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用于泪道栓塞的环孢素眼用原位有机凝胶的制备及评价

用于泪道栓塞的环孢素眼用原位有机凝胶的制备及评价

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作者：曹子琴安徽中医药大学

学位级别：硕士

目的:(1)以环孢素为模型药物,硬脂酸、大豆油、N-甲基吡咯烷酮为原料制备环孢素原位有机凝胶并对其进行质量评价;(2)考察环孢素原位有机凝胶经泪点注射阻塞泪道的可行性,并评价其栓塞效果;(3)考察环孢素原位有机凝胶体系泪道栓经泪点注... 详细信息

目的:(1)以环孢素为模型药物,硬脂酸、大豆油、N-甲基吡咯烷酮为原料制备环孢素原位有机凝胶并对其进行质量评价;(2)考察环孢素原位有机凝胶经泪点注射阻塞泪道的可行性,并评价其栓塞效果;(3)考察环孢素原位有机凝胶体系泪道栓经泪点注射阻塞泪道后眼组织分布情况。方法:(1)采用HPLC建立环孢素体外分析方法,充分了解环孢素的理化性质,为制剂的制备奠定基础。(2)通过试管倒置法以胶凝时间和凝胶化温度为指标,考察有机凝胶组成部分(油相、胶凝因子和抗凝剂)的种类和用量,确定最佳处方。对制备的环孢素有机凝胶进行质量评价,包括采用透析袋法考察药物在有机凝胶中的体外释放行为;通过傅里叶红外光谱(FT-IR)确定形成有机凝胶的确切机制;使用光学显微镜及环境扫描电镜对有机凝胶进行形态学观察;使用流变仪对有机凝胶进行流变学研究;通过Draize眼刺激实验和组织病理学考察有机凝胶的生物相容性。(3)通过体外推注实验评价有机凝胶的可注射性;建立体外栓塞模型评价有机凝胶体系泪道栓对泪液流量的影响;通过家兔体内荧光素钠排泄实验进一步验证原位有机凝胶的阻塞结果。(4)采用随机数字表法将家兔分为环孢素原位有机凝胶组(0.00545 mg/kg)和环孢素滴眼液组(0.00545 mg/kg),建立体内LC-MS/MS药物分析方法,测定眼组织中环孢素的药物含量并计算相关药代动力学参数。结果:(1)建立的环孢素体外分析方法专属性高、重复性好,符合方法学考察的要求;环孢素在蓖麻油、橄榄油、大豆油和中链甘油三酯等油相中的溶解度分别为4.53 mg/g、6.93 mg/g、22.59 mg/g、102.93 mg/g。(2)环孢素原位有机凝胶的最佳处方为硬脂酸:大豆油:N-甲基吡咯烷酮(1.25:10:0.6,w/v/v),由有机凝胶的性状观察可知,环孢素原位有机凝胶在溶胶状态下为无色透明液体,胶凝后为类白色半固体状态,p H在6.9左右,稳定性良好,但不宜在高温60℃条件下储存。对体外释放结果进行方程拟合,结果表明Ritger-Peppas方程拟合程度最高,扩散指数n=0.3850,释放行为更符合Fick扩散。FT-IR结果表明形成有机凝胶的机制为非共价相互作用(氢键),并通过显微镜观察到有机凝胶的结构以纤维网状结构为主,并伴随一些片状结构。流变学研究中的流动曲线结果表明有机凝胶在溶胶和凝胶状态下均为假塑性非牛顿流体,黏度随剪切速率增加而变稀;频率扫描实验中,溶胶状态下,损耗模量大于储能模量,有机凝胶表现为类液体状态,便于通过注射器注射;凝胶状态下储能模量大于损耗模量,表现为类固体状态,可以抵抗眨眼期间剪切应力造成有机凝胶的质量损失,并随着时间的推移保持凝胶结构的完整性。此外,Draize眼刺激实验表明,有机凝胶具有良好的生物相容性,符合眼用制剂的要求。(3)体外推注实验验证了有机凝胶溶液可以通过22G注射器注射,并在人工泪液表面与水发生置换作用而迅速胶凝。体外栓塞性能评价结果表明,注射的有机凝胶可以原位凝胶阻塞微导管,并使泪液流量在两分钟内降低至52.8%,具备了体内实验的可行性。家兔体内荧光素钠排泄实验结果表明,将环孢素原位有机凝胶注入泪小管后可以完全阻塞泪道,而后随着有机凝胶的降解可以逐渐在家兔鼻腔内观察到荧光染料。(4)建立的环孢素体内LC-MS/MS分析方法专属性强、灵敏度高,符合体内药物方法学考察的要求。采用LC-MS/MS测定家兔在角膜、结膜和巩膜中浓度的标准曲线分别为:Y=0.148X+0.062(R=0.9993),Y=0.0913X+0.092(R=1),Y=0.122X+0.066(R=0.9969),环孢素在5 ng/m L～200 ng/m L浓度范围内线性关系良好。体内眼组织分布结果表明,环孢素原位有机凝胶和环孢素滴眼液在角膜、结膜和巩膜的C分别为(475.73±64.62 vs.244.27±60.10;3124±180 vs.1812±84;162.90±22.10 vs.82.50±6.50),与对照组相比,差异具有统计学意义;环孢素原位有机凝胶在角膜、结膜和巩膜的药物浓度明显高于环孢素滴眼液,AUC分别是环孢素滴眼液的2.49倍、2.27倍和2.15倍;与环孢素滴眼液相比,环孢素原位有机凝胶在角膜和结膜上的滞留时间明显延长,T分别为环孢素滴眼液的2倍和4倍。结论:本文通过加热-冷却法制备了环孢素原位有机凝胶,并对其进行了一系列的质量评价,结果表明该眼用制剂安全、无刺激,符合眼用制剂的要求。体内、外泪道栓塞实验表明,有机凝胶溶液可通过注射器(规格:22G)注射,并在原位形成有机凝胶体系泪道栓,显著降低泪液引流量。体内眼组织分布结果表明,环孢素原位有机凝胶的各项药代动力学参数均优于参比制剂环孢素滴眼液,差异具有统计学意义。综上所述,我们

关键词：环孢素原位有机凝胶眼部药物递送体内眼组织分布

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