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褪黑素对Ctnnd2敲除小鼠的自闭症样行为及突触相关蛋白的影响

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神经解剖学杂志 2022年第2期38卷 179-186页

作者：邓静徐蔓王路义王潇娅潘森王菲菲汤博诣王莎莉重庆医科大学基础医学院神经科学研究中心重庆400016 重庆大学附属涪陵医院儿科重庆408099 重庆大学附属涪陵医院核医学科重庆408099 川北医学院第二临床学院南充市中心医院神经外科南充637000 重庆大学附属涪陵中心医院泌尿外科重庆408099 重庆医科大学第二临床学院重庆400016

目的:观察褪黑素(MT)对Ctnnd2基因敲除(Ctnnd2^(-/-))小鼠自闭症样行为、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)通路蛋白和突触相关蛋白的影响。方法:将小鼠分为四组:野生型组(WT)、Ctnnd2基因敲除组(Ctnnd2^(-/-))、Ctn... 详细信息

目的:观察褪黑素(MT)对Ctnnd2基因敲除(Ctnnd2^(-/-))小鼠自闭症样行为、丝裂原活化蛋白激酶(MEK)/细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)通路蛋白和突触相关蛋白的影响。方法:将小鼠分为四组:野生型组(WT)、Ctnnd2基因敲除组(Ctnnd2^(-/-))、Ctnnd2基因敲除+10 mg/kg褪黑素组(Ctnnd2^(-/-)+10 mg/kg MT)及Ctnnd2基因敲除+50 mg/kg褪黑素组(Ctnnd2^(-/-)+50 mg/kg MT)。不同剂量MT给出生21 d Ctnnd2^(-/-)小鼠连续灌胃28 d,行为学实验评价小鼠的自闭症样行为,Western Blot检测MEK1/2、ERK1/2和突触素蛋白(Syn)的磷酸化水平以及突触后致密蛋白95(PSD95)的表达。接下来为了验证MT是否通过与MT-R结合进而上调体感皮层MEK/ERK通路和引起突触相关蛋白的变化,在Ctnnd2^(-/-)小鼠体感皮层局部微量注射褪黑素受体(MT-R)阻断剂,30 min后再注射MT,Western Blot再次检测MEK1/2、ERK1/2和Syn蛋白的磷酸化水平以及PSD95蛋白表达。结果:(1)与WT组比,Ctnnd2^(-/-)组与陌生鼠社会互动时间明显减少(P体感皮层PSD95蛋白表达、MEK1/2蛋白的磷酸化水平、ERK1/2蛋白的磷酸化水平和Syn蛋白的磷酸化水平均降低(P体感皮层MEK/ERK通路引起突触相关蛋白的变化。

关键词：自闭症连环蛋白δ2基因体感皮层突触褪黑素丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶小鼠

褪黑素对Ctnnd2敲除小鼠自闭症样行为的作用与机制研究

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褪黑素对Ctnnd2敲除小鼠自闭症样行为的作用与机制研究

作者：邓静重庆医科大学

学位级别：硕士

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是由中枢神经系统受损引起的一组复杂的神经发育障碍性疾病,核心症状为社会交往困难、语言交流障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为。ASD的发生被认为主要是环境、遗传和免疫因素共同作用的结果... 详细信息

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)是由中枢神经系统受损引起的一组复杂的神经发育障碍性疾病,核心症状为社会交往困难、语言交流障碍、兴趣狭窄和重复刻板行为。ASD的发生被认为主要是环境、遗传和免疫因素共同作用的结果。近年来,越来越多的研究聚焦到基因突变引起ASD的机制探讨。连环蛋白δ2基因(catenin delta 2,CTNND2)位于人类5p15.2染色体,小鼠的15号染色体上,编码的蛋白δ-连环蛋白(δ-catenin)属于p120 ctn蛋白家族成员,在神经元中特异性表达,与突触的生长发育密切相关。δ-catenin在树突的正常发育中扮演重要角色,敲低δ-catenin会抑制树突的延伸和分支,而过表达δ-catenin会增加树突的长度和复杂性。神经元发育的异常被认为是ASD发病的原因之一。CTNND2的缺失可能会诱发ASD样行为,是ASD发病的关键基因之一。本课题组通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建了Ctnnd2基因外显子2敲除(exon2 knockout,KO)小鼠,该模型小鼠表现出明显的ASD样表型以及突触和树突结构的异常。神经元膜上Na-K-2Cl共转运体1(sodium-potassium-chloride cotransporter 1,NKCC1)和K-Cl共转运体2(potassium-chloride cotransporter 2,KCC2),它们分别介导细胞内Cl进入与排出。在未成熟神经元,NKCC1高表达、KCC2低表达,胞内Cl堆积,此时γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)促发突触后神经元产生的去极化电流与N-甲基-D-天门冬氨酸受体协同作用,促进神经元增殖、迁移、分化、成熟。随着发育的进程,KCC2表达快速升高,显著高于NKCC1,是未成熟状态的14倍,并维持高水平状态。此时,胞内Cl低,GABA触发突触后神经元超极化,实现神经元兴奋抑制的转化。KCC2在树突状棘的成熟和功能性兴奋性突触的形成中起着至关重要的作用。KCC2缺失的情况下,树突棘的成熟不会发生,导致丝状树突棘的增加。因此,神经元上KCC2水平既能反映神经元成熟水平,又能反映成熟神经元兴奋/抑制状态,同时参与中枢神经系统突触传递、脑功能回路等多种生理功能的调控。研究发现,丙戊酸和fragile X自闭症鼠从胚胎期到出生后其海马神经元NKCC1/KCC2比值上调,胞内Cl升高,出现GABA兴奋/抑制转化延迟现象。使用KCC2激动剂CLP257可以改善ASD患者的认知和社交行为。催产素能上调KCC2的表达和在细胞膜上的水平,所以临床上采用鼻滴催产素改善ASD核心症状。褪黑素(melatonin,MT)是一种由松果体分泌的神经激素,通过与MT受体(melatonin receptor,MT-R)结合,在许多中枢神经系统疾病中起着神经保护作用。MT可以通过激活细胞外信号调节蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)促进树突发育,还可以通过激活ERK通路,上调KCC2的表达。使用MT治疗可以改善ASD儿童的ASD样行为,MT对自闭症模型鼠的ASD样行为的改善作用也有报道。但是,目前对于MT改善ASD核心症状的机制研究尚少,为此,在本研究中,我们首先通过行为学实验观察MT对Ctnnd2KO小鼠的ASD样行为的影响,然后通过体感皮层局部分别微量注射MT-R的阻断剂和丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MEK)/ERK信号通路的阻断剂,结合高尔基染色和免疫印记法等初步探究了MT改善Ctnnd2 KO小鼠ASD样行为的分子机制。第一部分MT改善Ctnnd2 KO小鼠的自闭症样行为目的:观察MT对Ctnnd2 KO小鼠ASD样行为的影响。方法:1.采用聚合酶链式(PCR)鉴定小鼠基因型。2.分组:野生型(WT)组、KO(Ctnnd2 KO雄性纯合子小鼠)组、KO+10 mg/kg MT组及KO+50 mg/kg MT组。***药物干预:雄性纯合子Ctnnd2 KO小鼠出生后22 d开始,每日MT灌胃一次(10、50 mg/kg),连续给药28天。4.行为学检测:(1)三箱社交实验检测小鼠社会交往能力和新事物偏好能力。(2)青年玩耍实验测试小鼠社交互动能力。(3)旷场实验检测小鼠的探索能力、自主行为以及重复刻板行为。结果:***干预后Ctnnd2 KO小鼠ASD样行为的变化。三腔室社交实验中,与WT组小鼠比,KO组小鼠社交行为明显减少(P<0.01),对新事物偏好较低(P<0.05)。MT(10 mg/kg,50 mg/kg)干预后,可明显改善KO小鼠社交

关键词：褪黑素自闭症 CTNND2基因体感皮层突触

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基于多通道膜片钳技术对皮层局部环路的研究

基于多通道膜片钳技术对皮层局部环路的研究

作者：任泓安昆明理工大学

学位级别：硕士

除了长距离投射的神经环路,局部神经环路的连接在环路研究中也非常重要,尤其是大脑新皮层对信息处理的研究,在学习、认知计算和行为处理中尤为重要。人类的高级认知离不开新皮层局部环路对信息的处理和整合。所以开展对新皮层局部环路... 详细信息

除了长距离投射的神经环路,局部神经环路的连接在环路研究中也非常重要,尤其是大脑新皮层对信息处理的研究,在学习、认知计算和行为处理中尤为重要。人类的高级认知离不开新皮层局部环路对信息的处理和整合。所以开展对新皮层局部环路的连接研究,对进一步了解皮层环路架构以及信息处理具有重要作用。目前对于皮层局部环路的研究较少,更多的是在研究跨脑区的突触连接及其相关的长距离投射神经环路,而我们聚焦于局部环路的神经元连接,利用多通道膜片钳技术对体感皮层多个神经元同时进行全细胞膜片钳实验,以此来记录皮层中的局部连接,主要包括以下内容:(1)建立了幼年小鼠多通道膜片钳技术方案,并规范化了高质量脑片制备以及多通道膜片钳流程。该方案获得的脑片,神经元状态好,可以更加持久的参与多通道膜片钳实验的记录,极大的提高了记录的效率。(2)对体感皮层第二层和第三层(Layer 2/3,L2/3)神经元的形态和电生理的多样性进行了初步探索。我们对74个神经元进行了形态学重构,再根据神经元的树突复杂度把锥体神经元形态分类增加到5类,并用sholl分析进一步验证分类的合理性。另外,我们对126个神经元的内在电生理特征进行了多样性分析。(3)记录了73组多通道数据,一共有256个神经元纳入统计。有12组数据存在连接,并对连接模式进一步分析中发现抑制性神经元可以明显提高连接架构的复杂度,兴奋性神经元之间连接模式相对比较单一。并且发现在同一神经网络架构下,不同神经元之间的初始连接强度和延迟时间不同,信息流将会朝着不同的方向进行传递。综上所述,我们对体感皮层L2/3神经元的形态,电生理和突触连接有了较为深刻的认识,并详细探讨神经元类型和连接之间的关系,基础的连接架构模式,以及连接复杂度分析。进一步探索了局部环路连接以及信号传递的复杂性,并思考了同一架构下的信息传递差异,深化了我们对皮层局部环路的连接偏好性和信息传递差异的理解。为以后进一步研究更复杂皮层局部环路连接奠定了基础。

关键词：多通道膜片钳局部神经环路体感皮层形态学局部连接

刺激PAG对C纤维传入诱发皮层电反应的影响

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生理学报 1990年第3期42卷 241-247页

作者：王葆庆陈培熹中山医科大学生理教研室

电刺激中脑导水管周围灰质(Periaqueductal Gray,PAG)对 C 类纤维传入引起的体感皮层诱发电位(C-CEP)和脊髓背表面电位(C-SSP)均有明显的抑制作用,对前者的作用更大。在脊髓背表面滴加赛庚啶后,刺激 PAG 对 C-SSP 的抑制变得不明显,表明... 详细信息

电刺激中脑导水管周围灰质(Periaqueductal Gray,PAG)对 C 类纤维传入引起的体感皮层诱发电位(C-CEP)和脊髓背表面电位(C-SSP)均有明显的抑制作用,对前者的作用更大。在脊髓背表面滴加赛庚啶后,刺激 PAG 对 C-SSP 的抑制变得不明显,表明 PAG下行抑制通路被阻断;但刺激 PAG 对 C-CEP 抑制仍明显,仅稍减小。提示 PAG 除了通过下行通路以外,可能还通过上行通路抑制 C-CEP。在脊髓背表面滴加赛庚啶后,静脉注射纳洛酮和赛庚啶可明显减弱电刺激 PAG 对 C-CEP 的抑制作用,提示内源性阿片样物质和5-羟色胺可能是上行抑制通路中主要的神经递质。

关键词： C类纤维体感皮层导水管周围灰质体感诱发电位纳洛酮赛庚啶上行抑制作用

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在体神经元胞外记录用于大脑皮层可塑性研究

生理学报 2007年第6期59卷 851-857页

作者：陈小默乔志梅高上凯洪波清华大学医学院生物区学工程系北京100084

神经元网络可塑性是大脑学习和记忆功能的基础,可塑性的变化也是某些脑功能疾病的成因。研究大脑皮层可塑性不仅可以为认识可塑性机制提供基本方法,也可对自然衰老过程和神经退行性疾病的病理过程进行观测,进而可以为评价抗衰老药物和... 详细信息

神经元网络可塑性是大脑学习和记忆功能的基础,可塑性的变化也是某些脑功能疾病的成因。研究大脑皮层可塑性不仅可以为认识可塑性机制提供基本方法,也可对自然衰老过程和神经退行性疾病的病理过程进行观测,进而可以为评价抗衰老药物和治疗神经退行性疾病提供新方法。本文基于经典的大鼠胡须配对模型建立了一套实验方案,通过在体细胞外记录实验的数据分忻,比较修剪胡须后相同时间内神经元感受野不对称变化程度的差异,衡量不同生理条件下大鼠体感皮层神经元网络可塑性。本文以中年和青年大鼠体感皮层神经元网络可塑性比较为例,详细介绍了实验方法中的关键技术和操作,如皮层D2功能柱的定位和D2功能柱内不同层神经元的定位等,结果和我室以前相关研究证明了此实验方案的可行性。

关键词：神经元网络可塑性感受野体感皮层衰老电生理记录

活体小鼠脑组织Ca^(2+)敏感荧光染料双光子成像的观察

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中山大学学报（自然科学版） 2011年第5期50卷 110-113页

作者：彭诗宇任振华徐金勇顾怀宇李光武安徽医科大学神经生物学研究所安徽合肥230032 安徽医科大学人体解剖学教研室安徽合肥230032 中山大学中山医学院人体解剖学教研室广东广州510080

使用双光子激光共聚焦显微镜对活体小鼠脑组织(体感皮层)进行形态学和细胞内Ca2+变化水平的观察和记录。方法是对小鼠开颅后向脑内注射Ca2+敏感荧光染料Oregon Green 488 BAPTA-1乙酰氧基甲酯,然后在双光子显微镜下观察并记录。双光子... 详细信息

使用双光子激光共聚焦显微镜对活体小鼠脑组织(体感皮层)进行形态学和细胞内Ca2+变化水平的观察和记录。方法是对小鼠开颅后向脑内注射Ca2+敏感荧光染料Oregon Green 488 BAPTA-1乙酰氧基甲酯,然后在双光子显微镜下观察并记录。双光子显微镜下的图像清晰生动,可扫描到大脑皮层以下较深区域,并能检测神经元细胞内Ca2+离子即时水平变化。实验结果表明通过注射Ca2+敏感荧光染料并结合多光子激光共聚焦显微镜观察活体动物脑部变化的方法可以得到高分辨率图像并且作为分析的来源。

关键词：活体脑成像双光子激光共聚焦显微镜Ca^2+ 敏感染料体感皮层

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人脑类器官有了“跨物种整合”模型 012

人脑类器官有了“跨物种整合”模型

磁共振成像新技术“看清”大脑神经活动 007

科技日报

作者：张梦然

科技日报北京10月13日电（记者张梦然）英国《自然》发表的一项神经科学研究发现，人类干细胞来源的类脑组织能与新生大鼠的大脑整合，还会影响其行为。研究结果或能提高人们构建人类神经精神疾病实际模型的能力。人类干细胞培养的... 详细信息

科技日报北京10月13日电（记者张梦然）英国《自然》发表的一项神经科学研究发现，人类干细胞来源的类脑组织能与新生大鼠的大脑整合，还会影响其行为。研究结果或能提高人们构建人类神经精神疾病实际模型的能力。人类干细胞培养的大脑类器官是一种很有潜力的平台，可以模拟

关键词：类器官体感皮层疾病特征神经环路

来源： cnki报纸评论

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磁共振成像新技术“看清”大脑神经活动

科技日报

作者：张佳欣

科技日报北京10月19日电（实习记者张佳欣）韩国研究团队开发出一种新方法，可使用磁共振成像（MRI）在毫秒级时间尺度上，非侵入性地跟踪大脑信号的传播。这项发表于《科学》杂志的最新研究有望给了解大脑带来革命性突破。依赖血氧... 详细信息

科技日报北京10月19日电（实习记者张佳欣）韩国研究团队开发出一种新方法，可使用磁共振成像（MRI）在毫秒级时间尺度上，非侵入性地跟踪大脑信号的传播。这项发表于《科学》杂志的最新研究有望给了解大脑带来革命性突破。依赖血氧水平的功能磁共振成像（fMRI）用于获取活?

关键词：磁共振成像体感皮层大脑神经

来源： cnki报纸评论

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γ-氨基丁酸对大脑皮层慢痛反应的影响

中国神经精神疾病杂志 1990年第5期 300-302页

作者：冯鉴强陈培熹中山医科大学生理学教研室

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中一种主要的抑制性神经递质,具有抗伤害性作用,和增强吗啡的镇痛作用,临床上有人用GABA来治疗痛性癫痫。因此,GABA很可能也参与对大脑皮层慢痛反应的调制过程。本文以C类纤维传入引起的体感皮层诱发电... 详细信息

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中一种主要的抑制性神经递质,具有抗伤害性作用,和增强吗啡的镇痛作用,临床上有人用GABA来治疗痛性癫痫。因此,GABA很可能也参与对大脑皮层慢痛反应的调制过程。本文以C类纤维传入引起的体感皮层诱发电位(C-CEP)作为慢痛反应指标,分别观察侧脑室注射GABA和它的受体阻断剂荷包牡丹硷(BCL)对C-CEP的影响,以便为临床应用GABA治疗中枢性慢性疼痛反应提供理论依据。

关键词：大脑皮层幅值体感皮层调制过程痛反应 CEP 慢痛