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共轭亚油酸异构体对人乳腺癌MCF-7细胞增殖的抑制和促凋亡作用

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中国药理学通报 2016年第3期32卷 443-444页

作者：孙丽婷刘萍李加肖李响敏李海星刘晓华南昌大学中德联合研究院食品科学与技术国家重点实验室江西南昌330047 扬州市第一人民医院江苏扬州225009

共轭亚油酸（conjugated linoleic acid,CLA）是一组具18个碳原子,含有共轭双键的多不饱和脂肪酸,是必需脂肪酸亚油酸的同分异构体.近年来大量动物试验表明,CLA具有抗癌[1]、抗动脉粥样硬化[2]、降低脂肪沉积[3]等重要生理功能.虽然目... 详细信息

共轭亚油酸（conjugated linoleic acid,CLA）是一组具18个碳原子,含有共轭双键的多不饱和脂肪酸,是必需脂肪酸亚油酸的同分异构体.近年来大量动物试验表明,CLA具有抗癌[1]、抗动脉粥样硬化[2]、降低脂肪沉积[3]等重要生理功能.虽然目前国内外关于CLA对癌细胞凋亡的影响已做了大量研究工作.

关键词：共轭亚油酸异构体 MCF-7 人乳腺癌细胞增殖抑制促凋亡

长链非编码RNA-LLEST促凋亡机制的初步研究及慢病毒质粒的构建

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长链非编码RNA-LLEST促凋亡机制的初步研究及慢病毒质粒的构建

作者：龚芳苏州大学

学位级别：硕士

【目的】1、探究与正常人相比,LLEST在急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）中表达情况,明确LLEST在AML中的重要意义。2、研究LLEST促进凋亡机制。3、构建携带LLEST基因的慢病毒载体,初步进行慢病毒包装,并检验其有效性,... 详细信息

【目的】1、探究与正常人相比,LLEST在急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征（MDS）中表达情况,明确LLEST在AML中的重要意义。2、研究LLEST促进凋亡机制。3、构建携带LLEST基因的慢病毒载体,初步进行慢病毒包装,并检验其有效性,为下一步探究LLEST在原代白血病细胞上的效应与功能提供理论与实验基础。【方法】通过对NCBI数据库中大样本基因芯片数据的分析,发现与正常人相比,LLEST表达在AML和MDS患者中水平较低。选择前期实验建立的高表达LLEST的K562细胞株（LLEST细胞株）和对照组K562细胞株（Vector细胞株）为实验对象,以基因芯片技术检测两种细胞株表达有差异的基因,同时运用生物信息学分析软件预测LLEST可能作用的基因。基于对BCL2基因的预测,选择4例AML患者治疗前后的标本、LLEST细胞株和Vector细胞株、LLEST细胞和Vector细胞裸鼠皮下成瘤实验所成的瘤块进行研究相关基因及蛋白表达水平进行研究。应用双荧光素酶报告基因技术对LLEST促凋亡机制进行深入探索。基于对XIAP基因的预测,选择18例初治AML治疗前后的骨髓标本以及LLEST细胞株和Vector细胞株,对LLEST和XIAP基因的表达进行初步研究。选择LV5慢病毒质粒为载体,构建携带LLEST基因慢病毒质粒,并初步进行慢病毒的包装,为下一步研究奠定基础。【结果】1、根据NCBI数据库Haferlach等对AML及MDS研究的基因芯片数据,经过分析发现,与正常人相比,LLEST在AML及MDS患者中的骨髓单个核细胞的表达水平下降。2、为了分析LLEST发挥作用的机制,首先通过基因芯片技术检测到在LLEST细胞株及Vector细胞株中表达有差异的基因,共1613个;通过生物信息软件预测了LLEST可能作用的基因,共1518个,同时存在于这两个数据集中共有11个基因。选择4例AML患者治疗前后的骨髓标本对这11个基因及LLEST进行检测,预测的基因只有BCL2基因水平一致性降低,LLEST明显升高。在LLEST细胞株和Vector细胞株中,BCL2基因的表达有明显差异,LLEST细胞株的BCL2基因明显低水平。在裸鼠成瘤组织中,LLEST细胞皮下成瘤组织中,BCL2蛋白明显比对照组表达低。荧光素酶基因实验表明LLEST对BCL2基因有直接抑制作用。3、18例AML患者中,有4例患者治疗后骨髓标本LLEST和XIAP水平同时降低。LLEST细胞株相较于Vector细胞株XIAP表达水平也明显较低。4、选择LV5慢病毒质粒为载体,成功构建了携带LLEST基因的重组慢病毒质粒LV5-LLEST,在293T细胞中完成慢病毒的包装,并转染K562细胞。经Q-PCR证实K562细胞实现了LLEST的高表达,结果表明重组质粒构建的有效性。【结论】1、AML与MDS病人中LLEST表达存在明显差异。2、LLEST对白血病细胞具有促凋亡作用,通过下调BCL2基因而介导。3、XIAP参与LLEST发挥促凋亡作用,但其机制尚需进一步研究。4、成功构建携带LLEST基因的慢病毒载体,并初步完成了慢病毒的包装,为下一步探究LLEST在原代白血病细胞上的效应与功能提供理论与实验基础。

关键词： LLEST BCL2基因 XIAP 促凋亡慢病毒

共轭亚油酸异构体及异油酸对人乳腺癌MCF-7细胞的促凋亡作用及机理研究

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共轭亚油酸异构体及异油酸对人乳腺癌MCF-7细胞的促凋亡作用及机...

作者：孙丽婷南昌大学

学位级别：硕士

共轭亚油酸（Conjugated linoleic acid,CLA）是一种功能性油脂,是食物中的天然成分,对人体无毒副作用,主要存在于牛、羊等瘤胃动物的乳脂及肉制品中。近年来大量动物试验表明CLA具有抗癌、抗动脉粥样硬化、降低脂肪沉积等重要生理功能... 详细信息

共轭亚油酸（Conjugated linoleic acid,CLA）是一种功能性油脂,是食物中的天然成分,对人体无毒副作用,主要存在于牛、羊等瘤胃动物的乳脂及肉制品中。近年来大量动物试验表明CLA具有抗癌、抗动脉粥样硬化、降低脂肪沉积等重要生理功能。异油酸（Vaccenic acid,VA,t11-C18:1）是一种天然反式脂肪酸,目前关于反式脂肪酸与癌症的关系还尚不明确,需进一步深入研究。本文应用人乳腺癌MCF-7细胞为体外模型,用MTT法、荧光染色及流式细胞术比较了3种CLA异构体（c9,t11-CLA,t10,c12-CLA,t9,t11-CLA）及2种反式脂肪酸（反油酸、异油酸）对乳腺癌细胞MCF-7细胞生长、凋亡及细胞周期的影响,以筛选出更有效抗癌的CLA异构体,并探讨反油酸、异油酸对MCF-7细胞的影响。另外,运用RT-PCR和Western-blot方法研究3种CLA单体激活PPARγ的能力和PPARγ调控凋亡相关基因和蛋白表达之间的相互关系,从基因和蛋白水平阐明CLA单体及异油酸诱导人乳腺癌细胞MCF-7凋亡的可能机制,为尽早将这一天然产物应用于乳腺癌的防治提供实验依据。实验结果如下:3种CLA异构体及反式脂肪酸VA作用MCF-7细胞48 h后,均可抑制MCF-7细胞增殖并促进细胞凋亡,且抑制作用呈剂量依赖性,但CLA的抑制作用显著强于VA。在浓度≤50μmol/L时,t10,c12-CLA的抑制作用强于c9,t11-CLA,而≥100μmol/L时,c9,t11-CLA的抑制作用强于t10,c12-CLA。t9,t11-CLA单体在浓度为50μmol/L时对MCF-7细胞的增殖抑制率就达到了34.01%,它在抑制MCF-7细胞增殖、促进细胞凋亡方面是最有效的CLA单体。EA作用MCF-7细胞48 h后,则表现出在一定剂量范围内促进MCF-7细胞增殖。与对照组相比,各CLA单体及VA组随着作用浓度的增加,MCF-7细胞G0/G1期缩短,S期延长,显然,CLA及VA可将细胞阻滞在S期,阻滞了DNA合成,不能继续完成下面的细胞周期活动,从而抑制细胞增殖。由此可以推测CLA及VA可能通过影响细胞周期进程从而抑制细胞分裂增殖并诱导凋亡。不同CLA异构体能促进MCF-7细胞中PPARγ基因及其蛋白的表达,而且PPARγ的变化与促凋亡基因bcl-xS的变化趋势相一致。反式脂肪酸VA也能促进促凋亡基因bcl-xS mRNA及蛋白Bax的表达。100μmol/L c9,t11-CLA,50μmol/L t10,c12-CLA,50和100μmol/L t9,t11-CLA组的抑凋亡基因bcl-xL mRNA及其蛋白Bcl-2表达均下降,其中t9,t11-CLA组,抑凋亡基因bcl-xL mRNA及其蛋白表达水平明显降低。从bcl-xS与bcl-xL mRNA及其蛋白Bax与Bcl-2的表达比例可知,VA和c9,t11-CLA在100μmol/L时表达最高,而t10,c12-CLA和t9,t11-CLA则在50μmol/L时表达最高。结果表明VA和3种CLA异构体均能引起凋亡相关基因bcl-xS与bcl-xL及其蛋白Bax与Bcl-2的表达变化,只是表现出的最佳浓度不同。CLA单体通过促进PPARγ的表达进而调控相关凋亡基因及其蛋白的表达,从而诱导细胞凋亡。

关键词：共轭亚油酸异构体异油酸 MCF-7 促凋亡 PPARγ bcl-xS bcl-xL

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PUMA对人体肿瘤的促凋亡作用

生命的化学 2012年第1期32卷 23-28页

作者：刘春菊万福生南昌大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室南昌330006

p53上调凋亡调控因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis,PUMA)是Bcl-2蛋白家族的促凋亡成员之一,具有强大的促凋亡作用。研究发现PUMA表达水平降低与肿瘤的发生密切相关,上调肿瘤细胞中PUMA的表达可以增强肿瘤细胞对放化疗的敏... 详细信息

p53上调凋亡调控因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis,PUMA)是Bcl-2蛋白家族的促凋亡成员之一,具有强大的促凋亡作用。研究发现PUMA表达水平降低与肿瘤的发生密切相关,上调肿瘤细胞中PUMA的表达可以增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性,说明PUMA是一个非常有前景的肿瘤基因治疗靶点。本文简要综述了PUMA对人体肿瘤促凋亡作用的研究进展。

关键词： PUMA 肿瘤促凋亡基因治疗

CASP3/PARP1等凋亡分子在肺癌中的表达分析及其促凋亡实验研究

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CASP3/PARP1等凋亡分子在肺癌中的表达分析及其促凋亡实验研究

作者：梁红玲广州医学院

学位级别：硕士

背景与目的：肺癌居我国乃至全球恶性肿瘤死因首位，可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类型，其中非小细胞肺癌约占80%以上。最新数据显示2008年全球约有160.88万的新发肺癌患者，137.84万患者死于肺癌。然而就目前的诊疗现状，肺癌总... 详细信息

背景与目的：肺癌居我国乃至全球恶性肿瘤死因首位，可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类型，其中非小细胞肺癌约占80%以上。最新数据显示2008年全球约有160.88万的新发肺癌患者，137.84万患者死于肺癌。然而就目前的诊疗现状，肺癌总的5年生存率在发达国家约为16%，我国低于10%。在临床治疗中通常对EGFR突变型患者采用EGFR-TKI治疗，ALK融合变异型肺癌采用ALK-TKI治疗(crizotinib于今年被美国FDA批准上市)，基于肺癌发生发展的驱动分子变异(driver mutation)的治疗能够明显获益。然而单一的靶向治疗终究会出现耐药，针对耐药机制和克服耐药的药物也正在研发中。对于晚期EGFR、ALK等均为野生型的肺癌患者，含铂化疗仍然是标准方案。在总体疗效不佳的现实基础上，寻找包括凋亡、细胞周期等通路上的新的靶点及其有效靶向药物对提高肺癌的总体疗效是具有重要临床转化意义。 “逃逸死亡”(resisting cell death)是肿瘤细胞的恶性特征之一。凋亡信号通路中的凋亡信号分子总体上可分为调节分子(regulator)和效应分子(effector)两部分。肿瘤在发生和演进过程中，凋亡相关信号分子的表达改变贯穿始终。凋亡的过程基本分为活化过程(activation)或执行过程(execution)。如何活化肿瘤组织中的凋亡促进分子诱导凋亡(如促进Caspase3的剪切活化)是抗肿瘤治疗中的重要课题。本研究利用基于组织芯片的免疫组化分析观察凋亡信号分子BIRC5(Survivin)、CASP8、CASP9、C-PARP1、PARP1、BCL2、CASP3、C-CASP3、XIAP九个凋亡相关分子在肺癌患者的癌与癌旁组织中表达差异并分析凋亡分子表达水平与临床预后参数的关系。探索肺癌中潜在可干预的重要的凋亡通路分子靶点的变化。体外细胞实验分析肺癌细胞系中凋亡促进剂CASP3活化剂胱冬肽酶原激活物1(procaspase-activating compound1, PAC-1，可促进细胞内CASP3活化成C-CASP3)与顺铂(CIS)联用抗肿瘤效应，寻找靶向药物和化疗药的最佳作用模式及其靶向药物PAC-1抗肿瘤的作用机制。第一部分基于组织芯片的IHC技术检测PARP1/CASP3等凋亡相关分子在肺癌中的表达水平及分析其与临床生存因子的相关性方法收集广州医学院附属肿瘤医院2000年1月～2006年6月非小细胞肺癌切除组织石蜡标本144例。应用Beecher Instruments公司的组织芯片制备仪制备组织芯片。组织芯片中包括26例癌组织和癌旁组织的配对石蜡标本。癌旁组织标本取自离肿瘤组织边缘5-7cm处的肺组织。采用免疫组织化学方法检测分析CASP3、CASP8、CASP9、PARP1、Cleaved-CASP3(活化形式的CASP3，C-CASP3)、Cleaved PARP1(胱冬肽酶剪切PARP1形成活化形式的89Kd的大片段，即C-PARP1)、XIAP、BCL2、BIRC5(Survivin)等九个分子的蛋白表达水平。每个肿瘤样本分别根据染色强度(阴性＝0、弱阳性＝1、中等阳性＝2、强阳性＝3)和染色范围(0%=0、1–10%=1、11–50%=2、51–80%=3、81–100%=4)评分。然后将这两项得分相乘，得到一个IHC积分，范围由0分至12分。将IHC积分≥6的认为是该蛋白分子高表达，低于6分的计为该蛋白分子低表达。结果 1.配对的癌与癌旁组织中凋亡相关分子的表达水平分析在可分析的25例配对的癌与癌旁组织比较分析发现，CASP3、C-CASP3、PARP1、CASP9、BCL2、XIAP、BIRC5(Survivin)等分子在癌组织均有显著性差异的升高表达(P0.05)。 2.非配对的癌(n=139)与癌旁组织(n=25)中凋亡相关分子表达水平非参数秩和检验结果提示CASP3、C-CASP3、PARP1、CASP9、BCL2、XIAP、BIRC5(Survivin)两组间比较发现在癌组织均有显著性差异的升高表达(P0.05)、CASP8分子在癌组织表达显著性低于在癌旁组织的表达(P凋亡相关分子表达与临床病理、生存因素之间的关系 C-CASP3、CASP8在非鳞癌中表达高于鳞癌(P<0.05);BCL2、PARP1等在鳞癌表达高于非鳞癌(P<0.05);PARP1也与男性、吸烟等因素相关(P<0.05);BIRC5(Survivin)在男性、吸烟者中表达高于女性、不吸烟患者(P<0.01);BIRC5(Survivin)在鳞癌中表达高于非鳞癌(P<0.01)。 Kaplan-Meir生存曲线分析和多变量Cox回归模型分析发

关键词：非小细胞肺癌 PAC-1 凋亡促凋亡

促凋亡基因bax在肝细胞癌的表达及其临床意义

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促凋亡基因bax在肝细胞癌的表达及其临床意义

水飞蓟宾对肝星状细胞增殖的抑制和促凋亡作用

作者：林明杨映红杨发端郑宇辉林秀芳李秀金王小众王平福建医科大学附属协和医院病理科、福建医科大学消化道肿瘤研究所

目的:研究促凋亡基因 bax 在肝细胞癌（HCC）的表达及其临床意义。方法:应用免疫组化 SP 方法,检测44例原发性肝细胞癌（包括其中22例肝癌伴肝硬化）、肝硬变20例和正常肝组织中 bax 蛋白的表达。结果:bax 阳性率在 HCC 为 2.27%（1/44... 详细信息

目的:研究促凋亡基因 bax 在肝细胞癌（HCC）的表达及其临床意义。方法:应用免疫组化 SP 方法,检测44例原发性肝细胞癌（包括其中22例肝癌伴肝硬化）、肝硬变20例和正常肝组织中 bax 蛋白的表达。结果:bax 阳性率在 HCC 为 2.27%（1/44）、肝硬变为30%（6/20）和10例正常肝组织为50%（5/10）。结论:肝癌与肝硬化之间以及肝癌与正常肝组织间均有显著差别 P＜0.05,bax 参与细胞凋亡的调节作用。

关键词：肝癌 bax 促凋亡

来源： cnki会议评论

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临床合理用药杂志 2017年第33期10卷 83-84页

作者：黄家明江西省赣州市人民医院消化内科 341000

目的探讨水飞蓟宾对肝星状细胞(HSC)增殖的抑制和促凋亡作用。方法取对数生长期的HSC-T6细胞,用完全培养基将细胞悬液的浓度调至1×104个/ml,接种于96孔板,以MTT法分别检测OD值,以流式细胞术检测各组细胞凋亡率。结果随着药物剂量的增加... 详细信息

目的探讨水飞蓟宾对肝星状细胞(HSC)增殖的抑制和促凋亡作用。方法取对数生长期的HSC-T6细胞,用完全培养基将细胞悬液的浓度调至1×104个/ml,接种于96孔板,以MTT法分别检测OD值,以流式细胞术检测各组细胞凋亡率。结果随着药物剂量的增加,细胞的增殖受抑,呈明显剂量依赖性。对照组、25umol/L,50 umol/L,100 umol/L,200 umol/L,400 umol/L的凋亡比分别为(5.30±0.97)%、(14.60±1.70)%、(35.40±8.93)%、(47.60±11.34)%、(55.80±15.94)%、(69.60±22.93)%,可见水飞蓟宾剂量依赖性可诱导HSC-T6凋亡。结论水飞蓟宾对HSC增殖和迁移具有明显的抑制作用,其机制可能与其诱导肿瘤细胞的早期凋亡有关,细胞凋亡与细胞周期活动密不可分。

关键词：肝星状细胞水飞蓟宾细胞增殖促凋亡

线粒体促凋亡蛋白促进化疗药物诱导膀胱癌细胞凋亡的分子学机理研究

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中华泌尿外科杂志 2004年第10期25卷 655-658页

作者：曾甫清汪良陈方敏刘迎华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科武汉430022

目的　探讨线粒体促凋亡蛋白 (Smac)促进化疗药物诱导膀胱癌细胞凋亡的分子学机理。　方法　脂质体介导Smac基因转染膀胱癌T2 4细胞 3d后 ,低剂量丝裂霉素诱导凋亡启动 ,MTT比色分析检测癌细胞生长活性 ,流式细胞术检测细胞凋亡 ;免疫... 详细信息

目的　探讨线粒体促凋亡蛋白 (Smac)促进化疗药物诱导膀胱癌细胞凋亡的分子学机理。　方法　脂质体介导Smac基因转染膀胱癌T2 4细胞 3d后 ,低剂量丝裂霉素诱导凋亡启动 ,MTT比色分析检测癌细胞生长活性 ,流式细胞术检测细胞凋亡 ;免疫组织化学法和逆转录聚合酶链反应检测Smac、XIAP、caspase 3的表达。　结果　各组癌细胞在低剂量丝裂霉素诱导下均出现凋亡 ,0 .0 5mg/ml、0 .0 0 5mg/ml丝裂霉素处理的T2 4细胞凋亡率分别为 18.84 %、10 .72 % ,转染Smac后经 0 .0 5mg/ml、0 .0 0 5mg/ml丝裂霉素处理的T2 4细胞凋亡率分别为 33.5 2 %、2 6 .2 4 % ,差异有显著性意义 (P1凋亡相关基因XIAP表达下降、caspase 3表达上调 ,其表达差异均有统计学意义 (P 凋亡 ,其作用机理是通过抑制凋亡抑制蛋白IAPs ,解除了对凋亡下游效应半胱氨酸蛋白酶caspase的抑制活性。

关键词：丝裂霉素 T24细胞膀胱癌细胞分子学表达化疗药物诱导 XIAP 促凋亡进化

食管癌、胃癌细胞对氧化砷促凋亡的敏感性与固有活性氧水平有关

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中华消化杂志 2002年第2期22卷 70-72页

作者：高飞易静史桂英李慧石学耕汤雪明上海第二医科大学细胞生物学教研室 200025

目的　探讨食管癌、胃癌细胞的固有活性氧 (reactiveoxygenspecies,ROS)水平与细胞对三氧化二砷 (As2 O3 )促凋亡敏感性之间的关系。方法　用小剂量 (2 μmol/L)As2 O3 作用于人胃癌细胞和食管癌细胞株各一对 (SGC790 1、MKN4 5和EC/CU... 详细信息

目的　探讨食管癌、胃癌细胞的固有活性氧 (reactiveoxygenspecies,ROS)水平与细胞对三氧化二砷 (As2 O3 )促凋亡敏感性之间的关系。方法　用小剂量 (2 μmol/L)As2 O3 作用于人胃癌细胞和食管癌细胞株各一对 (SGC790 1、MKN4 5和EC/CUHK1、EC186 7) ,证实As2 O3 促凋亡敏感性在SGC790 1和MKN4 5之间及EC/CUHK1和EC186 7之间均有差异。然后在不加As2 O3 的情况下 ,用活性氧捕获剂双氢罗丹明 12 3(DHR 12 3)孵育细胞 (DHR 12 3在细胞内被ROS氧化为发出荧光的罗丹明 12 3) ,通过流式细胞仪检测细胞内罗丹明 12 3的荧光而测得细胞内固有ROS水平。结果　对As2 O3 敏感的SGC790 1细胞的固有活性氧水平比As2 O3 不敏感的MKN4 5细胞高 ,对As2 O3 敏感的EC/CUHK1细胞的固有活性氧水平比As2 O3 不敏感的EC186 7细胞高。结论　食管癌、胃癌细胞固有ROS水平的差异与细胞对As2 O3

关键词：食管癌胃癌氧化砷促凋亡敏感性固有活性氧三氧化二砷细胞凋亡治疗