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毛细管电泳手性拆分N-Fmoc保护氨基酸

毛细管电泳手性拆分N-Fmoc保护氨基酸

作者：武红丽南京工业大学

学位级别：硕士

对于固相多肽合成来说,防止消旋化是一个十分重要的问题。为了保证多肽产物的光学纯度,除了在合成过程中严格控制消旋化的发生以外,还必须严格采用光学纯的原料-N-Fmoc 保护氨基酸。因此, N-Fmoc 保护氨基酸对映体的检测对于光学活性多... 详细信息

对于固相多肽合成来说,防止消旋化是一个十分重要的问题。为了保证多肽产物的光学纯度,除了在合成过程中严格控制消旋化的发生以外,还必须严格采用光学纯的原料-N-Fmoc 保护氨基酸。因此, N-Fmoc 保护氨基酸对映体的检测对于光学活性多肽的合成至关重要。本文选取具有代表性的五种保护氨基酸,根据保护氨基酸的结构与性质的差异,分别采用毛细管区带电泳、毛细管胶束电动色谱以及非水毛细管电泳进行了手性拆分。不同毛细管电泳拆分体系的选择与运用,为建立拆分 N-Fmoc 保护氨基酸方法提供了可能。具体内容如下:1、毛细管区带电泳拆分选择 DM-β-CD 为手性选择剂实现对 Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Val-OH 的毛细管区带电泳分离。对毛细管电泳的分离条件进行了优化,最终获得分离色谱条件为:毛细管 50μm×40 ㎝(有效长度为 30 ㎝);电解液:40mmol·L-1磷酸二氢钠溶液,内含商品化 20mmol·L-1 2,6-二甲基-β-环糊精,用 Tris 调 pH 为 5.0;电压:20kv;温度:毛细管柱温 25℃,样品恒温 25℃;电极:正向;检测波长:λ=214nm。在此色谱条件下,Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Val-OH 对映体的分离度分别为 2.54 和 1.62。并对 Fmoc-Asp(otBu)-OH、Fmoc-Val-OH 的实验方法进行了验证,结果显示该方法准确,可行。同时对环糊精拆分原理进行了初步的推测:对于两种 N-Fmoc 保护氨基酸对映体来说,有可能是保护氨基的疏水骨架-芴甲氧羰酰基从粗端口进入环糊精内部疏水空腔中,形成主-客体复合物。在环糊精的空腔外的氨基酸的羧基和侧链,与环糊精的空腔外缘仲羟基之间形成氢键而达到手性识别。2、毛细管胶束电动色谱拆分选择γ-CD 为手性选择剂实现对 N-Fmoc-Lys(Boc)-OH 的毛细管胶束电动色谱分离。对毛细管电动色谱的分离条件进行了优化,最终获得分离色谱条件为:毛细管 50μm×40 ㎝(有效长度为 30 ㎝);电解液:40mmol·L-1磷酸二氢钠溶液,内含商品化 60mmol·L-1γ-环糊精,100 mmol·L-1十二烷基磺酸钠(SDS),用氢 I

关键词： N-Fmoc 保护氨基酸手性拆分毛细管区带电泳毛细管胶束电动色谱非水离子对毛细管电泳

高效液相色谱法拆分保护氨基酸对映体方法的建立

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化工中间体 2015年第6期11卷 75-76页

作者：朱莉任丽萍李伟江苏沿海化学品检测技术服务有限公司江苏滨海224500 吉尔生化(上海)有限公司上海200000 江苏清泉化学股份有限公司江苏滨海224500

手性分离的必要性和应用高效液相色谱法在通过新一代化学键合型尹性色谱柱Chiralpak IC拆分保护氨基酸对映体方法的建立及分析各影响因素。

关键词：高效液相色谱法手性分离 Chiralpak IC柱保护氨基酸

HPLC法分析固相合成胸腺五肽中的五种保护氨基酸

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HPLC法分析固相合成胸腺五肽中的五种保护氨基酸

染料标记保护氨基酸Fmoc-Lys(Dabcyl)-OH和Boc-Lys(Dabcyl)-OH的合成

第一届全国化学工程与生物化工年会

作者：林敏屠春燕陆溢南京工业大学制药与生命科学学院南京工业大学制药与生命科学学院南京工业大学制药与生命科学学院

＜正＞人工合成的胸腺五肽与胸腺生成素（Thymopoietin,TP）的32-36位氨基酸残基顺序相同,即NH2-Arg-Asp-Lys-Val-Tyr-OH,简称TP-5。自从***发明固相合成多肽以来,有关各种活性多肽及蛋白质的化学合成有了很大大的发展。但是,最终产物... 详细信息

＜正＞人工合成的胸腺五肽与胸腺生成素（Thymopoietin,TP）的32-36位氨基酸残基顺序相同,即NH2-Arg-Asp-Lys-Val-Tyr-OH,简称TP-5。自从***发明固相合成多肽以来,有关各种活性多肽及蛋白质的化学合成有了很大大的发展。但是,最终产物的成分往往比较复杂,不经纯化很难得到高纯度的目标肽,这是目前固相合成法合

关键词：高效液相色谱 FMOC 保护氨基酸胸腺五肽衍生物

来源： cnki会议评论

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厦门大学学报（自然科学版） 1999年第S1期38卷 428-428页

作者：陈艳张雅文沈宗旋徐州教育学院化学系徐州221006 苏州大学化学化工学院苏州215006

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硫代硫酸钠脱除氨基酸铜络合物中铜的研究

有机化学 2011年第9期31卷 1475-1479页

作者：张玲郑友广安琳薛运生牟杰刘玲刘毅徐州医学院药学院徐州221004

报道了用硫代硫酸钠脱去侧链保护氨基酸铜络合物中铜离子的新方法,该方法适用于合成Nδ-苄氧羰基鸟氨酸、Nδ-叔丁氧羰基鸟氨酸、Nδ-芴甲氧羰基鸟氨酸、Nδ-乙酰基鸟氨酸、Nδ-邻苯二甲酰基鸟氨酸、Nε-苄氧羰基赖氨酸、Nε-叔丁氧羰... 详细信息

报道了用硫代硫酸钠脱去侧链保护氨基酸铜络合物中铜离子的新方法,该方法适用于合成Nδ-苄氧羰基鸟氨酸、Nδ-叔丁氧羰基鸟氨酸、Nδ-芴甲氧羰基鸟氨酸、Nδ-乙酰基鸟氨酸、Nδ-邻苯二甲酰基鸟氨酸、Nε-苄氧羰基赖氨酸、Nε-叔丁氧羰基赖氨酸、Nε-芴甲氧羰基赖氨酸、Nε-乙酰基赖氨酸、Nε-邻苯二甲酰基赖氨酸、γ-苄基谷氨酸、β-苄基天门冬氨酸.产物用元素分析法与1H NMR法进行了表征.探讨了反应温度、时间、投料比例、溶剂对脱铜反应的影响.实验结果表明,以硫代硫酸钠作为脱铜试剂,侧链保护氨基酸铜络合物与硫代硫酸钠的物质的量比为1∶1或1∶2,60℃反应1.5～2.0 h,收率与产物纯度均较高.该方法简便、高效、环境友好.

关键词：硫代硫酸钠脱铜氨基酸铜络合物保护氨基酸

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多肽固相合成中起始物料的控制策略

中国新药杂志 2022年第10期31卷 937-941页

作者：吴一凡刘福利国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

本文结合ICH理念、相关指导原则介绍了固相合成多肽过程中的起始物料树脂和保护氨基酸的控制策略,探讨了树脂的重要参数、保护氨基酸部分潜在杂质的形成机制及对终产物的影响,为提高多肽类药物的质量提供参考。

关键词：固相多肽合成起始物料保护氨基酸杂质质量标准

《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则(试行)》解读

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沈阳药科大学学报 2023年第9期40卷 1207-1213页

作者：姜喜凤胡玉玺章俊麟国家药品监督管理局药品审评中心北京100076

目的协助申请人更好地理解《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则(试行)》的相关技术要求。方法结合指导原则的起草过程以及国内外监管要求,在与2007版指导原则对比的基础上,从起草背景、原料药制备工艺、结构确证、制剂处方工艺、... 详细信息

目的协助申请人更好地理解《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则(试行)》的相关技术要求。方法结合指导原则的起草过程以及国内外监管要求,在与2007版指导原则对比的基础上,从起草背景、原料药制备工艺、结构确证、制剂处方工艺、质量研究与控制和稳定性研究方面对该指导原则进行解读。结果与2007版指导原则相比,该指导原则更具有针对性和实操性,为化学合成多肽药物药学研究提供了更多的参考。结论该指导原则的发布有利于指导企业研发和申报化学合成多肽药物,促进多肽药物的发展。

关键词：化学合成多肽指导原则保护氨基酸高级结构

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固相合成胸腺五肽体系质量监测

固相合成胸腺五肽体系质量监测

作者：林敏南京工业大学

学位级别：硕士

本文以Fmoc策略固相合成胸腺五肽体系为研究对象,根据生产工艺特点,针对原料、氨基酸活化反应液及胸腺五肽粗品,分别建立了方便、有效的定性、定量分析方法。首先建立了HPLC法分析固相合成原料—Fmoc保护氨基酸的方法,可以在一次进样... 详细信息

本文以Fmoc策略固相合成胸腺五肽体系为研究对象,根据生产工艺特点,针对原料、氨基酸活化反应液及胸腺五肽粗品,分别建立了方便、有效的定性、定量分析方法。首先建立了HPLC法分析固相合成原料—Fmoc保护氨基酸的方法,可以在一次进样的前提下对五种Fmoc保护氨基酸同时进行定性、定量分析。同时讨论了盐浓度、pH值对分离的影响。固相合成多肽过程中,可溶性的杂质易除去,但连接在树脂上的副产物在合成过程中间无法从目的产物中分离出去,只能且必须在合成的终了阶段除去。因此,要获得高纯度的目标产物,必须保证脱保护和耦合反应充分有效且副反应少。目前,合成过程的中间监测方法主要集中在胺酰化及脱保护反应,而对于中间体一活化酯的反应进程没有监测方法。有鉴于此,针对固相合成胸腺五肽过程中Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH羧基活化反应液建立了HPLC分离分析方法。同时采用LC/ESIMS液质联用技术,对体系中的中间体进行质谱定性分析,很好地解析了反应的整个过程,有助于建立N—保护氨基酸的活化反应动力学方程,改进合成工艺,减少氨基酸用量,回收未反应的保护氨基酸,从而最大限度地利用资源。在采用液质联用技术对氨基酸活化反应液进行定性分析的过程中,我们发现五种活化反应液中均存在一对分子量相同组分,即这些中间体以成对的形式出现在反应液中。经分离纯化鉴定初步推测它们可能是同分异构体,在溶液中存在一个平衡关系。最后用HPLC法分析了TP-5粗肽,该法对卫生部颁布的TP-5原料药检测方法进行了改进,适用性大大扩展,可适用于不同合成工艺的粗品、纯品分析;同时应用HPLC/MS/MS方法对TP-5粗肽进行成分解析,可确定出目标肽并对主要副产物可能的结构进行了推测。综上所述,本文应用HPLC及HPLC/MS/MS技术对固相合成胸腺五肽体系进行过程分析,取得了良好的效果,为进一步优化合成工艺提供了有力的监测手

关键词：高效液相色谱法液质联用技术胸腺五肽 Fmoc 保护氨基酸氨基酸活化酯粗肽

N-半胱氨酰基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖的合成研究

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精细化工中间体 2008年第3期38卷 36-38页

作者：谢文林陈伟东唐子龙李同金汪林发杨大成湖南科技大学化学化工学院分子构效关系湖南省高校重点实验室湖南湘潭411201 西南大学化学化工学院重庆400715

以2-氨基-β-D-葡萄糖盐酸盐为起始原料,与苯甲醛反应得到氨基保护的中间体苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖(1),1以乙酸酐-吡啶乙酰化、盐酸-乙酸乙酯溶液脱去氨基保护基合成重要中间体2-氨基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐(2)。2与... 详细信息

以2-氨基-β-D-葡萄糖盐酸盐为起始原料,与苯甲醛反应得到氨基保护的中间体苯甲醛缩-β-D-氨基葡萄糖(1),1以乙酸酐-吡啶乙酰化、盐酸-乙酸乙酯溶液脱去氨基保护基合成重要中间体2-氨基-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖盐酸盐(2)。2与保护氨基酸Boc-Cys(CH2-U)-OH在缩合剂DIC/HOBt/DIEA的作用下偶联,合成目标产物N-(N-叔丁氧羰基-S-5'-尿嘧啶甲基半胱氨酰基)-1,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-氨基葡萄糖(3)的合成3,总收率为40.0%。产物结构经1HNMR、MS、IR得以确证。

关键词：氨基葡萄糖保护氨基酸糖基化修饰