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IGFBP-2对胰腺癌免疫抑制细胞浸润的影响

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IGFBP-2对胰腺癌免疫抑制细胞浸润的影响

作者：许崇祥天津医科大学

学位级别：硕士

目的:胰腺癌作为消化系统恶性肿瘤,具有早诊率低、进展快、恶性程度极高、预后极差的特点,其治疗是以手术为主的综合治疗,但效果欠佳,生存率未有明显改善。近年来研究发现胰岛素样生长因子结合蛋白-2(insulin like growth factor bindin... 详细信息

目的:胰腺癌作为消化系统恶性肿瘤,具有早诊率低、进展快、恶性程度极高、预后极差的特点,其治疗是以手术为主的综合治疗,但效果欠佳,生存率未有明显改善。近年来研究发现胰岛素样生长因子结合蛋白-2(insulin like growth factor binding protein-2,IGFBP-2)在消化系统恶性肿瘤发生发展过程中起重要作用。因此,本文研究IGFBP-2对胰腺癌肿瘤微环境中免疫抑制细胞浸润的影响,为探寻胰腺癌的生物治疗新靶点提供理论依据。方法:(1)收集2014年6月到2015年10月间于天津医科大学总医院行手术治疗的胰腺疾病患者的资料,最终得到40例完整资料,其中胰腺癌和胰腺良性疾病各20例,将其作为研究对象,根据病理结果分为胰腺癌组和非胰腺癌组。(2)应用酶联免疫吸附法检测两组研究对象术前外周血中IGFBP-2的浓度,比较两组间差异。(3)将术后得到的病理组织处理后,运用免疫组织化学单染的方法检测两组研究对象胰腺组织中IGFBP-2的表达情况进行阳性评分,髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)和调节性T细胞(regulatory cell,Treg)细胞的浸润情况进行计数,比较两组间差异。(4)采用免疫组织化学双重染色的方法检测两组研究对象胰腺组织中CD68和CD163双阳性表达的M2型巨噬细胞浸润情况,比较两组间差异。(5)在胰腺癌组,运用Spearman等级相关分析的统计学方法对胰腺癌组织IGFBP-2的表达水平与MDSC、Treg及M2型巨噬细胞浸润情况进行分析,探讨它们之间的关系。结果:(1)胰腺癌组外周血清中IGFBP-2的浓度为(2966.246±954.555)ng/ml,明显高于非胰腺癌组(1844.040±587.169)ng/ml,差异有统计学意义(t=4.478,P细胞的平均浸润数量为(34.150±12.617)和(52.650±17.264)显著多于非胰腺癌组(8.500±5.636)和(14.500±8.370),差异有统计学意义(t1=8.302,P1细胞的平均浸润数量为(28.250±9.430)明显多于非胰腺癌组(5.650±3.978),差异有统计学意义(t=9.875,P细胞及M2型巨噬细胞浸润情况呈正相关(r1=0.851,P1细胞三类免疫抑制细胞在胰腺癌组织中的浸润明显增多,作为免疫抑制细胞其可通过自身作用或者分泌免疫抑制因子介导机体的免疫逃逸功能,使胰腺癌细胞能够逃避免疫清除而进一步增殖,从而可能使胰腺癌的进展加快、侵袭性增强。(3)在胰腺癌组织中,IGFBP-2表达程度的增高,可引起胰腺癌肿瘤微环境中MDSC、Treg及M2型巨噬细胞浸润的增多,推测免疫抑制细胞在胰腺癌组织中的浸润受IGFBP-2的调节,IGFBP-2可能通过该作用介导机体免疫逃逸功能,从而影响胰腺癌细胞的进一步增殖和迁移。

关键词： IGFBP-2 胰腺癌肿瘤微环境免疫抑制细胞免疫逃逸

炎症性细胞因子IL-17A和免疫抑制细胞在DEN诱导小鼠肝癌中的作用

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同济大学学报（医学版） 2014年第6期35卷 6-11,43页

作者：黄金伶尹岚同济大学医学院免疫学教研室上海200092

目的探讨炎症性细胞因子IL-17A及免疫抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)在二乙基亚硝铵(1,2-diethylnirtosamine,DEN)诱导的小鼠肝癌模型中的作用。方法建立小鼠肝癌模型,取肝脏,实时荧光定量RT-PCR法检测IL-17A的mRNA表达;通过免疫组化法检测IL-17A的蛋白水平表达;胞内细胞因子染色法检测产生IL-17A的细胞来源;细胞表面分子染色法检测MDSC的浸润。结果肝癌小鼠中瘤内和瘤周IL-17A的mRNA表达显著高于正常小鼠,分别是正常小鼠的7.3倍和2.8倍;在肝脏局部中CD4+T细胞、γδT细胞能产生大量的IL-17A,而CD8+T细胞也能产生少量的IL-17A;肝癌小鼠肝脏局部浸润的M DSC要明显高于正常小鼠,M DSC在正常小鼠肝脏局部免疫细胞中分别约占1.7%,而在肝癌小鼠中达到了15.8%。结论炎症细胞因子IL-17A以及免疫抑制细胞M DSC在肝癌的病理进程中均起着非常重要的作用。

关键词：肝肿瘤 IL-17A 免疫抑制细胞小鼠

培美曲塞联合铂类药物对中晚期肺癌血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞的影响

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基层医学论坛 2021年第28期25卷 4090-4092页

作者：郑瑞阳新县人民医院湖北阳新435200

目的分析中晚期肺癌患者联合使用培美曲塞与铂类药物对血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞的影响。方法将阳新县人民医院2019年6月-2020年6月期间接受治疗的60例中晚期肺癌患者作为研究对象,随机分为常规组与观察组,常规组患者采取培美曲塞治... 详细信息

目的分析中晚期肺癌患者联合使用培美曲塞与铂类药物对血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞的影响。方法将阳新县人民医院2019年6月-2020年6月期间接受治疗的60例中晚期肺癌患者作为研究对象,随机分为常规组与观察组,常规组患者采取培美曲塞治疗,观察组患者接受培美曲塞联合铂类药物治疗。比较2组临床疗效、血清肿瘤标志物、血清VEGF亚型水平、免疫抑制细胞、不良反应发生率。结果2组患者疾病控制率无明显差异(P>0.05);2组患者血清VEGF亚型水平无差异(P>0.05);观察组患者CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞明显优于常规组(P0.05),骨髓抑制、肝功能损伤发生率低于常规组(P免疫抑制细胞,对疗效提升以及机体免疫力的提升有着重要作用,值得借鉴。

关键词：中晚期肺癌培美曲塞铂类药物血清肿瘤标志物免疫抑制细胞

培美曲塞联合铂类药物对中晚期肺癌患者血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞的影响

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山西卫生健康职业学院学报 2021年第3期31卷 10-12页

作者：张勇辉平舆县人民医院河南驻马店463000

目的:探讨培美曲塞联合铂类药物对中晚期肺癌患者的血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞的影响。方法:选择中晚期肺癌45例为肺癌组纳入研究,行培美曲塞联合铂类药物治疗,选用同期体检呈肺部良性健康者45例为肺部良性组,收集治疗前肺癌组及肺... 详细信息

目的:探讨培美曲塞联合铂类药物对中晚期肺癌患者的血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞的影响。方法:选择中晚期肺癌45例为肺癌组纳入研究,行培美曲塞联合铂类药物治疗,选用同期体检呈肺部良性健康者45例为肺部良性组,收集治疗前肺癌组及肺部良性组血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞水平,分析治疗前后肺癌组血清肿瘤标志物、免疫抑制细胞水平变化、近期疗效及毒副反应。结果:肺癌组癌胚抗原(CEA)、糖类抗原(CA125)、髓源抑制细胞(MDSC)及调节性T细胞(Treg)水平较之肺部良性组均更高,差异有统计学意义(P免疫低下,经培美曲塞联合铂类药物治疗,可降低血清肿瘤标志物及免疫抑制细胞水平,增强机体免疫,具有较好近期疗效,毒副反应发生较低。

关键词：培美曲塞铂类肺癌血清肿瘤标志物免疫抑制细胞

胰腺癌中ANGPTL2蛋白与免疫抑制细胞浸润的关系及临床意义

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中华普外科手术学杂志（电子版） 2023年第2期17卷 145-148页

作者：张原李小龙王亚鹏保定市第五医院普外科河北保定071000 保定市第一中心医院普外科河北保定071000

目的:研究胰腺癌血管生成样蛋白2(ANGPTL2)表达与免疫抑制细胞[髓系来源抑制细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)、M2巨噬细胞]浸润数量的相关性,并分析ANGPTL2蛋白、MDSC、Treg和M2巨噬细胞与临床病理特征关系。方法:收集2019年1月至2022年... 详细信息

目的:研究胰腺癌血管生成样蛋白2(ANGPTL2)表达与免疫抑制细胞[髓系来源抑制细胞(MDSC)、调节性T细胞(Treg)、M2巨噬细胞]浸润数量的相关性,并分析ANGPTL2蛋白、MDSC、Treg和M2巨噬细胞与临床病理特征关系。方法:收集2019年1月至2022年3月手术切除的胰腺癌组织标本及其癌旁正常组织(距癌灶边缘3~5 cm)标本各94例。以实时荧光定量PCR测定ANGPTL2 mRNA表达;免疫组织化学法检测免疫抑制细胞。采用统计学软件SPSS 25.0进行处理,ANGPTL2 mRNA表达等计量资料以(xˉ±s)表示,采取配对样本t检验;癌组织ANGPTL2 mRNA表达及癌组织免疫抑制细胞浸润数量与病理特征关系分析,采用独立样本t检验或单因素方差分析,二者相关性分析采用Pearson相关性检验。P细胞浸润数量较癌旁组织明显升高(P免疫抑制细胞数量与分化程度、TNM分期、淋巴结转移等病理特征有关(P免疫抑制细胞浸润数量均明显升高,且两者具有显著的正相关性,并与胰腺癌恶性程度及肿瘤转移有关。ANGPTL2可能通过调节免疫抑制细胞浸润,介导肿瘤细胞免疫逃逸,促进肿瘤细胞侵袭转移,从而诱导胰腺癌的发生发展。

关键词：胰腺肿瘤血管生成样蛋白2 免疫抑制细胞髓系来源抑制细胞 T淋巴细胞调节性 M2巨噬细胞

基于CCL2/CCR2信号轴的肿瘤免疫治疗药物的研究进展

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中国药科大学学报 2024年第1期55卷 36-44页

作者：崔珍珍赵一凡孙玉孟佳怡康迪胡立宏南京中医药大学药学院江苏省中药功效物质重点实验室

趋化因子配体2(C-C motif chemokine ligand 2,CCL2)及其受体CCR2与肿瘤的发生、发展密切相关。CCL2/CCR2信号轴通过多种机制促进肿瘤进展，一方面CCL2与肿瘤细胞表面的CCR2结合促进肿瘤的生长/存活和转移；更为重要的是CCL2可以招募多... 详细信息

趋化因子配体2(C-C motif chemokine ligand 2,CCL2)及其受体CCR2与肿瘤的发生、发展密切相关。CCL2/CCR2信号轴通过多种机制促进肿瘤进展，一方面CCL2与肿瘤细胞表面的CCR2结合促进肿瘤的生长/存活和转移；更为重要的是CCL2可以招募多种免疫抑制细胞在肿瘤微环境中聚集，抑制免疫细胞的功能和活性，促进肿瘤进展。本文综述了CCL2/CCR2信号轴以及其在肿瘤及肿瘤微环境中的作用，并重点介绍了靶向CCL2/CCR2信号轴药物的临床研究进展，以期深入并全面了解CCL2/CCR2信号轴在肿瘤进展中的作用机制，开发更有效的肿瘤免疫治疗药物。

关键词： CCL2 CCR2 肿瘤免疫治疗肿瘤微环境免疫抑制细胞

MCC950阻断NLRP3信号通路可改善口腔部鳞状细胞癌的抗肿瘤免疫应答

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MCC950阻断NLRP3信号通路可改善口腔部鳞状细胞癌的抗肿瘤免疫应答

第十二次全国口腔颌面-头颈肿瘤内科及脉管疾病学术会议暨第二次河南省抗癌协会口腔颌面肿瘤学会会议

作者：陈磊黄从发李一村邓伟伟毛亮武磊张文峰孙志军口腔生物医学教育部重点实验室(武汉大学)及湖北省口腔医学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地武汉大学口腔医学院口腔颌面头颈部肿瘤外科

目的:白细胞介素(IL)-1β与肿瘤的发展和免疫密切相关,而NLRP3炎性小体则是负责产生活性IL-1β的关键天然免疫通路。然而NLRP3炎性小体调控炎症微环境,肿瘤发生和肿瘤免疫的具体机制尚不清楚。方法:通过利用人类组织芯片我们来检测NLRP... 详细信息

目的:白细胞介素(IL)-1β与肿瘤的发展和免疫密切相关,而NLRP3炎性小体则是负责产生活性IL-1β的关键天然免疫通路。然而NLRP3炎性小体调控炎症微环境,肿瘤发生和肿瘤免疫的具体机制尚不清楚。方法:通过利用人类组织芯片我们来检测NLRP3炎性小体在口腔鳞癌中的表达。并且检测病人外周血中IL-1β的的浓度。通过Tgfbr1/Pten 2cKO基因敲除OSCC小鼠模型中检测活化的NLRP3炎性小体以及IL-1β浓度。利用流式细胞术检测各类型细胞的数目变化。结果:我们通过研究发现NLRP3炎性小体在人类口腔鳞癌(OSCC)组织中过度表达,并且在OSCC患者的外周血中IL-1β的浓度明显高于健康人。另外,在Tgfbr1/Pten2cKO OSCC小鼠模型中可检测到活化的NLRP3炎性小体;在小鼠的外周血清,脾脏,引流淋巴结和肿瘤组织中也检测了高水平的IL-1β。使用MCC950阻断NLRP3信号通路激活可显著抑制OSCC小鼠模型中IL-1β的产生,并减少骨髓来源抑制细胞(MDSC),调节性T细胞(Treg)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的数量;降低失能的PD-1和Tim3阳性T细胞的数量;增加CD4和CD8阳性T细胞的数量。人类OSCC组织芯片分析显示NLRP3炎性小体与CD8和CD4,PD-1和Tim3,Treg标记物Foxp3,MDSC标记物CD11b和CD33以及TAM标记物CD68和CD163的表达正相关。结论:本研究结果表明,NLRP3/IL-1β信号通路促进OSCC的肿瘤发生,并且抑制该通路的活化能延缓肿瘤生长,同时伴随免疫抑制性细胞积累减少和效应T细胞数量增加。因此,抑制NLRP3/IL-1β通路调节肿瘤微环境为治疗OSCC提供了一种新方法。

关键词： NLRP 炎性小体白细胞介素(IL)-1β 免疫抑制细胞 PD-1 TIM3 口腔部鳞状细胞

来源： cnki会议评论

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食管癌肿瘤微环境中的癌相关细胞研究进展

中国实验方剂学杂志 2022年第4期28卷 262-270页

作者：江始源司富春王文彬宋雪杰河南中医药大学中医药科学研究院河南省中医方证信号传导重点实验室河南省中医方证信号传导国际联合实验室郑州450046

食管癌是致死率较高的恶性肿瘤之一,全球范围内每年有近57万人死于食管癌,且这一数字逐年攀升。近年来,尽管针对食管癌的治疗方案不断精进,但由于治疗过程中耐药性的产生及患者机体耐受度的不同,食管癌的总体5年生存率仍然不足20%。肿... 详细信息

食管癌是致死率较高的恶性肿瘤之一,全球范围内每年有近57万人死于食管癌,且这一数字逐年攀升。近年来,尽管针对食管癌的治疗方案不断精进,但由于治疗过程中耐药性的产生及患者机体耐受度的不同,食管癌的总体5年生存率仍然不足20%。肿瘤微环境(TME)是以肿瘤细胞为核心的多种细胞及相关成分构成的一种乏氧、酸中毒、慢性炎症及免疫抑制的微环境,对肿瘤的发展起着重要的推动作用。研究发现,TME中的肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞及调节性T细胞等能通过分泌细胞因子、激活促炎通路等途径促进癌细胞增殖、迁移、侵袭、淋巴结转移,并通过诱导癌细胞耐药性的产生及逃避免疫抑制从而促进癌症进展。由于TME中的癌相关细胞在遗传上比癌细胞更稳定、突变较少,产生耐药性的机会更低,因此通过调控TME,靶向TME中的癌相关细胞是癌症治疗的一个新的研究方向。中药具有多成分、多靶点的优势,能通过多途径参与调控TME,降低TME中癌相关细胞的数量、抑制其与癌细胞之间的串话、恢复免疫细胞功能等,是调控TME及靶向TME中癌相关细胞药物研发的重要来源。该文通过对食管癌TME中癌相关细胞的作用及目前以TME中癌相关细胞为靶向的中药应用进行综述,以期为食管癌TME靶向药物的研发提供参考。

关键词：食管癌肿瘤微环境肿瘤相关细胞免疫抑制细胞

重组突变型VEGF-165b蛋白在肿瘤免疫调控中的作用研究

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重组突变型VEGF-165b蛋白在肿瘤免疫调控中的作用研究

作者：夏文姣新乡医学院

学位级别：硕士

背景肿瘤在发展过程中会发生免疫逃避机制,例如诱导各种免疫抑制细胞,进而抑制有效的免疫反应。研究表明,血管内皮生长因子-A(Vascular endothelial growth factor,VEGF-A)除了具有促血管生成活性外,还具有免疫抑制作用,并且这些免疫抑... 详细信息

背景肿瘤在发展过程中会发生免疫逃避机制,例如诱导各种免疫抑制细胞,进而抑制有效的免疫反应。研究表明,血管内皮生长因子-A(Vascular endothelial growth factor,VEGF-A)除了具有促血管生成活性外,还具有免疫抑制作用,并且这些免疫抑制功能主要通过VEGF-A/VEGFR2通路作用。靶向VEGFR2的VEGF单抗和受体抑制剂已被证实可以改善肿瘤免疫抑制。作为一种抑制血管生成VEGF异构体,VEGF165b显示为一种有效的抗肿瘤药物,但是其在肿瘤免疫调控的作用尚待研究。目的获得突变后的VEGF165b蛋白,延长其药物半衰期,并保留其药物活性。验证突变型VEGF165b对小鼠黑色素瘤的抑制效果,并且验证其对肿瘤引起的一系列免疫抑制细胞的影响,同时比较其与酪氨酸酶抑制剂(舒尼替尼)的应用效果。方法将VEGF165b的酶裂解位点进行突变后,验证质粒的正确性,转入载体pPIC9K中,通过电转的方式整合到酵母细胞GS115染色体基因组中,然后通过高浓度的G418平板对高拷贝阳性克隆进行筛选;将筛选出的高拷贝菌株用甲醇诱导的方式进行外源蛋白的表达,并对含有目的蛋白的发酵液上清用琼脂糖肝素亲和柱进行纯化,获得突变后的VEGF165b蛋白样品(以下简称mVEGF165b)。通过SDS-PAGE和Western blot分别验证蛋白的纯度和性质。并通过内皮细胞增殖实验,检测mVEGF165b的蛋白活性。然后分别在动物实验中,用m VEGF165b蛋白对荷瘤小鼠进行治疗,验证其对免疫抑制细胞MDSCs和Tregs的影响,以及对小鼠免疫机制的调控。在体外实验中,将荷瘤小鼠脾脏内Tregs用免疫磁珠分选,验证mVEGF165b对Tregs的分裂增殖的影响。为进一步验证mVEGF165b对Tregs的抑制,选用eGFP-Tregs转基因模型鼠,验证其对荷瘤鼠血液循环中Tregs的影响。结果1.成功构建并筛选突变型VEGF165b(mVEGF165b)高表达酵母菌株;2.甲醇诱导蛋白表达并纯化出mVEGF165b蛋白,SDS-PAGE及Western blot实验对蛋白进行验证;3.细胞水平证明与标准品蛋白相比,mVEGF165b有较好的活性,对VEGF165介导的内皮细胞增殖有抑制;4.通过mVEGF165b连续给药,小鼠黑色素瘤的生长受到抑制;5.经过两周m VEGF165b治疗,与未治疗荷瘤小鼠相比,治疗后小鼠脾脏与肿瘤内MDSC细胞的比例和数量下降约3倍;6.同样,经过两周mVEGF165b治疗,与未治疗荷瘤小鼠相比,治疗后小鼠脾脏与肿瘤内Treg细胞的比例和数量下降约1.5倍;***165b治疗后,荷瘤小鼠脾脏内免疫细胞CD5T、CD8T比例上升,回归正常小鼠水平;8.体外实验中,将荷瘤小鼠脾脏内Treg细胞分离培养,加mVEGF165b刺激,Treg细胞分裂增殖被抑制3倍;9.对肿瘤相关巨噬细胞,RAW264.7,mVEGF165b可以抑制细胞增殖;10.用eGFP-Treg基因敲入鼠进一步证实,mVEGF165b可以使肿瘤引起的脾脏和肿瘤内Treg细胞的比例和数量下降2倍。结论1.给药治疗后mVEGF165b对小鼠黑色素瘤有较强的抑制作用,因此mVEGF165b可以作为一种天然抗癌药物。***165b降低黑色素瘤引起的小鼠免疫抑制细胞MDSCs、Tregs的比例,并且提高CD4T和CD8T细胞比例。因此mVEGF165b可以作为一种调节免疫抑制的药物。

关键词： VEGF165b 免疫抑制细胞 Treg MDSC 免疫治疗