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系统性红斑狼疮患者中泌乳素介导的JAK/STAT信号通路及AG490的干预研究

系统性红斑狼疮患者中泌乳素介导的JAK/STAT信号通路及AG490的干...

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作者：蔡艳桃南方医科大学

学位级别：硕士

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种女性多见、临床表现多样、可累及全身多脏器的自身免疫性疾病。免疫调节异常在SLE的发病中起主导作用,其中包括许多免疫细胞的功能异常。近年来世界范围内报道SLE的发病率在(13... 详细信息

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)是一种女性多见、临床表现多样、可累及全身多脏器的自身免疫性疾病。免疫调节异常在SLE的发病中起主导作用,其中包括许多免疫细胞的功能异常。近年来世界范围内报道SLE的发病率在(13～39)/10万之间,18岁以上女性发病率高达372/10万。我国患病率约为70/10万,且有逐年增多的趋势。其发病机制尚未完全阐明,可能与遗传、环境、性激素等因素有关。泌乳素(Prolactin,PRL)是一种主要由垂体前叶的嗜酸细胞分泌的、具有300多种独立活性的多肽。它参与了机体多个生理和疾病过程,如炎症反应、自身免疫性疾病、渗透压调节等。其经典作用是调节哺乳动物乳腺、卵巢及男性附属生殖器官的生长和分化过程,促进泌乳。它的具体作用包括:①参与T细胞分化,调节TH1/TH2平衡向TH1方向偏移;②活化蛋白激酶C和鸟氨酸环化酶;③具有促有丝分裂原的作用,诱导淋巴细胞的IL-12受体表达和各种生长因子相关基因的表达;④通过干扰素调节因子促进干扰素γ的表达;⑤刺激自身抗体的产生。 Vera-Lastra等研究证实,20%-30%的SLE患者存在轻至中度的高泌乳血症,且与狼疮活动有关,因为高水平泌乳素可刺激机体产生各种自身抗体。一些临床研究报道SLE患者血清PRL水平升高,且与ANA滴度和临床疾病活动性指标呈正相关。红斑狼疮模型小鼠,注射PRL加速狼疮小鼠的死亡,而抑制PRL的合成和分泌,则降低小鼠的死亡率,可以推测PRL在红斑狼疮的发病中起重要作用。 Yang等发现PRL可诱导TCR/CD3复合蛋白快速磷酸化,潜在地影响抗原受体功能,参与细胞活化第一信号过程。本课题组前期对PRL在细胞活化第二信号中作用的研究中发现,PRL可上调SLE患者外周血单个核细胞(PBMC)表面CD154的表达。PRL的胞内信号转导途径是近年来的研究热点,现已证明,PRL与其受体结合形成三聚体导致PRL-R被激活,是PRL产生各种生物作用的必要条件和前提,PRL-R激活后,主要通过两种信号分子家族,即JAK/STAT(主要是STAT5)的信号转导作用,将信息传入细胞核,诱导目标基因的转录和表达,这是作为神经、内分泌和免疫网络中介体的PRL调节免疫功能的基本模式。白细胞介素(Interleukin,IL)-6是由单核细胞、淋巴细胞等分泌的细胞因子,可促进B细胞生长、活化而产生多种自身抗体,在细胞内主要通过JAK/STAT信号传递机制发挥生物学作用,已有研究表明IL-6与SLE的发生发展密切相关,IL-6与SLEDAI呈正相关。那么在SLE中,PRL的胞内JAK/STAT信号转导机制如何?高水平的PRL与IL-6的高表达有无内在的因果联系?JAK/STAT信号通路在二者间是否起纽带作用?目前国内外均未见这方面的研究报道,为此我们对SLE患者中PRL介导的胞内主要信号传导通路JAK/STAT5进行研究,并使用AG490进行干预,明确PRL是否通过该通路诱导PBMC分泌炎性细胞因子IL-6而在SLE发病机制中起重要作用。 AG490是一种人工合成的苯亚甲基丙二腈脂类衍生物,相对分子质量为294.3,结构类似酪氨酸,可以和受体酪氨酸激酶竞争结合位置,而竞争性抑制细胞内JAK的活性,从而抑制其下游的信号分子STAT5的表达,进而抑制与该通路有关的各种炎症因子的产生。本研究拟通过AG490对PRL诱导的胞内JAK/STAT5信号通路干预的研究,进一步明确SLE的发病机制,以期为SLE的生物治疗开辟一条新的治疗途径。目的 1.检测SLE患者血清PRL水平,分析其与SLE疾病活动性、临床表现及实验室指标的关系。 2.研究PRL(内源性)及重组人PRL(rhPRL)对SLE患者PBMC内主要信号蛋白STAT5表达的影响,探讨其参与SLE发病的机制。 3.研究PRL及rhPRL对SLE患者PBMC分泌IL-6的影响,从而探讨PRL介导的胞内信号传导通路JAK/STAT5与IL-6产生的关系。 4.通过AG490对JAK/STAT5信号传导通路的干预研究,明确SLE中PRL诱导PBMC分泌IL-6的作用机制,以期为SLE的生物治疗开辟一条新的治疗途径。方法 1.应用电化学发光仪检测了40例SLE患者(其中女性36例,男性4例)及20例健康人在清晨、空腹及静息状态下的血清PRL水平。取空腹静脉血3ml,血清泌乳素的检测采用电化学发光仪测定。按试剂盒提供标准,血清PRL水平男性＞15.2ng/ml,女性＞23.3ng/ml定为HPRL。 2.将样本分组:40例SLE患者中,HPRL的SLE患者为22例,PRL正常的SLE患者18例,又将其按不同的处理方式各自再分为3组,加上健康对照组一共为7组。分组如下:①HPRL的S

关键词：泌乳素系统性红斑狼疮酪氨酸激酶抑制剂AG490 白细胞介素-6 信号转导与转录因子-5

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