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中国新药与临床杂志 2024年第5期43卷 327-333页

作者：樊永正韩丽君赵亮联勤保障部队第九九一医院药剂科湖北襄阳441000

阿片类药物通过激动阿片受体,激活G蛋白、β-抑制蛋白等下游信号通路而发挥镇痛与麻醉效应,但引起的呼吸抑制是临床常见的严重问题。一直以来,阿片类药物基础和临床研究的目标之一是将镇痛作用与呼吸抑制作用分离,研发镇痛活性强、呼吸... 详细信息

阿片类药物通过激动阿片受体,激活G蛋白、β-抑制蛋白等下游信号通路而发挥镇痛与麻醉效应,但引起的呼吸抑制是临床常见的严重问题。一直以来,阿片类药物基础和临床研究的目标之一是将镇痛作用与呼吸抑制作用分离,研发镇痛活性强、呼吸抑制作用减弱的新型阿片类药物。目前,外周选择性阿片受体激动剂、偏向性阿片受体激动剂、混合性阿片受体激动剂、内源性阿片肽和阿片受体剪接异构体激动剂等药物相继被研发,其中偏向性阿片激动剂奥赛利定(TRV130)已上市。随着研究的深入,将有更多新型阿片类药物用于临床治疗,以提高用药安全性。

关键词：镇痛药,阿片类呼吸抑制受体,阿片样偏向性激动剂

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呼吸抑制作用减弱的新型阿片类药物研究进展

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中国新药与临床杂志 2023年

作者：樊永正韩丽君赵亮联勤保障部队第九九一医院药剂科

阿片类药物通过激动阿片受体，激活G 蛋白、β-抑制蛋白等下游信号通路而发挥镇痛与麻醉效应，但引起的呼吸抑制是临床常见的严重问题。一直以来，阿片类药物基础和临床研究的目标之一是将镇痛作用与呼吸抑制作用分离，研发镇痛活性强... 详细信息

阿片类药物通过激动阿片受体，激活G 蛋白、β-抑制蛋白等下游信号通路而发挥镇痛与麻醉效应，但引起的呼吸抑制是临床常见的严重问题。一直以来，阿片类药物基础和临床研究的目标之一是将镇痛作用与呼吸抑制作用分离，研发镇痛活性强、呼吸抑制作用减弱的新型阿片类药物。目前，外周选择性阿片受体激动剂、偏向性阿片激动剂、混合性阿片受体激动剂、内源性阿片肽和阿片受体剪接异构体激动剂等药物相继被研发，其中偏向性阿片激动剂奥赛利定（TRV130）已上市。随着研究的深入，将有更多新型阿片类药物用于临床治疗，以提高用药安全性。

关键词：镇痛药，阿片类呼吸抑制受体，阿片样偏向性激动剂

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结合不同信号蛋白的G蛋白偶联受体中水分子的计算研究

结合不同信号蛋白的G蛋白偶联受体中水分子的计算研究

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作者：呼佳琪江西科技师范大学

学位级别：硕士

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称,构成最大的药物靶标蛋白家族。在GPCR激活时,活化的GPCR通常与异源三聚体G蛋白形成复合物,G蛋白随后可被arrestin取代并诱导GPCR-arrestin复合物的内化。据报道,水分子在GPCR的激活中... 详细信息

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称,构成最大的药物靶标蛋白家族。在GPCR激活时,活化的GPCR通常与异源三聚体G蛋白形成复合物,G蛋白随后可被arrestin取代并诱导GPCR-arrestin复合物的内化。据报道,水分子在GPCR的激活中发挥作用,然而,目前的研究主要集中在疏水的螺旋束区域,水分子如何在GPCR偏向性激活（结合G蛋白或arrestin）中起作用,目前还鲜有研究。为了解决这一问题,本文对GPCR-G蛋白复合物和GPCR-arrestin复合物中的水分子进行了计算研究,包括视紫红质受体（Rhodopsin）、M2型毒蕈碱受体（MR）、神经降压素受体1（NTSR1）、β1肾上腺素受体（βAR）。本研究结合分子动力学模拟方法对G蛋白激活通路以及arrestin激活路径激活的Rhodopsin、MR、NTSR1、βAR的水分子进行了系统性研究,整体分析了水分子的状态,依据水分子的分布特点创造性的提出了功能水化位点的概念。通过网格分析算法分别探测了两种激活路径激活的Rhodopsin、MR、NTSR1、βAR的水化位点并确定了水化位点的位置与数量。同时通过非均匀流体理论（IFT）评估了这些水化位点的热力学特征并计算了水分子的结合自由能。本文主要选取了GPCR与信号蛋白的结合界面、保守基序NPxx Y、GPCR与药物结合口袋界面等重要结构域,深入的解析了水分子在GPCR结构稳定性、激活通路中的功能和作用以及与小分子药物结合等研究方向中的重要作用。研究发现,水分子主要分布在信号蛋白结合界面和正构结合位点附近,在NPxx Y附近只有几个水与保守残基连接。在信号蛋白与GPCR的接触面,经G蛋白激活的Rhodopsin、MR、NTSR1与arrestin路径激活的Rhodopsin、MR、NTSR1相比,显示了结合能力更强的水分子并展示了更多的水介导的氢键网络。但是,与G蛋白激活的βAR相比,arrestin激活路径激活的βAR接触面附近探测到更多的水分子,并形成了丰富的氢键网络。通过分析发现,GPCRs与信号蛋白相互作用表面的水分子数量与G蛋白的α5螺旋以及arrestin的“Finger Loop”结构在GPCRs中的插入深度相关。此外,本研究发现的水分子介导的相互作用网络遍布GPCR与信号蛋白的结合界面、NPxx Y区域和正构位点区域,这可能是GPCR激活的关键。本项研究所获得的新见解不仅在结果上助力低毒高效的G蛋白偏向性GPCR激动剂的设计与开发,并且在方法上提供了全新的针对靶点-配体相互作用的精准评估策略。

关键词： GPCR 非均匀流体理论水分子功能水化位点偏向性激动剂

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GPCR信号通路研究模型的建立与应用及孤儿受体的药物筛选

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作者：张建东南昌大学

学位级别：硕士

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)主要通过激活G蛋白调节下游信号,从而参与某些生理病理反应,而β-arrestin作为细胞内的一种重要骨架蛋白,在绝大部分GPCR介导的信号转导中具有重要调节作用,调控GPCR脱敏、内吞、细胞... 详细信息

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors,GPCRs)主要通过激活G蛋白调节下游信号,从而参与某些生理病理反应,而β-arrestin作为细胞内的一种重要骨架蛋白,在绝大部分GPCR介导的信号转导中具有重要调节作用,调控GPCR脱敏、内吞、细胞增殖和基因转录,因此通过研究GPCR与β-arrestin的相互作用来研究GPCR介导的β-arrestin信号通路显得非常必要。本文通过构建叩头虫荧光素酶(Brazilian Cratomorphus distinctus;Emerald Luc;ELuc)片段分别与AGTR1(β2AR,GCGR)和β-arrestin1/2融合表达质粒,其N端(1-415 aa)与β-arrestin1/2 N端融合(ELucN-β-arrestin1/2),C端(394-542 aa)与AGTR1(β2AR,GCGR)C端融合(AGTR1/β2AR/GCGR-ELucC),瞬转至HEK293细胞中,分别采用Western blot、免疫荧光染色及钙流实验,验证融合表达质粒在HEK293细胞中的表达及其生物学活性,然后共转AGTR1/β2AR/GCGR-ELucC和ELucN-β-arrestin1/2至HEK293细胞中,通过对细胞转染条件的优化以及化合物刺激时间的研究,检测在配体刺激下AGTR1(β2AR,GCGR)与β-arrestin1/2相互作用情况,并利用该检测模型对已报道的AGTR1、β2AR的偏向性激动剂进行验证。研究发现,在该模型检测下Angiotensin-2、Isoproterenol分别能够剂量依赖性的引起AGTR1、β2AR与β-arrestin1/2相互作用的改变,同时对于偏向性激动剂的验证中,只有Angiotensin-2能激活AGTR1介导的Gq信号通路,而Angiotensin-2、S-2、TRV120023均能剂量依赖性增强AGTR1与β-arrestin1/2相互作用,Isoetharine、Ethylnorepinephrine在激活β2AR时更偏向于β-arrestin1/2信号通路,这些结果均与文献报道相符,表明我们成功地构建了AGTR1、β2AR与β-arrestin1/2相互作用检测模型,而且该模型可靠、准确,为GPCR信号转导通路及其偏向性激动剂研究奠定了良好的基础。此外,我们按照相同的方式利用ELuc片段互补分析建立了β2AR与G蛋白相互作用检测模型,研究了β2AR与Gα16相互作用情况,并结合免疫共沉淀的结果,我们得知在β2AR激活时,β2AR与Gα16和Gαs的相互作用并未发生显著性改变。本论文的第二部分为利用cAMP实验构建孤儿受体GPR85、GPR98小分子配体的高通量筛选模型,并利用国家新药筛选中心化合物展开大规模随机筛选,从总共筛选的10万个化合物中,我们得到了8个在GPR98上具有一定活性的化合物,我们将进一步进行相关的研究。

关键词： GPCRs β-arrestin1/2 ELuc 蛋白-蛋白相互作用偏向性激动剂 GPR85 GPR98 高通量筛选

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家蚕抑前胸腺肽受体的信号转导机制研究

家蚕抑前胸腺肽受体的信号转导机制研究

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作者：臧家恕浙江大学

学位级别：硕士

昆虫神经肽在昆虫生理活动中具有重要作用,参与调控昆虫器官活动以及昆虫的生长发育、蜕皮变态等生理过程。昆虫的蜕皮变态发育过程受到蜕皮激素的严格调控,而这些蜕皮激素的合成则由一些神经肽进行调控,包括正调控因子和负调控因子,其... 详细信息

昆虫神经肽在昆虫生理活动中具有重要作用,参与调控昆虫器官活动以及昆虫的生长发育、蜕皮变态等生理过程。昆虫的蜕皮变态发育过程受到蜕皮激素的严格调控,而这些蜕皮激素的合成则由一些神经肽进行调控,包括正调控因子和负调控因子,其中家蚕抑前胸腺肽是从家蚕幼虫脑内分离并且纯化的一种新型的抑制前胸腺中蜕皮类激素合成的昆虫神经肽。最近有研究发现家蚕中的黑腹果蝇性肽DmSP的受体被鉴定为是家蚕抑前胸腺肽的受体,但是该受体的下游信号通路至今仍模糊不清。本论文利用哺乳动物细胞HEK293以及昆虫细胞SF21异源表达系统,对于受体的信号转导机制进行了研究。研究发现,合成的黑腹果蝇性肽以及抑前胸腺肽都能够抑制由Forskolin或者AKH引起的CRE驱动的荧光素酶的活性;但是与抑前胸腺肽相比,黑腹果蝇性肽引起的Ca2+流以及受体的内吞作用明显减弱。除此之外,用FAM荧光集团标记的DmSP以及BmPTSP3能够与受体BmPTSPR/SPR发生特异性的结合;FAM标记的DmSP可以被未标记的DmSP竞争性的结合下来,而不能被未标记的BmPTSP3结合下来;反之亦然,FAM标记的BmPTSP3只能被未标记的BmPTSP3竞争替换下来,不能被未标记的DmSP竞争替换下来。受体内吞的数据显示,BmPTSP1可以激活受体招募细胞内昆虫arrestin蛋白Kurtz,而DmSP并不能招募arrestin蛋白,从而使得受体内吞。以上的实验数据都表明,跟DmSP相比较,BmPTSP1更像是受体BmPTSPR/SPR的内源性配体。我们认为黑腹果蝇性肽DmSP是家蚕受体BmPTSPR/SPR的一个偏向性激动剂。DmSP刺激受体BmPTSPR/SPR,通过偶联的Gi/o蛋白主要抑制胞内cAMP的积累,而不是Ca2+流以及招募arrestin蛋白。

关键词：变态抑前胸腺肽黑腹果蝇性肽 BmPTSPR/SPR 偏向性激动剂

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