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依折麦布联合他汀类药物治疗改善老年支架内再狭窄患者预后的临床研究

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中华老年心脑血管病杂志 2023年第3期25卷 251-254页

作者：王继航焦阳周伯宁沈建李影张昕王建沈明志付振虹解放军医学院解放军总医院第一医学中心心血管内科北京100853 海南医院心血管内科

目的探讨依折麦布联合他汀类药物治疗对PCI术后发生支架内再狭窄的老年患者临床预后的影响。方法连续入选2017年1月至2020年3月解放军总医院第一医学中心心脏介入中心PCI术后再次行冠状动脉造影确诊的老年支架内再狭窄患者456例,根据入... 详细信息

目的探讨依折麦布联合他汀类药物治疗对PCI术后发生支架内再狭窄的老年患者临床预后的影响。方法连续入选2017年1月至2020年3月解放军总医院第一医学中心心脏介入中心PCI术后再次行冠状动脉造影确诊的老年支架内再狭窄患者456例,根据入院前治疗方案分为联合治疗组180例,他汀单药组276例。完善基线数据、既往PCI和此次入院治疗情况。出院后每6个月随访1次,分析2组长期预后差异。结果2组置入支架数、病变血管数、靶血管位置、支架内再狭窄分型、支架内再狭窄程度及治疗手段比较,差异无统计学意义(P>0.05)。随访时间20~59个月,联合治疗组末次随访再次入院率及再次PCI发生率明显低于他汀单药组(20.0%vs 45.7%,5.0%vs 19.6%,P0.05)。Kaplan-Meier曲线分析显示,2组无事件生存比较,差异有统计学意义(P_(log rank)依折麦布联合他汀类药物治疗能显著降低老年支架内再狭窄患者再入院率和再次PCI发生率,无论老年支架内再狭窄患者LDL-C处于何种水平,使用联合治疗,均可能获益。

关键词：依折麦布经皮冠状动脉介入治疗羟甲基戊二酰基CoA还原酶抑制剂支架内再狭窄

依折麦布片在中国健康受试者中的药代动力学和生物等效性研究

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中国临床药理学杂志 2022年第3期38卷 243-248页

作者：胡展晴黄洁阳国平崔畅张行飞叶玲阳晓燕杨双中南大学湘雅三医院临床药理中心湖南长沙410013

目的研究空腹及餐后条件下单剂量依折麦布片的药代动力学特征,评价其生物等效性和安全性。方法空腹组和餐后组各入组48例健康受试者,采用单中心、单剂量、空腹/餐后、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计,每周期受试者单次空... 详细信息

目的研究空腹及餐后条件下单剂量依折麦布片的药代动力学特征,评价其生物等效性和安全性。方法空腹组和餐后组各入组48例健康受试者,采用单中心、单剂量、空腹/餐后、随机、开放、两制剂、两周期、双交叉的试验设计,每周期受试者单次空腹或餐后口服受试药物或参比药物依折麦布片10 mg,用HPLC-MS/MS法测定给药后不同时间点受试者血浆中依折麦布和总依折麦布(依折麦布+依折麦布-葡萄糖醛酸结合物)的浓度。采用非房室模型计算药代动力学参数,评价2种依折麦布的生物等效性。结果单次空腹给药受试药物与参比药物血浆中总依折麦布的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(70.74±30.08)和(72.32±25.46)ng·mL^(-1);t_(max)分别为1.12和1.25 h;t_(1/2)分别为(14.02±7.40)和(13.75±6.88)h;AUC_(0-t)分别为(530.93±221.48)和(514.81±215.49)h·ng·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(565.54±227.79)和(550.86±239.24)h·ng·mL^(-1)。单次餐后给药受试药物与参比药物血浆中总依折麦布的主要药代动力学参数:C_(max)分别为(109.78±49.31)和(112.33±40.73)ng·mL^(-1);t_(max)分别为2.00和1.50 h;t1/2分别为(15.50±8.76)和(13.36±6.61)h;AUC_(0-t)分别为(627.51±267.46)和(565.57±188.63)h·ng·mL^(-1);AUC_(0-∞)分别为(683.91±316.10)和(616.88±218.22)h·ng·mL^(-1)。受试药物和参比药物的主要药代动力学参数C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)经对数转换后进行方差分析,在90%置信区间范围内,空腹状态下总依折麦布分别为88.90%~103.31%,97.84%~109.29%,96.66%~109.94%;餐后状态下总依折麦布分别为84.79%~103.87%,102.71%~112.92%,103.35%~115.71%。结论空腹和餐后状态下,健康受试者口服两种依折麦布的主要药代动力学参数相近,且安全性良好,具有生物等效性。

关键词：依折麦布中国健康受试者药代动力学生物等效性

依折麦布片和达比加群酯胶囊的药代动力学研究

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依折麦布片和达比加群酯胶囊的药代动力学研究

作者：李艳茹大理大学

学位级别：硕士

目的:建立和验证同时测定人血浆中依折麦布及其活性代谢物(依折麦布-β-D-葡糖苷酸)的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法,以及建立和验证测定人血浆中达比加群的LC-MS/MS方法,并将其应用于健康中国受试者的药代动力学研究。方法:通过液... 详细信息

目的:建立和验证同时测定人血浆中依折麦布及其活性代谢物(依折麦布-β-D-葡糖苷酸)的液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法,以及建立和验证测定人血浆中达比加群的LC-MS/MS方法,并将其应用于健康中国受试者的药代动力学研究。方法:通过液液萃取法采用甲基叔丁基醚提取人血浆中的依折麦布和依折麦布-β-D-葡糖苷酸,在Poroshell 120 SB-C(2.1×50 mm,2.7μm)色谱柱上以乙腈-水梯度洗脱实现分离,流速为0.4 m L·min。在电喷雾电离源下以负离子模式进行多反应监测,选用m/z 408.5→271.3,m/z 584.5→271.2和m/z 364.0→188.9离子对进行依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和吲达帕胺(内标)的定量分析。通过蛋白沉淀法用乙腈提取人血浆中达比加群,以甲醇和0.2%甲酸水溶液(含2m M醋酸铵)为流动相,以流速0.5 m L·min经Hanbon Hedera ODS-2(2.1×150 mm,5μm)梯度洗脱,实现待测物的色谱分离,采用电喷雾电离源以正离子模式下进行多反应监测扫描,选择离子对m/z 471.7→289.2和m/z 397.2→351.2对达比加群和贝那普利拉(内标)进行定量分析。结果:依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和达比加群的线性范围分别为0.1001～12.01、0.500～200和1.038～415.2 ng·m L,三者的批内、批间精密度相对标准偏差均≤10.8%,基质效应分别为98.1%～104.6%、98.9%～102.6%和95.3%～106.5%,提取回收率分别为94.5%～101.1%、97.4%～101.4%和102.3%～102.6%,均符合生物样品分析要求。12名健康中国受试者单次口服依折麦布片和达比加群酯胶囊后,依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和达比加群的主要药代动力学参数C分别为6.456±3.686、91.82±33.10和136.1±59.0 ng·m L;T分别为2.54±2.68、1.38±1.32和1.75±0.60 h;t分别为25.5±24.5、18.8±5.8和10.6±3.0 h;AUC分别为123.0±60.9、844.5±642.9和1287±694 ng·h·m L;AUC分别为145.8±72.9、899.0±646.0和1312±699 ng·h·m L。结论:本研究中所涉及的两种分析方法准确可靠,并且成功运用于人血浆中依折麦布、依折麦布-β-D-葡糖苷酸和达比加群的药代动力学研究。依折麦布血药浓度-时间曲线中存在的多峰现象与肠肝循环等因素有关。依折麦布和依折麦布-β-D-葡糖苷酸在健康中国受试者和文献报道的高加索人之间体内暴露量(C和AUC)存在显著性差异(P<0.05),可能与体重和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(UDP-glucuronosyltransferase 1A1,UGT1A1)基因遗传变异等因素有关;达比加群在健康中国受试者和文献报道的高加索人之间体内暴露量(C和AUC)也存在显著性差异(P<0.05),可能与体重和肝羧酸酯酶(Carboxylesterases 1,CES1)基因遗传变异等因素有关。

关键词： LC-MS/MS 依折麦布依折麦布-β-D-葡糖苷酸达比加群药代动力学

依折麦布及磷酸西格列汀中基因毒性杂质的研究

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依折麦布及磷酸西格列汀中基因毒性杂质的研究

作者：徐盼江苏海洋大学

学位级别：硕士

基因毒性杂质是一类在较低浓度下即可对细胞中的DNA造成直接或间接损伤,具有致癌倾向的物质。本文的研究内容围绕依折麦布和磷酸西格列汀中的基因毒性杂质展开,运用多种现代分析技术,研究建立了依折麦布中苯胺类和硝基苯类以及磷酸西格... 详细信息

基因毒性杂质是一类在较低浓度下即可对细胞中的DNA造成直接或间接损伤,具有致癌倾向的物质。本文的研究内容围绕依折麦布和磷酸西格列汀中的基因毒性杂质展开,运用多种现代分析技术,研究建立了依折麦布中苯胺类和硝基苯类以及磷酸西格列汀中磷酸酯类基因毒性杂质的检测方法,为依折麦布和磷酸西格列汀的质量控制及药品安全提供了参考,具有工作内容如下:第一部分:建立了液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法测定依折麦布中的基因毒性杂质对氟苯胺和对氯苯胺。以0.1%甲酸水溶液∶乙腈(v/v)=20∶80为流动相,使用大气压化学离子源,正离子模式,通过对该方法进行专属性、定量限、检测限及回收率等方法学验证,结果显示,对氟苯胺在1.50～300.47 ng/m L浓度范围内线性关系良好,对氯苯胺在1.51～302.99 ng/m L浓度范围内线性关系良好,对氟苯胺和对氯苯胺的检测限浓度分别为0.496 ng/m L、0.500 ng/m L,重复性试验的相对标准偏差(RSD)分别为5.7%、3.2%,对照品溶液和加样供试品溶液在16 h内稳定,实验证明此检测方法准确可靠、灵敏度高且专属性强,可用于测定依折麦布中对氟苯胺和对氯苯胺的含量。第二部分:建立了高效液相色谱(HPLC)法测定依折麦布中的基因毒性杂质对硝基氟苯和对硝基氯苯。对波长、流动相以及流速等条件进行研究和优化,最终确定检测波长为260 nm,流动相为0.1%甲酸水溶液∶甲醇(v/v)=30∶70,流速为0.3 m L/min。通过对该方法进行一系列的方法学验证,结果表明,对硝基氟苯在0.1503～3.0059μg/m L浓度范围内线性良好,相关系数(r)为0.9991,对硝基氯苯在0.1502～3.0036μg/m L浓度范围内线性良好,相关系数(r)为0.9993,两者回收率均在85%～110%之间,对照品溶液和加样供试品溶液在24 h稳定,可有效检测出依折麦布中对硝基氟苯和对硝基氯苯的含量。第三部分:建立了气相色谱-质谱(GC-MS)法测定磷酸西格列汀中的基因毒性杂质磷酸三甲酯。色谱柱选用DB-624(0.25 mm×30 m×1.4μm)毛细管柱,采用选择离子监测(SIM)模式,对溶剂、进样方式、升温程序等实验参数进行了考察,并作了方法学验证,结果显示,磷酸三甲酯在40.93～233.90 ng/m L内线性关系良好,定量限为40.9 ng/m L,检测限为12.3 ng/m L,平均加样回收率(n=12)为97.0%,且稳定性良好。样品检测结果显示3批磷酸西格列汀中均未检出磷酸三甲酯,建立的分析方法重复性好、可靠性强、灵敏度高,适用于磷酸西格列汀中基因毒性杂质磷酸三甲酯的检测。该论文有图38幅,表57个,参考文献102篇。

关键词：依折麦布磷酸西格列汀基因毒性杂质 LC-MS/MS HPLC GC-MS

依折麦布联合双联抗血小板治疗对冠心病患者PCI术后脂代谢、血管内皮功能及预后的影响

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中国医师杂志 2023年第9期25卷 1391-1393页

作者：栾波涛谢莲娜王凯君贾圣英张天骄大连大学附属中山医院循环四科大连116001 大连大学附属中山医院老年病科大连116001

目的探讨依折麦布联合双联抗血小板治疗对冠心病患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后脂代谢、血管内皮功能及预后的影响。方法回顾性选取2019年5月至2021年6月大连大学附属中山医院收治的120例行PCI术的冠心病患者为研究对象,按照治疗方法不... 详细信息

目的探讨依折麦布联合双联抗血小板治疗对冠心病患者经皮冠状动脉介入(PCI)术后脂代谢、血管内皮功能及预后的影响。方法回顾性选取2019年5月至2021年6月大连大学附属中山医院收治的120例行PCI术的冠心病患者为研究对象,按照治疗方法不同将其分为对照组和联合组,每组各60例。对照组在PCI术后接受双联抗血小板治疗,联合组接受依折麦布联合双联抗血小板治疗,比较两组脂代谢、血管内皮功能、颈部血管状况,并评估两组不良事件。结果与对照组比较,联合组治疗后甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)降低更明显,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高更明显(均P依折麦布联合双联抗血小板治疗可提高冠心病患者PCI术后治疗效果,提高其血脂代谢水平,改善血管内皮功能,且预后良好。

关键词：依折麦布双联抗血小板治疗冠心病经皮冠状动脉介入治疗

依折麦布通过增加小肠源性高密度脂蛋白的表达对血管及肝脏产生保护作用

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依折麦布通过增加小肠源性高密度脂蛋白的表达对血管及肝脏产生保...

作者：石镇涛广州医科大学

学位级别：硕士

【研究目的】有临床研究表明依折麦布联合阿托伐他汀治疗可增加血浆增加高密度脂蛋白胆固醇,但机制未明。本研究首先通过归纳数据了解依折麦布与不同种他汀药物联合治疗较单药治疗时血浆HDL-C水平的变化情况,以确定依折麦布提升HDL-C的... 详细信息

【研究目的】有临床研究表明依折麦布联合阿托伐他汀治疗可增加血浆增加高密度脂蛋白胆固醇,但机制未明。本研究首先通过归纳数据了解依折麦布与不同种他汀药物联合治疗较单药治疗时血浆HDL-C水平的变化情况,以确定依折麦布提升HDL-C的功效。动物实验部分应用APOE小鼠建议高脂血症模型,进一步探讨依折麦布对提高HDL-C的具体机制及其对器官的保护作用。【研究方法】1.通过住院信息系统获取2019年6月1日至2021年6月30日于某某医科大学附属第三医院心内科住院并且在住院期间使用依折麦布联合他汀与单独使用他汀治疗的冠心病患者,通过门诊随访系统统计分析联合用药及单药方案前后HDL-C、LDL-C水平和幅度的变化。2.分别用普通饮食(Control)、高脂饮食(HFD)、高脂饮食+依折麦布(HFD+Eze)喂养8周龄APOE小鼠各10只喂养8周,观察小鼠血脂变化;使用油红染色、HE染色及免疫荧光染色了解主动脉根部脂质沉积、斑块、内膜增生及巨噬细胞的聚集情况。检测肝脏、小肠部位Apo A-I、Apo A-II的蛋白变化;HE染色观察小肠形态改变及免疫荧光染色观察小鼠小肠Apo A-I表达;用ELISA法检测小肠HDL2、HDL3变化;检测小肠HDL生成关键蛋白ABCA1及转录因子HNF4a、PPARa的变化,以确定依折麦布的靶点;HE、油红染色观察肝脏病理、脂质及炎症指标并检测肝脏ABCA1蛋白的表达。【研究结果】1.Ato+Eze组对血浆HDL-C提升8.8%、Rui+Eze组升提升9%,Ato组、Rui对HDL-C无影响,Ato+Eze对血浆HDL-C降低52.1%、Rui+Eze组降低56.9%、Ato组降低49.7%、Rui组降低47.2%,全部结果具有统计学意义(P依折麦布可升高APOE小鼠HDL-C,降低LDL-C、TC水平,对TG无影响。Control组油红染色可见斑块聚集,HE染色主动脉根部斑块面积且斑块被内皮细胞覆盖,而HFD组油红染色见斑块减少,斑块聚集在瓣膜根部,HE染色未见斑块周围内皮细胞增生,HFD+Eze斑块及内膜增生明显减少。免疫荧光可见Control组斑块巨噬细胞聚集,HFD组较Control组减少,HFD+Eze组消失,统计斑块面积比例,结果具有统计学意义(P依折麦布增加HDL的靶器官为小肠,而不是肝脏。依折麦布增加小肠源性HDL的表达主要作用于转录因子HNF4-a、PPAR-a信号通路。HDL通过抑制炎症反应对血管及肝脏产生保护作用。

关键词：依折麦布小肠源性高密度脂蛋白炎症反应 HNF4-a PPAR-a

采用差示扫描量热法定量分析固体分散体中的依折麦布晶型

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中国医药工业杂志 2023年第3期54卷 424-428页

作者：杨敏徐亮天津医科大学药学院天津300070

采用差示扫描量热法检测依折麦布(1)固体分散体中晶型药物的含量。通过在辅料中加入不同比例的晶型药物,制备不同含量晶型药物的固体分散体样品,建立其吸热峰焓值与晶型药物含量间的线性关系,并完成检测方法的验证,以实现1固体分散体中... 详细信息

采用差示扫描量热法检测依折麦布(1)固体分散体中晶型药物的含量。通过在辅料中加入不同比例的晶型药物,制备不同含量晶型药物的固体分散体样品,建立其吸热峰焓值与晶型药物含量间的线性关系,并完成检测方法的验证,以实现1固体分散体中晶型药物含量的定量分析。结果显示,当1固体分散体中晶型药物含量为0.5%~10%时,其晶型含量与吸热峰焓值间的线性关系良好,且方法具有良好的精密度,可作为检测1固体分散体中无定形药物转化为晶型药物的定量分析方法,为1固体分散体的制备及质量评价提供了参考。

关键词：依折麦布固体分散体差示扫描量热法晶型定量分析

依折麦布片及盐酸沙格雷酯片在健康中国人体内的药物代谢动力学研究

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依折麦布片及盐酸沙格雷酯片在健康中国人体内的药物代谢动力学研...

作者：林雅雯大理大学

学位级别：硕士

第一章依折麦布片在中国健康受试者体内的药代动力学研究目的:应用LC-MS/MS技术,建立人血浆中依折麦布的药物浓度检测方法,并将验证后的方法用于依折麦布在健康中国受试者体内的药物代谢动力学研究。方法:选用吲达帕胺为内标物质,以乙腈... 详细信息

第一章依折麦布片在中国健康受试者体内的药代动力学研究目的:应用LC-MS/MS技术,建立人血浆中依折麦布的药物浓度检测方法,并将验证后的方法用于依折麦布在健康中国受试者体内的药物代谢动力学研究。方法:选用吲达帕胺为内标物质,以乙腈-水作为流动相,Hanbon Hedera ODS-2(2.1× 150 mm,5 μm,江苏汉邦科技有限公司)为色谱柱,采用梯度洗脱程序对依折麦布血浆样品进行色谱分离。选用API4000质谱仪对待测物进行检测,在负离子模式下进行多重反应监测,选用离子对m/z 408.5→271.3(依折麦布)、m/z 364.0→188.9(吲达帕胺)进行定量分析。采用液液萃取法,以甲基叔丁基醚作为萃取剂进行样品前处理。结果:方法选择性好,血浆中杂质均不干扰样品的测定。在浓度为0.1001 ng·mL-1～12.01 ng·mL-1的范围内有良好的线性关系,待测物依折麦布和内标吲达帕胺在人血浆样品中无基质效应和残留效应。待测物和内标的准确度以及批内、批间精密度均符合方法学要求,提取回收率和稳定性也满足相关要求。对12名受试者口服依折麦布片后血浆样品进行分析检测,计算得到主要药动学参数如下:最高血药浓度(Cmax)为8.227±5.531 ng·mL-1达峰时间(Tmax)为 2.79±3.30 h、半衰期(t1/2)为 15.69±9.97 h、0-96 h 药时曲线下面积(AUC0-96)为 135.5±87.0 ng·h·mL-1、药时曲线下总面积(AUC0-∞)为 140.9±87.4 ng·h·mL-1。结论:本试验建立的定量检测人血浆中依折麦布的方法具有高准确度、高灵敏度,并将该方法成功的用于12名中国健康受试者单次口服依折麦布片后的药代动力学研究,为依折麦布的临床用药提供参考。第二章盐酸沙格雷酯片在中国健康受试者体内的药代动力学研究目的:应用LC-MS/MS技术,建立一种测定人血浆中沙格雷酯含量的方法,并将经验证后的方法用于健康中国受试者口服盐酸沙格雷酯片后的药代动力学研究。方法:选用来曲唑作为内标物质,Hanbon Hedera ODS-2(2.1 × 150 mm,5 μm,江苏汉邦科技有限公司)为色谱柱,乙腈:醋酸铵水溶液(60:40,v/v)为流动相对经乙腈沉淀蛋白后的沙格雷酯血浆样品进行色谱分离。试验选用API4000质谱仪,在正离子模式下对沙格雷酯及内标来曲唑进行多重反应监测,选择离子对m/z 430.2-135.4(沙格雷酯,待测物)和m/z 286.2-217.1(来曲唑,内标)进行定量分析。结果:经验证,该方法在沙格雷酯血浆浓度为1.454 ng·mL-1～1551 ng·mL-1的范围内具有良好的线性关系,残留效应和基质效应不会影响沙格雷酯的检测结果,批内、批间的精密度和准确度、提取回收率等均符合方法学要求。将该方法用于22名健康中国受试者口服沙格雷酯片后的血浆样品检测,并以此计算沙格雷酯在人体内的主要药动学参数:最高血药浓度(Cmax)1017±481 ng·mL-1;达峰时间(Tmax)为0.54±0.29 h;半衰期(t1/2)为0.76±0.17 h;0-5 h药时曲线下面积(AUC0-5h)为828.6±323.2 ng·h·mL-1;药时曲线下总面积(AUC0-∞)为 833.8±327.8 ng·h·mL-1。结论:本试验建立了LC-MS/MS法测定人血浆中沙格雷酯浓度的方法,该方法具有灵敏度高、操作简单等优点,已成功应用于22名中国健康受试者单次口服盐酸沙格雷酯片后的药代动力学研究。

关键词：依折麦布 HPLC-MS/MS 药代动力学研究沙格雷酯

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依折麦布的合成研究进展

中国医药工业杂志 2020年第8期51卷 956-973页

作者：高中强张海峰秦龙何凯敏西安葛蓝新通制药有限公司陕西西安710077 西安新通药物研究有限公司陕西西安710077

依折麦布是有效的口服降胆固醇药物,属于胆固醇吸收抑制剂类型。依折麦布分子的关键结构为手性β-内酰胺环和侧链上的手性羟基。手性β-内酰胺环的合成策略主要有加成法(Staudinger反应、Kinugasa-Hashimoto反应等)和分子内关环法(酯的... 详细信息

依折麦布是有效的口服降胆固醇药物,属于胆固醇吸收抑制剂类型。依折麦布分子的关键结构为手性β-内酰胺环和侧链上的手性羟基。手性β-内酰胺环的合成策略主要有加成法(Staudinger反应、Kinugasa-Hashimoto反应等)和分子内关环法(酯的胺解)等。手性羟基的合成方法主要有羰基不对称还原法和环氧乙烷还原法等。本文根据这2个关键结构的合成方法对已报道的16条依折麦布的合成路线进行了概述。

关键词：依折麦布合成研究进展