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头孢吡肟/阿维巴坦M-H肉汤中浓度测定方法学建立及在体外动态pk/pd模型中的应用

中国临床药理学与治疗学 2024年第1期29卷 52-60页

作者：颜冰倩郭思维李尤田淼梅徐兵蒋蓉李昕湖南中医药大学湖南长沙410208 长沙市第三医院湖南长沙410015 长沙市抗菌药物临床应用研究所湖南长沙410015

目的:建立头孢吡肟和阿维巴坦在Mueller-Hinton(M-H)肉汤中浓度测定方法,并于头孢吡肟/阿维巴坦体外动态药代动力学/药效学(phar-macokinetic/pharmacodynamic,pk/pd)模型中进行初步应用。方法:采用高效液相色谱法(HPLC)对M-H肉汤中头... 详细信息

目的:建立头孢吡肟和阿维巴坦在Mueller-Hinton(M-H)肉汤中浓度测定方法,并于头孢吡肟/阿维巴坦体外动态药代动力学/药效学(phar-macokinetic/pharmacodynamic,pk/pd)模型中进行初步应用。方法:采用高效液相色谱法(HPLC)对M-H肉汤中头孢吡肟进行测定;采用液质联用法(LC-MS/MS)对M-H肉汤中阿维巴坦进行测定。建立头孢吡肟/阿维巴坦2.5 g q8 h给药方案下体外动态pk/pd感染模型,进行头孢吡肟/阿维巴坦抗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(carbapenem-re-sistant Klebsiella pneumoniae,CRKP)抗菌作用研究。结果:头孢吡肟和阿维巴坦在0.5~120μg/mL和0.1~25μg/mL线性关系良好(r=0.999),定量下限浓度为0.5、0.1μg/mL,肉汤培养基中头孢吡肟和阿维巴坦的的提取回收率分别为88.0%~101.7%和90.9%~95.2%。日内、日间RSD均小于5.2%。在体外pk/pd模型中,头孢吡肟和阿维巴坦具有良好的拟合度,实测浓度在理论浓度的±20%范围内。对于MIC=8μg/mL和MIC=16μg/mL的CRKP,头孢吡肟阿维巴坦2.5gq8h的给药方案在24 h时菌落分别下降2.783 Log10 CFU/mL、1.325Log10CFU/mL。结论:本研究建立的头孢吡肟及阿维巴坦在肉汤中浓度测定方法灵敏度高、稳定性好。体外动态pk/pd模型显示头孢吡肟阿维巴坦常规给药下对MIC≤8μg/mL的CRKP具有较好的抗菌活性。

关键词：头孢吡肟阿维巴坦 HPLC LC-MS/MS 体外动态pk/pd模型

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基于MPC的美罗培南不同给药方案抑制鲍曼不动杆菌耐药突变的研究

基于MPC的美罗培南不同给药方案抑制鲍曼不动杆菌耐药突变的研究

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作者：王林中南大学

学位级别：硕士

目的：观察体外中空纤维感染模型中不同美罗培南给药方案下细菌的生长情况,寻找美罗培南既能杀灭敏感鲍曼不动杆菌又能阻止耐药突变菌株富集生长的最佳给药方案。方法：建立体外药代动力学/药效学(pk/pd)模型。实验菌为鲍曼不动杆菌457... 详细信息

目的：观察体外中空纤维感染模型中不同美罗培南给药方案下细菌的生长情况,寻找美罗培南既能杀灭敏感鲍曼不动杆菌又能阻止耐药突变菌株富集生长的最佳给药方案。方法：建立体外药代动力学/药效学(pk/pd)模型。实验菌为鲍曼不动杆菌45791,对美罗培南的MIC为2ug/mL,MPC为28.8ug/mL,初始细菌浓度为2～3×109cfu/mL。模拟4种不同美罗培南给药方案,即美罗培南1.030min Q8h,1.03h Q8h,2.030min Q8h,2.03hQ8h静脉滴注,连续给药7天。7天内于不同时间点抽取含药肉汤,应用建立的高效液相色谱法(HPLC)测定肉汤中美罗培南浓度。在给药后0,6,12,18,24,48,72,96,120,144,168h分别抽取菌液样品测定体系中总细菌数及耐药突变菌数。结果：2.030min Q8h及2.03h Q8h静脉滴注给药时,分别于24h及48h总细菌数下降103cfu/mL,后总细菌数持续下降,2种给药方案均至第120h细菌下降至小于103cfu/mL;自发性耐药突变菌分别于24h及48h即被清除。1.030min Q8h及1.03h Q8h静脉滴注给药时,分别于72h及24h总细菌数下降10cfu/mL,后总细菌开始稳定生长,浓度维持在106cfu/mL以上;自发性耐药突变菌分别于72h及48h开始出现富集生长,至168h体系中均全部为耐药突变菌。结论：对于MIC值为2ug/mL的鲍曼不动杆菌菌株,美罗培南2.030min Q8h静脉滴注,及美罗培南2.03h Q8h静脉滴注的给药方案均既能杀灭敏感鲍曼不动杆菌菌株又能抑制耐药突变菌株的富集生长,但2.030min静脉滴注给药较2.03h静脉滴注对敏感菌群的杀菌起效时间更快。对于临床鲍曼不动杆菌严重感染的病人可考虑应用美罗培南2.030min Q8h或2.03h Q8h静脉滴注给药。%T>MPC≥18.75可能为美罗培南抑制鲍曼不动杆菌产生耐菌突变的pk/pd参数。

关键词：鲍曼不动杆菌美罗培南防耐药突变浓度体外动态pk/pd模型

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舒巴坦联合美罗培南不同给药方案抑制鲍曼不动杆菌耐药突变的研究

舒巴坦联合美罗培南不同给药方案抑制鲍曼不动杆菌耐药突变的研究

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作者：公维涛中南大学

学位级别：硕士

目的：在体外pk/pd模型中,探讨舒巴坦联合美罗培南的不同给药方案对鲍曼不动杆菌耐药突变的抑制作用。方法：纸片扩散法测定抗菌药物单药对鲍曼不动杆菌45791的MIC值;微量肉汤稀释法和琼脂法测定美罗培南和舒巴坦单药及联合时对该菌的MI... 详细信息

目的：在体外pk/pd模型中,探讨舒巴坦联合美罗培南的不同给药方案对鲍曼不动杆菌耐药突变的抑制作用。方法：纸片扩散法测定抗菌药物单药对鲍曼不动杆菌45791的MIC值;微量肉汤稀释法和琼脂法测定美罗培南和舒巴坦单药及联合时对该菌的MIC、MPC值和两药的相互作用。建立体外药代动力学/药效学(pk/pd)模型,模拟2种美罗培南单药给药方案(1.030min Q8h,1.03h Q8h);6种舒巴坦单药给药方案,即1.030min Q8h、2.030min Q8h、3.030min Q8h及1.03h Q8h、2.03h Q8h、3.03h Q8h;6种联合方案,即美罗培南1.030min Q8h分别与舒巴坦1.030min Q8h、2.030min Q8h、3.030min Q8h,美罗培南1.03h Q8h分别与舒巴坦1.03h Q8h、2.03h Q8h、3.03h Q8h。各方案均持续给药7天,在相应的时间点测定模型中总细菌数、耐药突变菌数,并用高效液相色谱法(HPLC)测定美罗培南的浓度,用高效液相色谱串联质谱法(HPLC-MS/MS)测定肉汤中舒巴坦的浓度。结果：美罗培南对该菌的MIC为2μg·mL-1,MPC为28.μg·mL-1,舒巴坦的MIC为128μg·mL-1,MPC为128μg·mL-1,该菌对青霉素类、喹诺酮类、氨基糖苷类、头孢菌素类、含β内酰胺酶的复合制剂类耐药。棋盘法表明,联合的MIC显示有协同作用,联合后美罗培南和舒巴坦的MPC值各降至8ug/mL和32ug/mL。6种舒巴坦单药方案中,168h内细菌总量均未见减少。美罗培南1.030min Q8h及1.03hQ8h单药方案中,总细菌量在72h及24h内持续下降,下降约103cfu/mL,之后分别在144h和96h内维持基本不变,最后稳定生长,最终浓度超过106cfu/mL;耐药突变菌于72h富集生长。6种联合方案均不能防止耐药菌产生,美罗培南1.030min Q8h与舒巴坦1.030min Q8h、2.030min Q8h、3.030minQ8h的联合方案中,各联方案之间无差异;总细菌数持续下降,下降约105cfu/mL,耐药突变菌于144h富集生长。美罗培南1.03h Q8h与舒巴坦1.03h Q8h、2.03h Q8h、3.03h Q8h联合方案中,各联方案之间亦无差异;总细菌数持续下降,下降约106cfu/mL,未出现耐药菌富集生长。上述14种方案,在时间为168h时系统中的细菌均全部为耐药菌。结论：对于本研究的实验菌株,舒巴坦和美罗培南联合可以明显缩小美罗培南的突变选择窗口。舒巴坦与美罗培南联合后,可明显延缓耐药突变菌的富集速度。3小时静脉滴注的联合给药方案比30min静脉滴注的联合给药方案效果更明显,能在168小时内抑制耐药菌的富集。美罗培南与舒巴坦的联合中,增加舒巴坦的剂量不能提高杀菌效果和抑制耐药突变。

关键词：鲍曼不动杆菌多重耐药美罗培南舒巴坦联合治疗防耐药突变浓度体外动态pk/pd模型

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