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作者：焦阳中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

【研究背景】儿童胶质瘤是儿童中第二常见的恶性肿瘤,也是最常见的实体肿瘤,每十万人口年发病率为5.67例,占据所有儿童癌症死亡原因的重要位置。儿童胶质瘤对青少年儿童的健康构成严重威胁,给患儿及其家庭带来巨大心理和生理负担。对于... 详细信息

【研究背景】儿童胶质瘤是儿童中第二常见的恶性肿瘤,也是最常见的实体肿瘤,每十万人口年发病率为5.67例,占据所有儿童癌症死亡原因的重要位置。儿童胶质瘤对青少年儿童的健康构成严重威胁,给患儿及其家庭带来巨大心理和生理负担。对于儿童胶质瘤的早期诊断与有效治疗,将对提高患儿生存率、改善生活质量起到关键作用。影响儿童胶质瘤预后的因素包括患者性别、年龄、种族、肿瘤特征和治疗方案等多个方面。由于儿童胶质瘤整体发病率较低,以往研究中缺乏大数据集中分析,难以准确评估不同因素对预后的影响。本研究旨在深入分析儿童胶质瘤预后相关因素,以揭示其对患者的影响。通过系统分析,我们旨在为临床实践提供科学依据,协助医生更好地理解儿童胶质瘤的复杂性,并据此制定更有效的治疗策略。与此同时,在临床决策中,准确评估患者病情对于治疗方案选择和预后预测至关重要。目前,早期病情评估主要依赖医生的临床经验,缺乏系统性和全面性的评估支持。因此,建立基于机器学习的儿童胶质瘤预后预测模型显得尤为重要。机器学习,特别是深度学习方法,能够更好地利用大规模临床特征数据,自动学习其中的复杂高维非线性关系,具有较强的预测能力。本研究以SEER数据库和唐都医院神经外科数据为基础,致力于建立基于机器学习的儿童胶质瘤预后预测模型,旨在实现对儿童胶质瘤患者预后的早期准确预测,为临床决策提供可靠的辅助支持。【研究方法】1.对SEER数据库(2000-2018)中儿童胶质瘤患者的流行病学特征进行总结和归纳,需要分析患者的年龄、肿瘤大小、肿瘤等级、组织学分型以及肿瘤部位等与预后相关的因素,并重点关注治疗方案和手术。首先,本研究通过分析年龄和肿瘤大小的分布规律,然后通过相关R包获取其截断值,并使用Kaplan-Meier曲线分析来验证这些因素对预后的影响。随后,分析不同肿瘤等级的构成比,并将不同肿瘤等级与年龄、肿瘤大小以及生存时间进行检验分析,以确定不同肿瘤等级与预后的相关性。在治疗方案的分析中,首先需要获取不同治疗方案的构成比,并进行总体的Kaplan-Meier曲线分析。随后针对不同肿瘤等级、肿瘤位置和组织学类型,以及这些变量的联合情况,使用Kaplan-Meier曲线分析来评估治疗方案对预后的影响,以确定不同分组下的最佳治疗方案。针对手术切除程度,首先获取其构成比,并进行总体的Kaplan-Meier曲线分析。然后,使用单因素和多因素Cox分析、Kaplan-Meier曲线分析和基于生存的森林图来确定影响预后的相关因素。最后,针对不同肿瘤等级、肿瘤位置和组织学类型,以及这些变量的联合情况,分析不同手术切除程度对预后的影响,并确定不同分组下最适合的手术切除程度。2.使用SEER数据库(2000-2018)和中国唐都医院神经外科(2010-2018)的儿童胶质瘤患者数据进行建模。在训练集中,本研究选择了两种基于神经网络的算法(Deep Surv,神经多任务逻辑回归[NMTLR])和一种基于集成学习的算法(随机生存森林[RSF])进行模型开发。此外,为了同传统模型进行比较,本研究还开发了多变量Cox比例风险(Cox PH)模型。通过对训练队列进行1000次重复的随机搜索和5倍交叉验证,对超级参数进行了微调。使用一致性指数(C指数)、Brier评分和综合Brier评分(IBS)评估模型性能。与此同时,在测试集中使用受试者工作特征(ROC)曲线,ROC曲线下面积(AUC)和校准曲线来评估模型对生存率在1年、3年和5年的预测准确性。在外部验证集中也将使用ROC曲线、AUC值和校准曲线来评估模型对在1年、3年和5年的预测准确性,以检验模型的泛化能力。【研究结果】1.本研究共纳入SEER数据库中的9,274例儿童胶质瘤患者进行分析。在这些患者中,男性(52%)和女性(48%)的比例大致相当,且白种人占据了绝大多数(80%)。平均年龄为9.4±6.2岁,绝大多数肿瘤为I级(40%)和星形细胞瘤(61%)。肿瘤最常见的位置是幕上区(40%),其次是中线位置(30%)。就肿瘤侧别而言,左侧(17%)和右侧(18%)的数量相近。平均肿瘤大小为38±21毫米,且肿瘤扩展主要局限于原位(74%)。在治疗选择方面,大多数患者选择接受手术治疗(63%),其中手术切除程度中活检选择比例较高(34%),全切除的患者数量也较多(19%)。而其他治疗方式中选择放疗(26%)或化疗(27%)的患者相对较少。患者的平均生存时间为96±66个月,其中有2323例患者(25%)死亡。儿童胶质瘤患者的年龄分布主要集中在婴儿期、幼儿期和学龄前期,截断值为1岁,大于1岁的患者预后较差。肿瘤大小多分布于10mm到60mm,截断值为30mm,大于30mm的患者预后较差。随着肿瘤级别的增加,患者的平均年龄、肿瘤大小

关键词：儿童胶质瘤预后因素机器学习预测模型深度生存

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碱基切除修复通路基因多态性与中国儿童胶质瘤易感性的关联研究

碱基切除修复通路基因多态性与中国儿童胶质瘤易感性的关联研究

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作者：陈永平广州医科大学

学位级别：硕士

胶质瘤是中枢神经系统的一种侵袭性恶性原发肿瘤。尽管唯一确定的环境危险因素为电离辐射,但是胶质瘤的发病机理仍未清楚。鉴于DNA修复与胶质瘤发生发展密切相关,并且碱基切除修复(BER)通路在DNA修复过程中的重要性,碱基切除修复通路的... 详细信息

胶质瘤是中枢神经系统的一种侵袭性恶性原发肿瘤。尽管唯一确定的环境危险因素为电离辐射,但是胶质瘤的发病机理仍未清楚。鉴于DNA修复与胶质瘤发生发展密切相关,并且碱基切除修复(BER)通路在DNA修复过程中的重要性,碱基切除修复通路的遗传变异成为探索胶质瘤发病风险的关键。然而,目前尚未有对BER通路进行儿童胶质瘤遗传易感性机制的探究。因此,我们通过分子流行病学方法评估基因遗传变异在儿童胶质瘤发生、发展与预后中的作用。方法:我们以医院为基础进行了一项三个中心的病例对照研究,按照纳入标准于广州市妇女儿童医疗中心收集171例病例与228例对照、湘雅医院收集123例病例与132例对照、温州医科大学附属第二医院收集20例病例与20例对照。一年期间(2020-2021)共收集了314例儿童胶质瘤病例与380例健康对照。采用候选基因策略选取BER中6个核心基因的20个单核苷酸多态性(SNP)开展关联分析研究。采用Taq Man法基因分型,利用SAS 9.4软件对实验数据进行关联统计分析,主要的统计分析方法有双侧卡方检验、拟合优度检验、logistic回归分析、分层分析、单倍型分析以及假阳性报告率分析。结合GTEx Portal数据库与中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)评估所研究SNP与基因对胶质瘤发生发展、预后方面的作用。结果:***1在单位点关联分析中,PARP1的3个候选SNP只有rs2666428与儿童胶质瘤易感性相关(P儿童相比,携带rs2666428 CC基因型的儿童在小于60个月、女童、星形细胞瘤、胚胎性肿瘤、临床分级I、I+II级中与儿童胶质瘤的风险增加有关(P=0.025,校正OR=10.92,95%CI=1.35-88.40;P=0.043,校正OR=8.81,95%CI=1.07-72.72;P=0.038,校正OR=2.70,95%CI=1.06-6.88;P=0.004,校正OR=14.08,95%CI=2.34-84.87;P=0.017,校正OR=3.32,95%CI=1.24-8.89;P=0.031,校正OR=2.75,95%CI=1.10-6.86)。PARP1的风险基因型联合分析表明,携带2-3个PARP1风险基因型的患者比携带0-1个PARP1风险基因型的患者,对儿童胶质瘤易感性的增加有显著的统计学意义(PC促进脑部组织以及成纤维细胞中PARP1的表达水平,结合CGGA发现PARP1的表达水平升高与原发性胶质瘤患者的低生存率显著关联。2.h OGG1在单位点分析中,我们未发现h OGG1的3个候选SNP与儿童胶质瘤易感性的关联有统计学意义。然而,分层分析发现在60个月以下的儿童中,携带rs159153TC/CC基因型与携带TT基因型相比,可能降低了儿童胶质瘤的风险(P=0.010,校正OR=0.45,95%CI=0.25-0.83)。此外,h OGG1的联合效应分析表明,在此年龄亚层中携带2-3个保护基因型的儿童会比携带0-1个基因型具有显著的疾病保护作用(P=0.009,校正OR=0.47,95%CI=0.27-0.83)。***1在单位点关联分析中,FEN1所选的2个候选SNP对于胶质瘤风险的影响具有统计学意义(P儿童相比,携带rs174538 AG/GG基因型的儿童在小于60个月、男性、星形细胞瘤、临床分级I与I+II期中与儿童胶质瘤的风险降低有关(P=0.044,校正OR=0.62,95%CI=0.39-0.99;P=0.007,校正OR=0.56,95%CI=0.36-0.85;P=0.003,校正OR=0.58,95%CI=0.40-0.82;P=0.0002,校正OR=0.48,95%CI=0.32-0.71;P=0.002,校正OR=0.58,95%CI=0.41-0.82)。在rs4246215的分层分析中,与携带rs4246215 TT基因型的儿童相比,携带rs4246215 TG/GG基因型的儿童在整个年龄段、男女儿童、星形细胞瘤、室管膜细胞瘤、临床分级II、III、IV级、I+II级、III+IV级与儿童胶质瘤的风险升高有关(P=0.004,校正OR=2.20,95%CI=1.28-3.76;P=0.036,校正OR=1.68,95%CI=1.04-2.71;P=0.004,校正OR=2.22,95%CI=1.29-3.82;P=0.041,校正OR=1.65,95%CI=1.02-2.65;P=0.013,校正OR=1.66,95%CI=1.1

关键词：儿童胶质瘤碱基切除修复通路易感性单核苷酸多态性候选基因

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S100A4、SEPT7在儿童胶质瘤中的表达及临床意义

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实用中西医结合临床 2017年第9期17卷 122-123页

作者：周强宋凌河南省郑州儿童医院病理科郑州450000 商丘医学高等专科学校河南商丘476100

目的:探讨S100A4、SEPT7在儿童胶质瘤中的表达及临床意义。方法:选取2012年1月~2017年1月我院神经外科手术切除的儿童胶质瘤标本98例为研究组,同期颅内肿瘤阴性尸检儿童正常脑组织标本50例为对照组。两组均采用免疫组化法检测S100A4、SE... 详细信息

目的:探讨S100A4、SEPT7在儿童胶质瘤中的表达及临床意义。方法:选取2012年1月~2017年1月我院神经外科手术切除的儿童胶质瘤标本98例为研究组,同期颅内肿瘤阴性尸检儿童正常脑组织标本50例为对照组。两组均采用免疫组化法检测S100A4、SEPT7的表达,计算其阳性细胞的标记指数和阳性细胞表达率,分析S100A4、SEPT7的表达和儿童胶质瘤的相关性。结果:S100A4在儿童胶质瘤中呈棕黄色颗粒散在分布,在细胞质和细胞间质中阳性表达。研究组S100A4阳性表达率高于对照组(P儿童胶质瘤中的表达主要存在细胞质内。研究组SEPT7阳性表达率低于对照组(P儿童胶质瘤中的表达呈负相关,联合检测神经胶质瘤中的表达,对判断儿童胶质肿瘤的恶性程度及预后具有重要的临床意义。

关键词：儿童胶质瘤 S100A4 SEPT7

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儿童H3K27M突变型胶质瘤病理分子机制及靶向药物研究进展

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医学综述 2022年第10期28卷 1917-1922页

作者：邓后亮李亚冰杨金连魏媛怡梁倩莹何艳玲广州市妇女儿童医疗中心药学部广州510623 广东省妇幼保健院药学部广州510010

胶质瘤是儿童最常见的颅内肿瘤,与成人胶质瘤相比有其独特的发病机制。儿童组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27M)突变型胶质瘤恶性程度极高,目前尚无有效的治疗手段,手术切除联合常规放化疗难以改善其预后。儿童H3K27M突变型胶质瘤的发生发展... 详细信息

胶质瘤是儿童最常见的颅内肿瘤,与成人胶质瘤相比有其独特的发病机制。儿童组蛋白H3第27位赖氨酸(H3K27M)突变型胶质瘤恶性程度极高,目前尚无有效的治疗手段,手术切除联合常规放化疗难以改善其预后。儿童H3K27M突变型胶质瘤的发生发展与肿瘤细胞表观遗传调控紊乱导致的基因表达谱改变密切相关。H3K27M突变对细胞基因表达谱具有全局性的影响,然而其影响胶质瘤发生发展的分子机制尚未完全阐明。此外,表观遗传药物、细胞周期抑制剂等靶向药物对H3K27M突变型胶质瘤具有潜在的治疗效果,但目前均尚未应用于临床。因此,需进一步深入研究H3K27M突变型胶质瘤的病理机制和靶向药物,以为有效治疗该疾病提供理论基础。

关键词：儿童胶质瘤组蛋白H3第27位赖氨酸突变表观遗传调控靶向治疗

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