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中国医药工业杂志 1995年第7期26卷 309-310,329页

作者：李志鸿孙鸿安王浩徐斐侯惠民上海医药工业研究院

透皮给药研究中体外扩散池的改进李志鸿，孙鸿安，王浩，徐斐，侯惠民（上海医药工业研究院，上海２００４３７）ＤＥＳＩＧＮＯＦＡＮＥＷＴＹＰＥＩＮＶＩＴＲＯＳＫＩＮＰＥＲＭＥＡＴＩＯＮＡＰＰＡＲＡＴＵＳ￥ＬＩＺｉ－Ｈｏｎｇ... 详细信息

透皮给药研究中体外扩散池的改进李志鸿，孙鸿安，王浩，徐斐，侯惠民（上海医药工业研究院，上海２００４３７）ＤＥＳＩＧＮＯＦＡＮＥＷＴＹＰＥＩＮＶＩＴＲＯＳＫＩＮＰＥＲＭＥＡＴＩＯＮＡＰＰＡＲＡＴＵＳ￥ＬＩＺｉ－Ｈｏｎｇ；ＳＵＮＨｏｎｇ－Ａｎ；ＷＡＮＧＨ...

关键词：药物透皮给药扩散池体外扩散池设计

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体外扩散池法评价银杏酮酯磷脂复合物体外透过性能研究

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中国药业 2013年第21期22卷 13-15页

作者：赖乐莫红缨赖春丽广州医学院第一附属医院呼吸疾病研究所广东广州510120

目的用体外扩散池法评价银杏酮酯制备成磷脂复合物后经大鼠肠透过性能的变化。方法选取大鼠不同区段肠包括十二指肠、空肠、回肠和结肠,用体外扩散池法选出银杏酮酯透过性能的最佳区段肠后,再对银杏酮酯原料、银杏酮酯磷脂复合物和杏灵... 详细信息

目的用体外扩散池法评价银杏酮酯制备成磷脂复合物后经大鼠肠透过性能的变化。方法选取大鼠不同区段肠包括十二指肠、空肠、回肠和结肠,用体外扩散池法选出银杏酮酯透过性能的最佳区段肠后,再对银杏酮酯原料、银杏酮酯磷脂复合物和杏灵颗粒在最佳区段肠中进行透过性能的比较,用高效液相色谱法测定银杏酮酯中的黄酮醇苷在接收池中的累积透过量,表观渗透系数(Papp)作为指标评价银杏酮酯制备成磷脂复合物后的肠透过性能的变化。结果银杏酮酯在十二指肠中的透过性最好,其次是空肠,由于一般药物在十二指肠停留的时间较短,所以选择空肠作为最佳区段肠,对银杏酮酯原料和银杏酮酯磷脂复合物的透过性能进行比较,结果银杏酮酯磷脂复合物的表观渗透系数高于银杏酮酯原料和杏灵颗粒。结论用体外扩散池法对其初步评价,银杏酮酯原料制备成磷脂复合物后,体外肠透过性能比银杏酮酯原料和杏灵颗粒有显著提高,为提高体内生物利用度提供了有利依据。

关键词：体外扩散池银杏酮酯磷脂复合物表观渗透系数透过性能

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芫花对P-糖蛋白底物罗丹明123肠内转运和吸收的影响

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中国药学杂志 2010年第1期45卷 23-27页

作者：黄蓓蓓许重远李国锋刘世霆刘思佳孙亚彬段炼南方医科大潮柯方医院广州510515

目的研究芫花水煎液对P-糖蛋白(P-gp)的底物罗丹明123(R123)在空肠内转运和吸收的影响,探讨芫花对肠黏膜P-gp的调控作用。方法大鼠分组制模,利用体外扩散池法(Ussing chamber)评价芫花对R123和荧光素钠(CF)经空肠黏膜透过性的影响;利用... 详细信息

目的研究芫花水煎液对P-糖蛋白(P-gp)的底物罗丹明123(R123)在空肠内转运和吸收的影响,探讨芫花对肠黏膜P-gp的调控作用。方法大鼠分组制模,利用体外扩散池法(Ussing chamber)评价芫花对R123和荧光素钠(CF)经空肠黏膜透过性的影响;利用在体实验测定R123和CF在血浆中药物浓度的变化和各种药动学参数。结果一方面,0.5 ***-1的芫花水煎液降低了R123分泌方向的转运,同时提高了吸收方向的转运,而且对CF吸收和分泌方向的转运都有抑制作用;另一方面,在体实验芫花组R123的生物利用度和曲线下面积都显著大于对照组,CF则与对照组无明显差异。结论实验表明,芫花某些化学成分抑制P-gp,另一些成分可能使细胞之间紧密连接加强,引起旁细胞途径药物CF渗透的降低。因此芫花是肠黏膜P-gp的一种抑制剂,但是哪种化学成分发挥作用有待于进一步研究。

关键词：芫花罗丹明123 P-糖蛋白肠吸收体外扩散池

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甘草与芫花合用对肠粘膜P-糖蛋白及药物经肠粘膜转运的影响

甘草与芫花合用对肠粘膜P-糖蛋白及药物经肠粘膜转运的影响

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作者：黄蓓蓓南方医科大学

学位级别：硕士

背景和目的 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是属于ABC(ATP—binding cassette)转运体超家族的能量依赖性膜蛋白,分子量为170 kDa,可发挥外排泵作用,将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至胞外,从而降低细胞内的药物浓度。P-gp除在肿瘤细胞... 详细信息

背景和目的 P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是属于ABC(ATP—binding cassette)转运体超家族的能量依赖性膜蛋白,分子量为170 kDa,可发挥外排泵作用,将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至胞外,从而降低细胞内的药物浓度。P-gp除在肿瘤细胞中高度表达外,在正常机体组织和器官如肝脏、肾脏、胎盘、大脑、睾丸及肠刷状缘膜等部位均有高水平的表达。存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的P-gp能将药物从浆膜侧泵回至粘膜侧而进入肠腔排出,导致药物透膜吸收减少,血药浓度降低。因此,受肠粘膜P-gp调控的经肠道吸收药物可以通过抑制肠粘膜P-gp的活性而增加吸收,提高生物利用度。现已证实,许多药物均为肠粘膜P-gp的抑制剂,例如维拉帕米、环胞菌素A、奎尼丁、一些表面活性剂等。中药十八反是中医界沿袭数千年的用药禁忌。有研究表明,甘草与反药合用前后对细胞色素P450具有不同的调控作用。令人感兴趣的是P-gp的底物特异性很大程度上与细胞色素P450同工酶(CYP3A)相似,二者有很多重叠的底物,如利福平、利多卡因、地高辛以及环孢菌素等。那么,这些反药对合用前后也有可能对肠粘膜P-gp产生不同的调节作用,这可能是反药合用引起临床上产生毒性的原因。文献检索表明,目前国内外尚未见由探讨肠粘膜P-gp的表达同中药配伍合理性之间的研究报告,因此探讨中药反药对合用后毒性增加是否同P-gp表达的改变等研究具有较高的学术价值。本课题选择十八反药对中的甘草与芫花作为模型药对进行研究。利用体外扩散池法(Ussing chamber)和在体In situ实验,分析甘草芫花合用前后对肠粘膜P-gp表达的影响。选择P-gp典型底物药物罗丹明123(R123)和旁细胞途径药物荧光素钠(CF)作为试验药物,因为这两种化合物容易分析,都具有可见光范围的荧光,检测灵敏度高,作为其转运方式的标志物已广泛应用于各种研究。期望能间接地说明甘草芫花合用前后对P-gp调控的规律性,阐明两者合用引起毒性增加的可能作用机制。内容和结果中药根据不同产地、不同炮制方法,质量存在很大差别,因此要首先对实验中所用的中药甘草与芫花进行鉴别,并制备一定浓度的甘草液、芫花液、甘草芫花合煎液和甘草芫花合并液,用HPLC法建立图谱,保证实验过程中药材质量的一致性。流动相甲醇:水=1:9,检测波长:254 nm,流速:1 mL·min,进样量为20μL。HPLC实验结果发现甘草芫花合煎液与合并液图谱存在差异,这种差异是否会造成不同煎煮工艺对肠粘膜P-gp的调控的不同,有待于后续实验研究。使用体外Ussing chamber实验评价R123、CF经空肠粘膜的经时吸收方向和分泌方向的累计透过率和表观渗透系数(Papp),测定不同浓度维拉帕米(P-gp经典抑制剂)对R123和CF经空肠粘膜透过性的影响。结果R123在空肠中的转运渗透系数分泌方向大于吸收方向(约为四倍),表明其在小肠中的转运是以分泌为主,说明泵出系统的存在。细胞旁途径转运的CF不受肠粘膜P-gp的介导,分泌方向和吸收方向的Papp近似相等(ER=1.08);试验浓度的维拉帕米能够显著提高R123的吸收,并且能够明显抑制其分泌方向上的转运,而对CF在肠粘膜的转运则无影响。这些结果与国外文献报道一致,说明在我们实验室条件下进行Ussing chamber实验是可行的。将大鼠灌胃不同浓度各种中药液,1周后用体外Ussing chamber法评价各种药液对R123和CF经空肠粘膜透过性的影响。实验发现低浓度的甘草液可以增加R123经空肠粘膜的吸收,对其分泌的影响则无统计学意义(P＞0.05);芫花液、合煎液以及合并液均可以减少R123分泌方向的透过,增加其吸收方向的透过。甘草对CF经空肠粘膜透过无影响,而其他3组药液则可显著减少CF吸收和分泌方向的透过性。建立测定R123血药浓度的高效液相-荧光检测法。流动相为乙腈-1%三乙胺(28:72),流速为1.0 mL·min;荧光检测器波长为485 nm(激发波长),546 nm(发射波长)。R123检测浓度在15.625～500 ng·mL范围内线性关系良好,标准曲线为S=5420.2C+341494(R=0.9997),最低检测限为5 ng·mL,血浆样品的提取回收率和方法回收率理想,日内与日间RSD均小于4%,样品提取后24h内及5次冻融稳定性良好。大鼠灌胃各种药液后,利用在体In situ实验测定R123和CF在血浆中药物浓度的变化,计算各种药动学参数。实验发现甘草组R123最高血浆浓度C、曲线下面积AUC和生物利用度F与对照组比较无统计学差异,而芫花组、合煎组和合并组C、AUC和F均大于对照组(P＜0.01),并且合煎组与合并组AUC和F与芫花组相比,增加了将近一半,差

关键词： P-糖蛋白甘草芫花体外扩散池 In situ实验罗丹明123

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银杏酮酯磷脂复合物的制备及体外初步评价

银杏酮酯磷脂复合物的制备及体外初步评价

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作者：赖乐南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景和目的磷脂复合物(phytosome或phospholipid complex)系指在非质子传递体系溶剂中,药物与磷脂以一定配比关系结合而形成的复合。由于磷脂分子的两亲性使其不仅是非常有效的乳化剂,更是细胞膜的重要组成部分。磷脂复合物具有能... 详细信息

研究背景和目的磷脂复合物(phytosome或phospholipid complex)系指在非质子传递体系溶剂中,药物与磷脂以一定配比关系结合而形成的复合。由于磷脂分子的两亲性使其不仅是非常有效的乳化剂,更是细胞膜的重要组成部分。磷脂复合物具有能够穿透表皮屏障,产生强大而持久的药效作用;改善某些药物在胃肠道内的吸收,使药物的生物利用度显著提高;延缓释药,降低体内消除速度。银杏酮酯(GBE50)为是从银杏叶中提取、精制而成的经国家药品监督管理局批准正式生产的二类中药新药,其主要成分为黄酮醇苷与萜类内酯,其中黄酮酮苷主要有槲皮素苷、山柰酚苷及双黄酮类化合物,具有清除自由基,清除超氧阴离子自由基等自由基、抗氧自由基损伤及抗脂质过氧化损伤的作用,并具有明显降血脂、降胆固醇作用,增加冠状动脉血液流量,减少心肌耗氧,改善微循环,临床主要用于是预防和治疗心脑血管疾病,但是由于其口服吸收差,生物利用度不高,影响临床效果,本研究将银杏酮酯制备成银杏酮酯磷脂复合物,希望能改善银杏酮酯的溶解性能,提高肠透过能力,促进吸收,为提高生物利用度提供有利依据。主要内容磷脂复合物的制备工艺评价指标一般采用药物与磷脂的结合百分率,磷脂的组成与质量、反应溶剂的选择、药物与磷脂的投料比、反应时间、反应温度、反应物浓度等因素都会影响药物的结合率,本文选用大豆磷脂与GBE50制备复合物后采用高效液相法测定复合物的黄酮醇苷的含量与参与反应原料中的GBE50中的黄酮醇苷的比值计算出结合率,以黄酮醇苷结合率为指标进行单因素实验分别考察反应溶剂、反应时间、反应温度、反应物质量浓度和GBE50与大豆磷脂的投料比例对制备工艺的影响。对制备工艺进行单因素考察,结果四氢呋喃为最佳反应溶剂,最适反应时间为6h,反应温度为40℃,反应物质量浓度为20mg/ml, GBE50与磷脂的投料比为1：2。根据单因素实验结果,对GBE50与磷脂的投料比、反应物质量浓度和反应温度进行正交实验,正交实验结果选出最佳的反应条件为：GBE50与磷脂的投料比1：1,反应物质量浓度为20mg/ml,反应温度为30℃。GBE50磷脂复合物的制备工艺为：称取一定量大豆磷脂加入反应溶剂四氢呋喃,再加入GBE50粉末,设定温度30℃,在恒温磁力搅拌器下搅拌反应6h后,过滤,真空去除反应溶剂,再用惰性溶剂二氯甲烷洗涤没有反应的GBE50原料,最后真空干燥,得GBE50磷脂复合物。制备的磷脂复合物选用差示扫描量热法(DSC)、红外分光光度法对磷脂复合物进行鉴定,GBE50磷脂复合物的DSC曲线中,药物峰和磷脂峰都消失,且GBE50磷脂复合物的相变温度比磷脂要低,这可能是由于GBE50与磷脂的极性端结合后,磷脂的碳氢链可自由转动,包裹了磷脂的极性部分,使磷脂脂肪烃链间的有序性降低的缘故,使得磷脂的第2个吸热峰也消失。GBE50和磷脂的物理混合物DSC曲线中,也出现了跟GBE50磷脂复合物差不多的峰,这可能是因为样品在受热过程中,磷脂受热融化,与GBE50发生一定的相互作用,因此要进行红外分光光度法进一步鉴定是否形成GBE50磷脂复合物。在红外图谱中在3500-2800 cm-1之间,-OH缔合氢键宽锋形成明显变成尖锐的窄锋,表明GBE50与磷脂间形成了大量的氢键,而物理混合物中则没有这一改变,而磷脂复合物中保留的磷脂中1735、1064 cm-1锋形和宽度发生了一定的改变,这说明磷脂的结构受到GBE50的影响。磷脂复合物中还保留的GBE50的主要特征锋也发生了一定的改变,其中1782、1514 cm-1强度减弱,631 cm-1消失,说明GBE50的结构官能团与大豆磷脂的某些部位发生了相互作用。红外光谱分析表明磷脂复合物中GBE50与大豆磷脂的基本化学结构没有发生根本的改变,而是相互作用形成一个磷脂复合物。GBE50磷脂复合物的表观油水分配系数比GBE50原料有所增加,其中在水介质中是GBE50的1.6倍,在0.1mol/L盐酸介质中是1.3倍,在PBS液中是2.3倍,而一般而言,具有较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜转运和吸收,这就为制备成磷脂复合物能提高生物体内的吸收提供了可能性。采用反向高效液相法对GBE50磷脂复合物中的黄酮醇苷进行含量测定,以甲醇-0.5%磷酸(54：46)为流动相;流速为1ml/min;检测波长为368nm,以槲皮素、山柰素、异鼠李素为对照品,结果槲皮素的标准曲线为：y=9E+07x+19403(R2=0.9996),线性范围：0.00350 mg/ml～0.11200 mg/ml,平均回收率为99.39%,RSD为0.95%;山柰素的标准曲线为：y=1E+08x+12672(R2=0.9996),线性范围：0.001

关键词：银杏酮酯磷脂复合物制备工艺鉴定体外扩散池心肌细胞

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京大戟提取物和原花青素对紫杉醇口服生物利用度的影响

京大戟提取物和原花青素对紫杉醇口服生物利用度的影响

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作者：彭丽南方医科大学

学位级别：硕士

背景和目的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)分子式为C47H51NO14,分子量853.92,是一种白色晶体,熔点213-216℃,是从红豆杉科红豆属(Taxus)植物的树皮中提取出来,一种二萜四环类细胞毒性抗肿瘤药。紫杉醇具有广谱抗肿瘤活性,通过与微管... 详细信息

背景和目的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol)分子式为C47H51NO14,分子量853.92,是一种白色晶体,熔点213-216℃,是从红豆杉科红豆属(Taxus)植物的树皮中提取出来,一种二萜四环类细胞毒性抗肿瘤药。紫杉醇具有广谱抗肿瘤活性,通过与微管蛋白非共价结合,促进和稳定微管,干扰微管的功能,抑制细胞生长,阻碍了细胞周期G2期细胞的复制,但不会影响肿瘤细胞中遗传物质的生成。紫杉醇广泛用于许多癌症治疗,包括乳腺癌、晚期卵巢癌、非小细胞肺癌和结肠癌。紫杉醇这一独特的抗肿瘤机制,使它成为国内外研究的热点抗肿瘤新药。目前临床应用的主要是紫杉醇的注射剂,以聚氧乙烯蓖麻油和乙醇(1：1,w/w)作为溶剂溶解,而市售的紫杉醇注射液中因使用了大量的增溶剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL),容易引起聚氯乙烯(PVC)输液袋和管材等的泄露,以及急性过敏反应,给医护人员及患者带来极大的不便。因此,相比注射制剂更为安全方便的紫杉醇口服制剂,近年来成为相关研究的热点。由于紫杉醇的溶解性差和P-gp对它的外排作用,生物利用度不高,血药浓度非常低,为了克服这些问题和提高这一抗癌药的口服生物利用度,实施一系列方法。其中,最受欢迎的是口服可吸收的紫杉醇类似物以及它的相关物质或与P-糖蛋白抑制剂的合用。 P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)是属于ABC(ATP-binding cassette)转运体超家族的能量依赖性膜蛋白,分子量为170kDa,可发挥外排泵作用,将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至胞外,从而降低细胞内的药物浓度。P-gp除在肿瘤细胞中高度表达外,在正常机体组织和器官如肝脏、肾脏、胎盘、大脑、睾丸及肠刷状缘膜等部位均有高水平的表达。存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的P-gp能将药物从浆膜侧泵回至粘膜侧而进入肠腔排出,导致药物透膜吸收减少,血药浓度降低。因此,受肠粘膜P-gp调控的经肠道吸收药物可以通过抑制肠粘膜P-gp的活性而增加吸收,提高生物利用度。现已证实,许多药物均为肠粘膜P-gp的抑制剂,例如维拉帕米、环胞菌素A、奎尼丁、一些表面活性剂等。现在已经有三代P-gp抑制剂和许多新型抑制剂,但发展还未成熟,都存在各种限制,如维拉帕米这一公认的P-gp抑制剂,其不良反应限制了它的临床使用,本课题旨在研究中药提取物作为P-gp抑制剂,克服和紫杉醇合用时的不良反应,我们发现京大戟对P-gp有一定的抑制作用,并选用另一种P-gp抑制剂原花青素,通过体内体外实验推断京大戟及原花青素对紫杉醇的口服有促进作用。为了评价合用P-gp抑制剂后紫杉醇体外经不同肠段透过与体内实验的相关性,本研究进行了Ussing Chamber实验。并且在In vivo体内实验中,建立了LC-MS/MS方法检测大鼠血浆中紫杉醇的方法学,期望通过在体环境下对紫杉醇体内吸收情况进行检测来验证体外实验与体内试验的相关性,进一步验证京大戟、原花青素能提高紫杉醇口服生物利用。内容和结果：首先我们建立了紫杉醇的高效液相检测方法,用于测定体外经肠粘膜透过样品中紫杉醇的含量。体外透过样品不需要特殊处理,取样后直接15000r/m高速离心即可进样,测定条件确定为：检测器为紫外检测器(SPD-20A),色谱柱为Agilent C18(250mm×4.6mm,5μm),进样量为20μL,柱温箱30℃。流动相：乙腈-水(70：30),流速:0.8mL·min-1,分析时间：1Omin,检测波长：272nm。应用高效液相质谱联用建立血浆中紫杉醇的检测方法。血浆样本100μL加入终浓度为100ng/mL的内标(多烯紫杉醇),用混合溶剂乙酸乙酯：二氯甲烷：乙腈(4：1：1)萃取后用安捷伦6460三重四级杆质谱系统进行分析。采用多离子反应监测(MRM)扫描方式,在ESI源正离子模式下,选择m/z876.29→308.1作为MRM监测的离子对,m/z830.34→549.3为内标物多烯紫杉醇的MRM监测离子对。结果：样品分析时间仅需3min,方法线性范围在0.55-550ng/mL(R2=0.997),最低检测限为0.55ng/mL。紫杉醇在1.1、110、550ng/mL三个质控浓度检测下的提取回收率为79.32%,77.54%及78.64%。使用体外Ussing Chamber实验评价紫杉醇经不同肠段透过的差异,计量资料统计结果用均数±标准差(X±S)表示。各组间不同方向,不同区段的Papp比较用析因设计资料的方差分析,不同组间多重比较采用SNK法检测。显著性标准为P<0.05。结果显示,经空肠、回肠粘膜透过时,P-gp抑制剂组与空白组比,紫杉醇经空肠、回肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响具有显著性,提高了M-S方向的紫杉醇的透过,降低了其S-M方向的透

关键词： P-糖蛋白京大戟体外扩散池 LC-MS In vivo实验

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辣椒素的肠道转运特性与TRPV1通道和多药耐药蛋白间的关系

辣椒素的肠道转运特性与TRPV1通道和多药耐药蛋白间的关系

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2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周

作者：李国锋段炼梁倩莹叶丽卡侯连兵南方医科大学附属南方医院药学部广州医科大学附属第二医院药学部

目的:诸多研究表明辣椒素在低于细胞毒性的浓度时就能够抑制P-糖蛋白（P-gp）活性,并且这种抑制水平与已公认的P-gp抑制剂维拉帕米相当。辣椒素能够逆转阿霉素在人类多重耐药癌细胞KB-C2中的耐药性,而且在很低的浓度时既可显著增加P-gp... 详细信息

目的:诸多研究表明辣椒素在低于细胞毒性的浓度时就能够抑制P-糖蛋白（P-gp）活性,并且这种抑制水平与已公认的P-gp抑制剂维拉帕米相当。辣椒素能够逆转阿霉素在人类多重耐药癌细胞KB-C2中的耐药性,而且在很低的浓度时既可显著增加P-gp底物如地高辛等的透过。同时,也有研究表明辣椒素可以通过影响肠粘膜的通透性而使某些抗生素药物如头孢唑林,头孢氨苄的血药浓度增加。基于辣椒素同一些药物的相互作用以及辣椒素是许多人日常食用品中的主要成分之一,故有必要首先了解辣椒素的经肠转运特性。其次,通过研究辣椒素转运特性与肠粘膜上一些转运体或通道之间的关系,来阐明产生这种转运特性的机制,为医生,护士和患者合理使用辣椒素相关药品和食品时提供一些理论依据。方法和结果:建立辣椒素的高效液相检测方法,用于测定体外经肠粘膜透过的样品中辣椒素的含量。应用荧光分光光度法,建立罗丹明123（R123）及荧光素钠（CF）检测方法学。应用高效液相质谱联用仪器建立血浆中辣椒素的定量方法。使用体外Ussingchamber实验评价辣椒素经不同肠段透过的差异。结果显示,辣椒素经不同肠段粘膜-浆膜（M-S）方向透过的透过系数（Papp）具有显著性差异,表现为结肠＞回肠＞空肠。对不同区段浆膜-粘膜（S-M）方向的Papp进行分析,结果显示,辣椒素经结肠粘膜S-M方向透过的Papp与空肠相比,具有显著性差异,空肠与回肠、结肠与回肠相比,没有显著性差异。表明辣椒素体外在结肠段具有特异性透过的特性。辣椒素对R123经空肠粘膜M-S方向和S-M方向透过具有显著性差异,辣椒素提高了M-S方向的R123透过,降低了其S-M方向的透过。经回肠粘膜透过时,辣椒素对R123经回肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响不具有显著性。经结肠黏膜透过时,辣椒素对R123经结肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响不具有显著性。由此说明,辣椒素通过抑制P-gp,从而介导R123透过性质改变的这种影响仅存在于空肠,在回肠和结肠没有影响。辣椒素对CF经空肠、回肠和结肠粘膜M-S方向和S-M方向的影响结果显示。经空肠粘膜透过时,辣椒素对CF经空肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响具有显著性,辣椒素提高了CF的双向透过性。经回肠粘膜透过时,辣椒素对CF经回肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响不具有显著性。经结肠黏膜透过时,辣椒素对CF经结肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响不具有显著性。由此说明,辣椒素可能打开了空肠粘膜上的紧密连接,从而使得经旁细胞通道透过的CF的肠粘膜双向透过增加,而对回肠和结肠粘膜上的紧密连接没有影响。通过将瞬态电压感受器阳离子通道（TRPV1）竞争性抑制剂钌红（RR）与辣椒素合用,考察TRPV1在辣椒素经肠粘膜透过中的作用。结果显示,20μMRR显著降低了辣椒素经结肠粘膜的双向透过,10μMRR组显著降低了辣椒素经结肠粘膜吸收方向的透过。说明RR可能通过抑制TRPV1通道从而对辣椒素经结肠粘膜的透过产生了影响。评价辣椒素与药物转运体的关系结果显示:在经空肠、回肠和结肠粘膜的双向透过中,辣椒素均未受到p-gp抑制剂维拉帕米的影响:在经空肠、回肠和结肠粘膜的双向透过中,辣椒素均未受到多药耐药相关蛋白2（MRP2）抑制剂丙磺舒的影响;乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂新生霉素显著降低了辣椒素经回肠和结肠粘膜吸收方向的透过,但对辣椒素经空肠和回肠粘膜的双向透过没有影响。用在体Insitu实验研究了辣椒素经不同肠段吸收后的血药浓度。实验发现,辣椒素经不同肠段吸收后,结肠的曲线下面积AUC0-240min和最高血浆浓度Cmax的平均值大于回肠和空肠,但三个肠段定位吸收后血浆中辣椒素的Cmax、Tmax、AUC0-240无统计学差异。体内初步研究结果并没有出现体外研究中所呈现的辣椒素具有显著性的结肠特异性吸收特性。结论:本文从辣椒素的日常应用广泛,药用价值较大出发,对辣椒素经不用肠段的吸收和透过,以及辣椒素与肠粘膜上一些转运体或通道之间的关系进行了考察。首次发现了辣椒素的结肠透过特异性,并证明这种特异性可能是TRPV1介导产生的结果。此外,本文发现辣椒素的转运过程中可能存在其他转运体或通道的介导,并且这种介导能够被新生霉素所抑制。这些研究为辣椒素的经肠道转运相关机制的探索提供了研究依据,也为辣椒素的合理剂型设计提供了理论依据。此外,对于体外研究和体内研究的完全相关性仍然是值得我们进行深层次,多方面的考察。

关键词：辣椒素辣椒素受体 P-糖蛋白在体实验体外扩散池

来源： cnki会议评论

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辣椒素的肠道转运特性与TRPV1通道和多药耐药蛋白间的关系

辣椒素的肠道转运特性与TRPV1通道和多药耐药蛋白间的关系

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2014年广东省药师周大会

作者：李国锋段炼彭丽梁倩莹叶丽卡侯连兵南方医科大学附属南方医院药学部广州医科大学附属第二医院药学部

目的 :诸多研究表明辣椒素在低于细胞毒性的浓度时就能够抑制P-糖蛋白(P-gp)活性,并且这种抑制水平与已公认的P-gp抑制剂维拉帕米相当。辣椒素能够逆转阿霉素在人类多重耐药癌细胞KB-C2中的耐药性,而且在很低的浓度时既可显著增加P-gp... 详细信息

目的 :诸多研究表明辣椒素在低于细胞毒性的浓度时就能够抑制P-糖蛋白(P-gp)活性,并且这种抑制水平与已公认的P-gp抑制剂维拉帕米相当。辣椒素能够逆转阿霉素在人类多重耐药癌细胞KB-C2中的耐药性,而且在很低的浓度时既可显著增加P-gp底物如地高辛等的透过。同时,也有研究表明辣椒素可以通过影响肠粘膜的通透性而使某些抗生素药物如头孢唑林,头孢氨苄的血药浓度增加。基于辣椒素同一些药物的相互作用以及辣椒素是许多人日常食用品中的主要成分之一,故有必要首先了解辣椒素的经肠转运特性。其次,通过研究辣椒素转运特性与肠粘膜上一些转运体或通道之间的关系,来阐明产生这种转运特性的机制,为医生,护士和患者合理使用辣椒素相关药品和食品时提供一些理论依据。方法和结果 :建立辣椒素的高效液相检测方法 ,用于测定体外经肠粘膜透过的样品中辣椒素的含量。应用荧光分光光度法,建立罗丹明123(R123)及荧光素钠(CF)检测方法学。应用高效液相质谱联用仪器建立血浆中辣椒素的定量方法。使用体外Ussing chamber实验评价辣椒素经不同肠段透过的差异。结果显示,辣椒素经不同肠段粘膜-浆膜(M-S)方向透过的透过系数(Papp)具有显著性差异,表现为结肠>回肠>空肠。对不同区段浆膜-粘膜(S-M)方向的Papp进行分析,结果显示,辣椒素经结肠粘膜S-M方向透过的Papp与空肠相比,具有显著性差异,空肠与回肠、结肠与回肠相比,没有显著性差异。表明辣椒素体外在结肠段具有特异性透过的特性。辣椒素对R123经空肠粘膜M-S方向和S-M方向透过具有显著性差异,辣椒素提高了M-S方向的R123透过,降低了其S-M方向的透过。经回肠粘膜透过时,辣椒素对R123经回肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响不具有显著性。经结肠黏膜透过时,辣椒素对R123经结肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响不具有显著性。由此说明,辣椒素通过抑制P-gp,从而介导R123透过性质改变的这种影响仅存在于空肠,在回肠和结肠没有影响。辣椒素对CF经空肠、回肠和结肠粘膜M-S方向和S-M方向的影响结果显示。经空肠粘膜透过时,辣椒素对CF经空肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响具有显著性,辣椒素提高了CF的双向透过性。经回肠粘膜透过时,辣椒素对CF经回肠粘膜M-S方向和S.M方向透过的影响不具有显著性。经结肠黏膜透过时,辣椒素对CF经结肠粘膜M-S方向和S-M方向透过的影响不具有显著性。由此说明,辣椒素可能打开了空肠粘膜上的紧密连接,从而使得经旁细胞通道透过的CF的肠粘膜双向透过增加,而对回肠和结肠粘膜上的紧密连接没有影响。通过将瞬态电压感受器阳离子通道(TRPV1)竞争性抑制剂钌红(RR)与辣椒素合用,考察TRPV1在辣椒素经肠粘膜透过中的作用。结果显示,20μM RR显著降低了辣椒素经结肠粘膜的双向透过,10μM RR组显著降低了辣椒素经结肠粘膜吸收方向的透过。说明RR可能通过抑制TRPV1通道从而对辣椒素经结肠粘膜的透过产生了影响。评价辣椒素与药物转运体的关系结果显示:在经空肠、回肠和结肠粘膜的双向透过中,辣椒素均未受到p-gp抑制剂维拉帕米的影响:在经空肠、回肠和结肠粘膜的双向透过中,辣椒素均未受到多药耐药相关蛋白2(MRP2)抑制剂丙磺舒的影响;乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂新生霉素显著降低了辣椒素经回肠和结肠粘膜吸收方向的透过,但对辣椒素经空肠和回肠粘膜的双向透过没有影响。用在体In situ实验研究了辣椒素经不同肠段吸收后的血药浓度。实验发现,辣椒素经不同肠段吸收后,结肠的曲线下面积AUCmin和最高血浆浓度C的平均值大于回肠和空肠,但三个肠段定位吸收后血浆中辣椒素的C、T、AUC无统计学差异。体内初步研究结果并没有出现体外研究中所呈现的辣椒素具有显著性的结肠特异性吸收特性。结论 :本文从辣椒素的日常应用广泛,药用价值较大出发,对辣椒素经不用肠段的吸收和透过,以及辣椒素与肠粘膜上一些转运体或通道之间的关系进行了考察。首次发现了辣椒素的结肠透过特异性,并证明这种特异性可能是TRPV1介导产生的结果。此外,本文发现辣椒素的转运过程中可能存在其他转运体或通道的介导,并且这种介导能够被新生霉素所抑制。这些研究为辣椒素的经肠道转运相关机制的探索提供了研究依据,也为辣椒素的合理剂型设计提供了理论依据。此外,对于体外研究和体内研究的完全相关性仍然是值得我们进行深层次,多方面的考察。

关键词：辣椒素辣椒素受体 P-糖蛋白在体实验体外扩散池

来源： cnki会议评论

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