实为胃腺癌患者的病例蜡块标本。采用免疫组织化学法检测其中TGF-β、PD-L1以及PI3K的表达情况,分析其与临床病理参数之间的关系及三者在胃癌组织中表达的相关性,并分析其与胃癌患者预后生存之间的关系。结果:胃癌组织中TGF-β、PD-L1、PI3K阳性率高于癌旁组织,差异具有统计学意义(P0.05);胃癌组织中PD-L1和PI3K的表达与肿瘤浸润程度、淋巴结转移、临床TNM分期有关(P0.05);在胃癌组织中,TGF-β与PD-L1的表达呈正相关(P<0.05),TGF-β与PI3K的表达呈正相关(P<0.05),PI3K与PD-L1的表达呈正相关(P<0.05)。Kaplan-Meier生存分析提示,与TGF-β、PD-L1、PI3K阴性相比,TGF-β、PD-L1、PI3K阳性表达的患者总生存期明显缩短(P<0.05)。结论:胃癌组织中存在TGF-β、PD-L1以及PI3K的高表达,并且TGF-β、PD-L1、PI3K的表达与淋巴结转移、临床TNM分期密切相关,三者可能参与胃癌的发生、发展和转移,且高表达患者的预后情况较差。

关键词：胃癌免疫检查点阻断治疗 TGF-β PD-L1 PI3K

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晚期肝细胞癌治疗现状和免疫治疗新进展

中华肿瘤杂志 2017年第8期39卷 561-565页

作者：徐建明解放军第三0七医院消化肿瘤内科北京100071

晚期肝细胞癌（HCC）的治疗存在巨大挑战，尚无公认的治疗策略。中国HCC患者的起因以乙型肝炎病毒感染为主，诊断时常为晚期和终末期，临床预后不佳，有一定的特殊性，亟需寻找合适的治疗方案。近年来，免疫肿瘤（IO）治疗受到越来越多... 详细信息

晚期肝细胞癌（HCC）的治疗存在巨大挑战，尚无公认的治疗策略。中国HCC患者的起因以乙型肝炎病毒感染为主，诊断时常为晚期和终末期，临床预后不佳，有一定的特殊性，亟需寻找合适的治疗方案。近年来，免疫肿瘤（IO）治疗受到越来越多的关注。随着相关临床试验的成功，已有多种IO治疗药物获批用于各种晚期恶性肿瘤的治疗，也给晚期HCC患者的治疗带来新的希望。文章在阐述中国晚期HCC治疗现状的基础上，对IO治疗在晚期HCC中的研究进展进行了综述。

关键词：癌肝细胞免疫肿瘤治疗免疫检查点阻断治疗

免疫微环境对髓母细胞瘤免疫治疗影响的研究进展

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现代肿瘤医学 2021年第15期29卷 2725-2730页

作者：游环宇常青北京大学基础医学院病理系北京大学第三医院病理科北京100191

髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)是儿童最常见的恶性脑肿瘤。患者通过标准的手术切除联合放、化疗能够获得长期生存,但需要承受严重的神经、内分泌系统功能障碍,因此,毒副作用小且有效的治疗方法成为临床治疗MB的迫切要求。免疫治疗是... 详细信息

髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)是儿童最常见的恶性脑肿瘤。患者通过标准的手术切除联合放、化疗能够获得长期生存,但需要承受严重的神经、内分泌系统功能障碍,因此,毒副作用小且有效的治疗方法成为临床治疗MB的迫切要求。免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗方法,在部分脑外肿瘤和胶质瘤治疗领域中进展迅速,但在MB中免疫治疗往往以失败告终,这与其复杂的免疫微环境有关。深入探讨MB免疫微环境的组成与功能,有助于我们发现更有效的免疫治疗方法。该综述总结分析了目前MB免疫微环境及其对MB治疗影响的研究进展,旨在为提高MB免疫治疗的有效性提供理论依据。

关键词：髓母细胞瘤免疫治疗肿瘤微环境免疫检查点阻断治疗过继性免疫治疗

肿瘤细胞中PD-L1表达调控机制的研究进展

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中国细胞生物学学报 2021年第12期43卷 2421-2432页

作者：姜茹斌张凯瑞葛源中国海洋大学海洋生命学院青岛266003

程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)锚定在抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)的细胞膜上,其特异性配体程序性死亡–配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是一种分子量约为40 kDa的I型跨膜蛋白,在正常组织中广泛表达。在正常生理条件下,PD-1和PD-L1之间的胞外结合通过抑制CTLs活性从而阻止自身免疫疾病的发生。然而,PD-L1在黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等恶性肿瘤中的异常上调表达通过促进PD-1/PD-L1介导的CTLs失活导致癌细胞逃避免疫监控。近年来,相关研究分别从基因扩增、染色质修饰、转录与转录后修饰、翻译与翻译后修饰等角度阐述了PD-L1表达调控的分子机制。同时,针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点阻断治疗在多种恶性肿瘤的临床治疗中展现出了较好的疗效。该文系统总结了近年来癌细胞中的PD-L1表达调控机制研究领域的重要成果,并在此基础上展望了针对PD-1/PD-L1轴的肿瘤免疫治疗的应用前景。

关键词：程序性死亡–配体1 程序性死亡受体-1 基因表达调控免疫检查点阻断治疗